NCCN臨床實踐指南：骨髓生長因子

1、整理課件髓細胞生長因子指南髓細胞生長因子指南源自英文V.1.2015版NCCN腫瘤腫瘤學(xué)臨床實踐指南（學(xué)臨床實踐指南（NCCN指南）指南）NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件NCCN髓細胞生長因子指南2015.1版專家組成員臨床腫瘤學(xué)血液學(xué)/血液腫瘤學(xué)內(nèi)科學(xué)藥學(xué)骨髓移植*撰寫委員會成員NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件NCCN髓細胞生長因子專家組成員指南更新摘要評價，風(fēng)險評估和預(yù)防性應(yīng)用（MGF-1）第二次及后續(xù)化療前評估（MGF-2）CSF在中性粒細胞減少性發(fā)熱中的治療性應(yīng)用（MGF

2、-3）疾病、化療方案和中性粒細胞減少性發(fā)熱危險舉例（MGF-A）患者發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱的危險因素（MGF-B）生長因子毒性風(fēng)險（MGF-C）G-CSF治療中性粒細胞減少性發(fā)熱的可能指征（MGF-D）髓細胞生長因子在中性粒細胞減少性發(fā)熱的預(yù)防以及維持計劃劑量化療中的應(yīng)用（MGF-E）髓細胞生長因子在造血干細胞移植動員及重建中的應(yīng)用（MGF-F）臨床試驗：NCCN認為任何腫瘤患者都可以在臨床試驗中得到最佳處理。因此特別鼓勵腫瘤患者參加臨床試驗研究。NCCN成員單位臨床試驗信息見/clinical_trials/physician.htmlNCCN對證據(jù)和共識的分類：除非特別指

3、出，NCCN對所有建議均達成2A類共識。見NCCN證據(jù)和共識的分類。NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件首 次 化 療 前評估a中性粒細胞減少性發(fā)熱危險評估c成人實體瘤和非髓細胞惡性疾病患者化療后中性粒細胞減少性發(fā)熱危險評估b高e（20%）中等（10-20%）低（10%）應(yīng)用CSF預(yù)防中性粒細胞減少性發(fā)熱c,e化療治療目的治愈/輔助f延長生存/生活質(zhì)量控制癥狀/生活質(zhì)量CSFs（G-CSFs1級）gCSFs（G-CSFs1級）gCSFsi考慮使用CSF考慮使用CSFi考慮使用CSFsi不使用CSFsh不使用CSFs不使用CSFsaNCCN

4、髓細胞生長因子指南參考成人患者的文獻制定。b生長因子應(yīng)用于骨髓增生異常綜合征時，參見NCCN骨髓增生異常 綜合征指南。生長因子應(yīng)用急性髓細胞白血病時，參見NCCN急 性髓細胞白血病指南。c中性粒細胞減少性發(fā)熱定義為：單次口表體溫38.3或38.0持 續(xù)1h以上；中性粒細胞減少定義為：中性粒細胞500/mcl或中性粒 細胞1000/mcl，但預(yù)計在隨后的48小時后將下降至500/mcl。見 NCCN癌癥相關(guān)感染的預(yù)防和治療指南。d在明確患者危險分類時需要對許多因素進行評估，這些因素包括化 療方案類型（參見MGF- A）和患者危險因素，包括在剛剛結(jié)束的上 一次療程中出現(xiàn)中性粒細胞減少并發(fā)癥，且沒有

5、降低劑量強度的計 劃 （參見MGF-B）。e參見生長因子毒性危險（MGF-C）。CSF =集落刺激因子l疾病l化療方案d 高劑量治療 劑量密集治療 標(biāo)準(zhǔn)劑量治療l患者危險因素dl治療目的（治愈性或姑息性） f化療藥物劑量及給藥時間、放療及應(yīng)用集落刺激因子在導(dǎo)致接受上述治療 患者發(fā)生白血病和MDS風(fēng)險輕度升高的模式關(guān)系目前正在研究中（詳細 內(nèi)容參見討論部分。）g有1級證據(jù)表明G-CSF能降低中性粒細胞減少性發(fā)熱的風(fēng)險、住院時間和 治療過程中靜脈抗生素使用。有2A級證據(jù)表明G-CSF能夠減少治療過程 中感染相關(guān)死亡率（詳細內(nèi)容見討論部分）。h僅在患者存在高風(fēng)險發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱相關(guān)嚴(yán)重醫(yī)療后

6、果包括死 亡時考慮CSFs應(yīng)用。i在這種情況下決定是否應(yīng)用CSF有困難，同時需要醫(yī)師與患者進行仔細的 討論。如果患者的危險因素確定為危險性為10-20%，CSF的應(yīng)用是合適 的。但是如果風(fēng)險僅僅由于化療方案本身，應(yīng)該考慮在療效相當(dāng)?shù)那闆r下， 選用骨髓抑制程度較輕的化療或減低劑量的化療。MGF-1注：除特殊說明所有推薦等級為2A臨床試驗：NCCN相信臨床試驗是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵參加臨床試驗NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件第二次及后續(xù)化療前評估第二次及后續(xù)化療前評估第二次及后續(xù)化療前對患者進行評估中性粒細胞減少性發(fā)熱c 或劑

7、量限制性中性粒細胞減少事件j先前應(yīng)用CSFs先前未應(yīng)用CSFs考慮降低化療劑量或改變化療方案考慮應(yīng)用CSFs（見中性粒細胞減少性發(fā)熱危險評估MGF-1）沒有中性粒細胞減少性發(fā)熱c或劑量限制性中性粒細胞減少事件j在后續(xù)的每個療程重復(fù)評估c 中性粒細胞減少性發(fā)熱定義為：單次口表體溫38.3或38.0持續(xù)1h以上；中性粒細胞減少：中性粒細胞500/mcl或中性粒細胞1000/mcl，但預(yù)計在隨后的48小時后將下降至500/mcl。見 NCCN癌癥相關(guān)感染的預(yù)防和治療指南。j劑量限制中性粒細胞減少事件指的是最低細胞計數(shù)或治療的天數(shù)否則可能影響化療的計劃劑量。二級預(yù)防二級預(yù)防MGF-2注：除特殊說明所有

8、推薦等級為2A臨床試驗：NCCN相信臨床試驗是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵參加臨床試驗NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件中性粒細胞減少性發(fā)熱時治療性應(yīng)用中性粒細胞減少性發(fā)熱時治療性應(yīng)用CSFc,k,l出現(xiàn)中性粒細胞減少性發(fā)熱cCSF在目前化療中的應(yīng)用表現(xiàn)患者接受CSFs預(yù)防性治療中性粒細胞減少性發(fā)熱患者的治療c,k繼續(xù)CSFs治療n不再應(yīng)用CSFso患者未接受過CSF預(yù)防性治療無感染相關(guān)并發(fā)癥危險因素m有感染相關(guān)并發(fā)癥危險因素m不應(yīng)用CSFs考慮使用CSFs n患者接受過pegfilgrastim預(yù)防性治療c中性粒細胞減少性發(fā)熱定義

9、為：單次口表體溫38.3或38.0持續(xù)1h以上；中性粒細胞減少：中性粒細胞500/mcl或中性粒 細胞20%）的疾病及化療方案舉例）的疾病及化療方案舉例 化療方案在危險評估中僅占一個因素（中性粒細胞減少性發(fā)熱的患者危險因素見MGF-B）。 這份表并不全面，另外還有一些藥物或治療方案具有發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱的高度風(fēng)險。 確切的風(fēng)險包括：藥物、劑量和治療情況（如初治患者還是既往重度治療過的患者）（見MGF-1）。 黑色素瘤 達卡巴嗪為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療（達卡巴嗪、順鉑、長春花堿）（晚期，轉(zhuǎn)移性的， 或復(fù)發(fā)）17 達卡巴嗪為基礎(chǔ)，聯(lián)合IL-2、干擾素（達卡巴嗪、順鉑、長春花堿、IL-2、 干擾素）（

10、晚期，轉(zhuǎn)移性的，或復(fù)發(fā)）17卵巢癌 拓撲替康18 紫杉醇19 多西他賽20肉瘤 MAID（美斯納、多柔比星、異環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪）21 多柔比星22 異環(huán)磷酰胺/多柔比星23小細胞肺癌 拓撲替康24睪丸癌 VeIP(長春花堿、異環(huán)磷酰胺、順鉑)25 VIP（依托泊甙、異環(huán)磷酰胺、順鉑） BEP（博來霉素、依托泊甙、順鉑）26,27 TIP（紫杉醇，異環(huán)磷酰胺、順鉑）28MGF-A 1-4* 總的來說，劑量密集化療方案需要生長因子支持的治療。注：除特殊說明所有推薦等級為2A臨床試驗：NCCN相信臨床試驗是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵參加臨床試驗NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2

11、015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件隱性原發(fā)性腺癌 吉西他濱/多西他賽29乳腺癌 多西他賽 每21天一次30 經(jīng)典CMF（環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（ 輔助性的）31 AC（多柔比星、環(huán)磷酰胺）+序貫多西他賽 （輔 助性的）（僅紫杉部分）32 AC+序貫多西他賽+曲妥珠單抗（輔助性的）33 FEC（氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺）+序貫多 西他賽34 紫杉醇每21天一次（轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)性的）35 TC（多西他賽、環(huán)磷酰胺）a,36宮頸癌 順鉑/拓撲替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）37，38，39 紫杉醇/順鉑39 拓撲替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）40 伊立替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）41結(jié)腸癌 FOLFO

12、X （氟尿嘧啶、四氫葉酸、奧沙利康）42食管癌和胃癌 伊立替康/順鉑43 表柔比星/順鉑/5-氟尿嘧啶44 表柔比星/順鉑/卡培他濱45中性粒細胞減少性發(fā)熱中度風(fēng)險（中性粒細胞減少性發(fā)熱中度風(fēng)險（10-20%）的疾病及化療方案舉例）的疾病及化療方案舉例 這份表并不全面，另外還有一些藥物/治療方案存在引起中性粒細胞減少性發(fā)熱的中度風(fēng)險。 化療方案在危險評估中僅占一個因素（中性粒細胞減少性發(fā)熱的患者危險因素見MGF-B）。 確切的風(fēng)險包括：藥物、劑量和治療情況（如初治患者還是既往重度治療過的患者）（見MGF-1）。多發(fā)性骨髓瘤 DT-PACE（地塞米松/沙利度胺/順鉑/多柔比星/環(huán)磷酰胺/依托泊苷

13、/潑尼松）50 DT-PACE +硼替佐米(VTD-PACE)46非霍奇金淋巴瘤 EPOCH（依托泊甙、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔 比星）（AIDS相關(guān)NHL，Burkitts淋巴瘤，復(fù)發(fā)，其他NHL 亞型）47 EPOCH（依托泊甙、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星）+鞘內(nèi)化療（AIDS相關(guān)NHL，彌漫大B細胞淋巴瘤，復(fù) 發(fā)）47 GDP（吉西他濱、地塞米松、順鉑）（彌漫大B細胞淋巴瘤， 外周T細胞淋巴瘤，2線）48 GDP（吉西他濱、地塞米松、順鉑）+利妥昔單抗（彌漫大 B細胞淋巴瘤，2線，伯基特淋巴瘤，其他NHL亞型）48 FMR（氟達拉濱、米托蒽醌、利妥昔單抗）49 CHOP

14、+利妥昔單抗（環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、潑 尼松、利妥昔單抗）50，51包括脂質(zhì)體阿霉素52，53或米托蒽醌54 替代多柔比星組成的方案非小細胞肺癌 順鉑/紫杉醇 (晚期/轉(zhuǎn)移) 55 順鉑/長春瑞濱（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）56 順鉑/多西他賽 (輔助、晚期/轉(zhuǎn)移) 55，57 順鉑/依托泊甙 （輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）58 卡鉑/ 紫杉醇* (輔助、晚期/轉(zhuǎn)移) 59 多西他賽 (晚期/轉(zhuǎn)移) 57卵巢癌 卡鉑/ 多西他賽 60胰腺癌 FOLFIRINOX c前列腺*卡巴他賽d,61小細胞肺癌 依托泊甙/卡鉑 62睪丸癌 依托泊甙/順鉑 63子宮癌 多西他賽 （晚期或轉(zhuǎn)移性）64a不同研究報道FN

15、風(fēng)險為中?；蚋呶２坏萣如果卡鉑劑量為AUC6及/或日本血統(tǒng)。c一項小型回顧性研究中新輔助FN風(fēng)險為17%，一項隨機研究中轉(zhuǎn)移性FN風(fēng)險5.4%（接受FOLFORINOX患者中42.5%使用G-CSF）。但不推薦G-CSF用于一級預(yù)防，高危患者可考慮使用。d已發(fā)表的結(jié)果顯示卡巴他賽有8%發(fā)熱中性 粒細胞減少和粒細胞減少相關(guān)死亡。具有臨 床高危因素的患者應(yīng)該考慮使用G-CSF作為 一級預(yù)防。MGF-A 2-4注：除特殊說明所有推薦等級為2A臨床試驗：NCCN相信臨床試驗是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵參加臨床試驗NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子

16、整理課件化療方案參考文獻化療方案參考文獻MGF-A 3-4注：除特殊說明所有推薦等級為2A臨床試驗：NCCN相信臨床試驗是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵參加臨床試驗NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件MGF-A 4-4注：除特殊說明所有推薦等級為2A臨床試驗：NCCN相信臨床試驗是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵參加臨床試驗化療方案參考文獻化療方案參考文獻NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱的患者危險因素發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱的患者危險因素在評估患者發(fā)生中

17、性粒細胞減少性發(fā)熱的總體危險性時，除了化療方案和所治療的特定的惡性疾病以外，還需要考慮下列因素： 老年患者，特別是年齡大于或等于65歲(參見NCCN老年腫瘤指南) 既往接受過化療或放療 治療前已經(jīng)存在中性粒細胞減少或存在腫瘤骨髓浸潤 治療前存在下列情況 中性粒細胞減少 感染/開放的傷口 最近手術(shù)史 體能狀況差 腎功能差 肝功能異常，特別是膽紅素升高 HIV感染患者（尤其是低CD4計數(shù)的患者）MGF-B注：除特殊說明所有推薦等級為2A臨床試驗：NCCN相信臨床試驗是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵參加臨床試驗NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理

18、課件Filgrastim 及其衍生產(chǎn)品包括pegfilgrastim1,2,3 警示 過敏反應(yīng) 皮膚：皮疹，紅斑，顏面水腫 呼吸道：哮喘，呼吸困難 心血管：低血壓，心動過速、過敏性反應(yīng) 含博萊霉素的方案：肺毒性4 脾臟破裂 成人呼吸窘迫綜合癥 肺泡出血和咳血 鐮狀細胞病危象：僅在鐮狀細胞病患者 MDS及AML5 謹(jǐn)慎 皮膚血管炎 免疫原性 不良反應(yīng) 骨痛（10%）生長因子毒性風(fēng)險生長因子毒性風(fēng)險Sargramostim 1,3 警示 體液儲留：水腫，毛細血管滲漏綜合癥，胸腔和/或心包 積液 呼吸道癥狀：粒細胞儲留于肺循環(huán)引起呼吸困難 心血管癥狀：偶爾可致短暫的陣發(fā)性室上性心律失常，在 既往有心

19、臟疾病的患者中應(yīng)用需要小心。 腎臟和肝臟功能不全：血清肌酐或膽紅素和肝酶升高。對 于用藥前存在腎臟和肝臟功能不全的患者需要監(jiān)測。 在臨床對照試驗中接受Sargramostim治療患者出現(xiàn)的不良事 件發(fā)生率大于10%和報告的高于安慰劑組的不良反應(yīng) AML-發(fā)熱，皮膚反應(yīng)，代謝失衡，惡心，嘔吐，體重下 降，水腫，厭食 用于自體造血細胞移植或外周血干細胞移植時的不良反應(yīng)： 乏力，不適，腹瀉，皮疹，外周水腫，泌尿道功能障礙 用于異基因造血細胞移植或外周血干細胞移植時的不良反 應(yīng)：腹痛，寒戰(zhàn)，胸痛，腹瀉，惡心，嘔吐，吞咽困難， 胃腸道出血，瘙癢，骨痛，關(guān)節(jié)痛，高血壓，眼出血，高 血壓，心動過速，高膽色素

20、血癥，高血糖，肌酐升高，低 鎂血癥，水腫，咽炎，鼻衄，失眠，焦慮，高BUN，高膽 固醇1 參見各產(chǎn)品說明書。2 并非所列毒性反應(yīng)均肯定出現(xiàn)，但filgrastim和pegfilgrastim有類似毒性。3 毒性數(shù)據(jù)基于說明書及不同臨床研究，filgrastim及其衍生品毒性來源于非髓性疾病，sargramostim主要基于白血病及移植研究且所列毒性主要發(fā)生于靜脈給藥途徑，皮下給藥時可能會有所不同。4 詳見討論。5 Lyman等報道G-CSF相關(guān)AML/MDS的絕對及相對風(fēng)險分別為0.41%和1.92%，總體死亡率 升高。詳見討論及參考文獻。MGF-C注：除特殊說明所有推薦等級為2A臨床試驗：N

21、CCN相信臨床試驗是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵參加臨床試驗NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件G-CSF治療中性粒細胞減少性發(fā)熱的可能指征1,2患者危險因素包括： 敗血癥綜合征 年齡65歲 重度中性粒細胞減少（中性粒細胞絕對計數(shù)50mL/min，最大劑量40mg/d） 普樂沙福的適應(yīng)征： 針對之前接受過重度或10療程細胞毒化療6、或以前動員失敗過的患者，或因接受過6療程以上的來那度胺、或氟達拉濱，或盆腔化療而存在動員不足的危險因素。 當(dāng)外周CD34+細胞計數(shù)未達最佳標(biāo)準(zhǔn)時作為“及時治療”或“解救”。異基因移植供者的動員 異基因干細胞

22、供者：filgrastim/filgrastim-sndz* 10mcg/kg/d，皮下注射， d4或d5開始采集10-12。 普樂沙福用于正常供者尚在研究之中。 粒細胞輸注的異基因供者：filgrastim/filgrastim-sndz*（2B級） 5mcg/kg一次，皮下注射，采集前8-24h地塞米松10mg口服13。支持治療 自體移植或臍血移植后：filgrastim/filgrastim-sndz* 5mcg/kg，移植后+5天開始，用至ANC恢復(fù)（如2次測得1.5109/L)14。Pegfilgrastim在動員中及移植后的應(yīng)用 僅有有限的數(shù)據(jù)支持pegfilgrastim與fil

23、grastim療效相當(dāng)14,15。GM-CSF在動員、移植后及造血恢復(fù)延遲中的應(yīng)用 單藥用于動員16,17,。 聯(lián)合動員：每天早上filgrastim/filgrastim-sndz* 7.5mcg/kg、每天晚上GM-CSF 7.5mcg/kg，d5開始采集19。 自體移植后或植入延遲時：250mcg/kg直至三次測得ANC1.5109/L20-22。*Filgrastim-sndz是FDA批準(zhǔn)的第一個生物仿制藥。詳見討論。filgrastim加快粒細胞恢復(fù)而不影響生存，詳見討論。但是動員時filgrastim較GM-CSF應(yīng)用更廣泛。NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓

24、細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件髓細胞生長因子在造血干細胞移植動員及重建中的應(yīng)用髓細胞生長因子在造血干細胞移植動員及重建中的應(yīng)用參考文獻參考文獻注：除特殊說明所有推薦等級為2A臨床試驗：NCCN相信臨床試驗是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵參加臨床試驗MGF-F2-2NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件目錄目錄 總論.MS-2文獻檢索的方法和指南更新的標(biāo)準(zhǔn) MS-3CSFs的收益與風(fēng)險.MS-3生物仿制藥的作用.MS-6CSFs的預(yù)防性應(yīng)用.MS-9 風(fēng)險評估.MS-9 化療方案與FN風(fēng)險.MS-9 發(fā)生FN的患者危險因素.MS-10

25、FN高風(fēng)險的患者.MS-10 FN中等風(fēng)險的患者.MS-11 討討 論論 FN低風(fēng)險的患者.MS-11 后續(xù)化療周期的評估.MS-11 劑量與用法.MS-12 Filgrastim.MS-12 Filgrastim-sndz.MS-12 Tbo-filgrastim.MS-12 Pegfilgrastim.MS-12 Sargramostim.MS-13CSFs的治療性應(yīng)用.MS-13 劑量與用法.MS-14CSFs在造血干細胞移植中的應(yīng)用.MS-14 生長因子動員.MS-14 生長因子作為移植后支持治療的一部分.MS-15 劑量與用法.MS-15 Filgrastim.MS-15 Filgr

26、astim-sndz.MS-16 Pegfilgrastim.MS-16 Sargramostim.MS-16重度慢性中性粒細胞減少.MS-16參考文獻.MS-18NCCN對證據(jù)和共識的分類對證據(jù)和共識的分類1類類：基于高水平證據(jù)（如隨機對照試驗）提出的建議，NCCN 專家組一致同意。2A類類：基于稍低水平證據(jù)提出的建議，NCCN專家意見一致。2B類類：基于稍低水平證據(jù)提出的建議，NCCN專家組意見并非 一致同意（但無明顯分歧）。3類類：基于任何水平證據(jù)提出的建議，專家組意見有明顯分歧。除非特別指出，除非特別指出，NCCN對所有建議均達成對所有建議均達成2A類共識。類共識。MS-1NCCN 腫

27、瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件總論總論 髓細胞生長因子（MGFs）是一類調(diào)節(jié)髓系細胞增殖、分化、成熟及活性的生物藥品。在接受骨髓抑制化療的腫瘤患者中，MGFs主要用于減少中性粒細胞下降的發(fā)生率。中性粒細胞下降是指絕對中性粒細胞計數(shù)（ANC）500/mcl或ANC1000/mcl，然而在未來的48小時預(yù)計下降至500/mcl。中性粒細胞下降可發(fā)展至中性粒細胞減少性發(fā)熱（FN，口表38.3或38.0持續(xù)1h以上），它是化療的一個主要劑量限制性毒性，常常導(dǎo)致患者住院時間延長和廣譜抗生素的應(yīng)用（Lyman及Kuderer綜述1）。這些情況會導(dǎo)致在隨后的化

28、療中減低化療劑量或延遲化療時間，并因此影響臨床效果。Dale等2的綜述指出約25-40%既往未接受過治療的患者在常用方案化療后會發(fā)生FN。FN的發(fā)生使診斷和治療費用升高，并且常常導(dǎo)致患者住院時間延長。另外，報道顯示中性粒細胞計數(shù)的變化與生活質(zhì)量（如體能，精力和心理健康）之間有關(guān)聯(lián)3。 FN的風(fēng)險常常由治療方案和治療的劑量強度所決定。然而通過分析早期乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤患者化療的隨機臨床試驗文獻，發(fā)現(xiàn)骨髓抑制的發(fā)生率和藥物劑量強度被低估4。因為患者個體危險因素的差異，在應(yīng)用相同或相似化療方案時，骨髓抑制的發(fā)生率差異很大，這使得人們難以確定常規(guī)化療方案引起中性粒細胞減少并發(fā)癥的確切風(fēng)險4。有關(guān)治

29、療劑量強度的報道更加缺乏一致性，因此，非常難以闡釋所報道的毒性發(fā)生率或治療有效性的差異。報道的中性粒細胞減少并發(fā)癥發(fā)生率的差異可能與研究的患者人群和化療的劑量強度不同有關(guān)。 研究已經(jīng)表明，預(yù)防性應(yīng)用MGFs能夠降低FN風(fēng)險、嚴(yán)重程度和持續(xù)時間，但是治療費用原因妨礙了它在所有接受骨髓抑制性化療患者中的常規(guī)應(yīng)用。但是，在發(fā)生中性粒細胞減少并發(fā)癥風(fēng)險較高患者中選擇性應(yīng)用GSFs將會提高成本效益。盡管早期研究探討了巨噬細胞集落刺激因子5,6及白介素-37-9在緩解FN中的作用，本指南還是集中在臨床使用中證據(jù)充分的兩種MGFs：粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF

30、）。為簡便起見，當(dāng)研究數(shù)據(jù)同時支持二者時，我們都用集落刺激因子（CSF）指代。 Filgrastim，filgrastim-sndz，tbo-filgrastim和pegfilgrastim都是粒細胞集落刺激因子（G-CSF），目前已被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防化療所致的中性粒細胞減少。FDA僅批準(zhǔn)tbo-filgrastim和pegfilgrastim用于接受骨髓抑制化療的非髓系惡性腫瘤。Filgrastim和filgrastim-sndz除了被批準(zhǔn)以上應(yīng)用，還被批準(zhǔn)用于接受誘導(dǎo)或鞏固化療的AML患者、接受骨髓移植的腫瘤MS-2NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細

31、胞生長因子整理課件患者、接受外周血干細胞采集或治療的患者、重度慢性中性粒細胞減少患者。僅有filgrastim基于動物研究而被FDA批準(zhǔn)用于接受放療后出現(xiàn)粒缺的治療10，其他CSFs則無。歐洲指南還推薦lenograstim用于實體瘤和非髓系惡性腫瘤11，美國未批準(zhǔn)其應(yīng)用，故本指南未列入。 唯一被FDA批準(zhǔn)的GM-CSF是sargramostim，盡管有些臨床試驗使用了molgramostim，但是因為其較sargramostim更高的不良反應(yīng)12且未被FDA批準(zhǔn)，而未被專家組推薦。Sargramostim在急性髓細胞白血病誘導(dǎo)治療和各種干細胞移植治療中的使用是受到限制的。目前缺乏G-CSFs

32、和GM-CSFs臨床療效的平行對照研究。 NCCN髓細胞生長因子指南聚焦于MGFs在癌癥中的應(yīng)用，特別是針對成人實體瘤和非髓系惡性腫瘤中的應(yīng)用指南。生長因子在髓系惡性腫瘤治療中的應(yīng)用參見NCCN骨髓增生異常綜合征指南、NCCN多發(fā)性骨髓瘤指南和NCCN急性髓細胞白血病指南。 文獻檢索的標(biāo)準(zhǔn)和指南更新的方法文獻檢索的標(biāo)準(zhǔn)和指南更新的方法 在對本次NCCN髓細胞生長因子指南更新之前，在Pubmed上檢索了2013年1月1日至2014年9月18日之間發(fā)表的關(guān)鍵文獻，使用的關(guān)鍵詞為髓細胞生長因子和腫瘤；集落刺激因子和腫瘤；pegfilgrastim和腫瘤；filgrastim和腫瘤；tbo-filgr

33、astim和腫瘤；sargramostim和腫瘤。選擇pubmed的原因是它仍是最廣泛的醫(yī)學(xué)文獻來源并且只收錄同行評議的生物醫(yī)學(xué)文獻13。 檢索結(jié)果縮小在以英文發(fā)表的人體研究，并分為以下幾種文獻類型：II期臨床研究、III期臨床研究、IV期臨床研究、指南、薈萃分析、隨機對照試驗、系統(tǒng)性綜述和驗證研究。 Pubmed檢索出815次引用，可能的關(guān)聯(lián)也檢查了。與本指南有關(guān)且被專家組討論的Pubmed主數(shù)據(jù)庫和附加來源的文獻都包含在了本討論部分中（例，先期網(wǎng)上發(fā)表的、會議摘要）。缺少高級別證據(jù)的推薦則基于專家組對低級別證據(jù)的綜述及專家觀點。 NCCN指南發(fā)展和更新的完整細節(jié)可見于NCCN網(wǎng)站。 CSF

34、s的收益和風(fēng)險的收益和風(fēng)險 CSFs可在很多場合中用于提高癌癥患者的治療，如用于FN的預(yù)防及治療，用于造血干細胞移植的動員及重建，也可用于重度慢性粒細胞下降的治療。在小細胞肺癌、乳腺癌、肉瘤、實體瘤、非小細胞肺癌和非霍奇金淋巴瘤患者中預(yù)防性應(yīng)用G-CSFs能夠降低化療所致中性粒細胞減少的發(fā)生率、持續(xù)MS-3NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件時間和嚴(yán)重程度14-30。另外，GM-CSF治療獲益也見于髓系惡性腫瘤31。CSFs也提高了患者完成計劃療程中足劑量化療的比例，盡管這還沒有被最終證實會提高治療反應(yīng)率或總體生存率14,16,18,21-

35、24,28,32,33。但在淋巴結(jié)陽性的乳腺癌28,34和侵襲性淋巴瘤30，,3,36中的研究顯示，CSFs支持下的劑量密集治療與傳統(tǒng)化療相比，其無病生存率和/或總體生存率都得以提高。 薈萃分析證實了預(yù)防性應(yīng)用CSFs在降低感染發(fā)生率和中性粒細胞減少風(fēng)險方面的有效性37-39。Clark等39的薈萃分析包括13個研究，其中6個研究使用了G-CSF治療、6個研究使用了GM-CSF；還有一個三臂研究使用了G-CSF、GM-CSF或安慰劑治療。評估了總計1518例患者的總體死亡率、感染相關(guān)死亡率、住院天數(shù)和中性粒細胞恢復(fù)的時間。盡管總體死亡率沒有達到統(tǒng)計學(xué)的顯著性差異，（odds ratio OR,

36、 0.68; 95% CI, 0.43-1.08; P =0.1)，CSFs的應(yīng)用使感染相關(guān)死亡率有邊緣顯著性降低(OR, 0.51; 95% CI, 0.26-1.00; P = .05)。然而，研究顯示運用了CSFs后明顯減少住院時間長度(hazard ratio HR =0.63; 95% CI, 0.49-0.82; P = .0006)和中性粒細胞恢復(fù)時間(HR = 0.32; 95% CI, 0.23-0.46; P .0001)。 有一項共包含了十七個預(yù)防性應(yīng)用G-CSFs的隨機臨床試驗結(jié)果的系統(tǒng)綜述，共納入3493例實體瘤和淋巴瘤患者40，G-CSFs作為一級預(yù)防能夠降低FN風(fēng)

37、險（RR=0.54；95%CI，0.43-0.67；P0.001）和提高化療相對劑量強度（研究組間差異平均值8.4%；P=0.001）。這個分析首次報道預(yù)防性應(yīng)用G-CSFs極大地降低了感染相關(guān)死亡率風(fēng)險（RR=0.55；95%CI，0.33-0.90；P=0.018）和化療早期死亡率（RR=0.60；95%CI，0.43-0.83；P=0.002）。Lyman 41等通過對25個隨機對照臨床研究的系統(tǒng)綜述肯定了這一生存優(yōu)勢，試驗共包括了12000名患者，在化療期間用或不用G-CSF支持，平均隨訪5年，G-CSF組各種原因所致死亡的絕對及相對風(fēng)險分別降低了3.40%和0.9，雖然這一結(jié)果伴隨著

38、AML和MDS增高的風(fēng)險（見下文）。獲益的程度與化療的劑量強度相關(guān)。 有報道稱CSFs運用有毒性風(fēng)險。（見毒性風(fēng)險于生長因子，MGF-C）。迄今，經(jīng)常觀察到的G-CSFs相關(guān)的主要毒性是有10%至30%的患者會出現(xiàn)輕中度骨痛42-48。這通常能被非嗎啡類止痛藥有效控制42,43。Kuderer等49的薈萃分析證實應(yīng)用CSFs時肌肉骨骼疼痛的風(fēng)險增高（RR=4.03；95%CI，2.15-7.52；P20%）或中危（10%-20%）化療方案（見疾病種類和高危FN的化療方案舉例，MGF-A1；和疾病種類和中等FN危險的化療方案(10-20%)舉例，MGF-A2）。這個列表并不非常全面，只是作為一份

39、范例，因為確切的風(fēng)險取決于藥物、劑量、治療方式。值得注意的是，有些方案，如非霍奇金淋巴瘤中的RICE和CHOP-14方案僅在應(yīng)用生長因子支持的情況下進行臨床試驗。 博來霉素治療霍奇金淋巴瘤引起的肺毒性令人擔(dān)憂。瘤患者的三個隨機臨床試驗。一項研究將348例接受多西他賽/多柔比星的乳腺癌患者隨機分為tbo-filgrastim、filgrastim和安慰劑三組106。Tbo-filgrastim在降低嚴(yán)重粒缺持續(xù)時間和FN發(fā)生率方面等同于filgrastim且優(yōu)于安慰劑。另外兩項肺癌和NHL患者中的研究也報道了tbo-filgrastim和filgrastim療效相似107,108。兩個藥物的毒性

40、是類似的。這三個臨床研究薈萃分析得出tbo-filgrastim在任何毒性化療方案中降低FN發(fā)生率的作用都非劣效于filgrastim109。健康受試者的研究也證實了相似的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)110,111。 CSFs的預(yù)防性應(yīng)用的預(yù)防性應(yīng)用風(fēng)險評估風(fēng)險評估 指南首先在患者首次治療前評估其發(fā)生化療所致FN的風(fēng)險。風(fēng)險評估包括疾病類型、化療方案（大劑量、劑量密集或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療）、患者危險因素和治療目的。NCCN專家組根據(jù)化療目的將它們分為三類，即治愈性/輔助性的治療、以延長生存為目的的治療和控制癥狀治療。根據(jù)化療方案和患者相關(guān)危險因素，將患者分為高危組（FN風(fēng)險20%）、中危組（風(fēng)險10-20%）

41、和低危組（風(fēng)險10%）。需要注意的是，到目前為止尚沒有統(tǒng)一的危險評估表。盡管NCCN專家組提出了有助于風(fēng)險評估的標(biāo)MS-9NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件細胞減少并發(fā)癥的獨立危險因素，這一風(fēng)險模型由Lyman及同事通過對3760例腫瘤患者化療前研究后建立121。 FN高風(fēng)險的患者高風(fēng)險的患者 NCCN專家組的討論聚焦于確定一個FN風(fēng)險水平，并以此水平作為常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用生長因子的依據(jù)。本指南推薦當(dāng)FN風(fēng)險超過20%時預(yù)防性應(yīng)用CSF。ASCO指南最近更新版和歐洲癌癥研究和治療協(xié)會（EORTC）都接受將20%作為常規(guī)預(yù)防性治療時的閾值90,

42、122。 這些一致的推薦意見是以幾項大樣本的隨機臨床試驗結(jié)果為依據(jù)的，結(jié)果顯示，當(dāng)不進行預(yù)防性治療FN的風(fēng)險為20%時，一級預(yù)防能夠顯著降低FN的風(fēng)險。例如，Vogel和他的同事們17報道一項雙盲、隨機化的、安慰劑對照的多中心研究結(jié)果，研究的目的是為了評價在既往FN發(fā)生率為20% 的治療方案中，首次及隨后療程中應(yīng)用pegfilgrastim作為預(yù)防性CSF支持治療是否能夠顯著降低FN的發(fā)生率17。這是迄今為止進行的最大規(guī)模的預(yù)防性生長因子支持治療的隨機研究。乳腺癌婦女接受每3周一次多西他賽 100mg/m2治療，465患者接受安慰劑注射，463例患者接受pegfilgrastim注射，每位患者

43、都在化療后24小時接受治療，這是一項雙盲試驗，主要研究終點是FN。安慰劑組FN的總體發(fā)生率為17%，而pegfilgrastim組發(fā)生率為1%；pegfilgrastim組住院發(fā)生率由14%下降至1%，靜脈抗數(shù)據(jù)顯示生長因子增加肺毒性的風(fēng)險55。因此，不推薦在傳統(tǒng)霍奇金淋巴瘤化療（ABVD和Stanfor V）中常規(guī)使用G-CSF。而且，霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療（ABVD）可以在沒有G-CSF支持的情況下安全地足量給藥112,113。然而，因為毒性和治療延遲的高發(fā)生率，在使用升級BEACOPP方案的霍奇金淋巴瘤患者中，推薦使用G-CSF支持。 發(fā)生發(fā)生FN的患者危險因素的患者危險因素 如前所述，

44、在評估FN總體風(fēng)險時，患者危險因素是一個重要的方面，特別是應(yīng)用中等風(fēng)險的化療方案時（Lyman等綜述114）。患者因素可使總體風(fēng)險提升達到高危分級，在這種情況下，更加常規(guī)推薦預(yù)防性應(yīng)用CSFs。例如，許多乳腺癌和肺癌的化療方案發(fā)生中性粒細胞減少并發(fā)癥的風(fēng)險為中度，因此，確定接受這些方案治療的患者中哪些可能是高危人群非常重要。當(dāng)患者具有高危因素時即使應(yīng)用低危方案也不排除使用CSFs。 高齡特別是年齡大于65歲是發(fā)生嚴(yán)重中性粒細胞減少的最重要的危險因素（參見NCCN Senior Adult Oncology Guidelines ）115-120。其他危險因素還包括：既往的化療和放療、已經(jīng)存在的

45、中性粒細胞減少或腫瘤骨髓累及、體能狀況差、合并癥如腎臟或肝臟功能不全、HIV感染及先前已經(jīng)存在的如中性粒細胞減少和感染等狀況（見患者發(fā)生FN的危險因素，MGF-B）。上述因素中大多數(shù)已被確認為是粒MS-10NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件療劑量的結(jié)果進行討論，根據(jù)風(fēng)險-受益情況個體化考慮CSF應(yīng)用與否。當(dāng)化療目的是為了延長生存或控制癥狀時，決定CSF是否應(yīng)用比較困難，需要醫(yī)師和患者之間進行仔細的討論，如果患者因素決定患者是高危，CSF應(yīng)用是合適的；如果風(fēng)險基于化療方案，那么在療效相當(dāng)?shù)那闆r下，應(yīng)該考慮選擇其它方案，如骨髓毒性更輕的化療或

46、者減低化療劑量。FN低風(fēng)險的患者低風(fēng)險的患者 發(fā)生FN風(fēng)險10%的患者定義為低風(fēng)險患者，這類患者常規(guī)應(yīng)用CSF無成本效益，可以選擇應(yīng)用其它的治療方法72,122-124。但是，如果患者接受的是治愈性或輔助性治療，并且發(fā)生FN相關(guān)嚴(yán)重醫(yī)療后果（包括死亡）的風(fēng)險很高，可以考慮應(yīng)用CSF。 后續(xù)化療周期的評估后續(xù)化療周期的評估 首次化療結(jié)束后，在后續(xù)的每個療程前都應(yīng)該對患者進行評估，以決定風(fēng)險分級和治療目的。如果患者先前的治療過程中發(fā)生了FN或劑量限制性中性粒細胞減少事件（白細胞最低值或某天的計數(shù)影響到計劃的化療劑量），此療程的治療劑量和用藥方案與前一次相同，那么這個患者此時就成為了高危人群。 如果

47、患者在接受了CSF治療后還是發(fā)生了FN事件，專家組建議在不影響患者生存的情況下降低化療劑量或改變治療方案。如果患者沒有發(fā)生FN或劑量限制性中性粒細胞減少事件，并且認為化療是有益的，應(yīng)該在隨后的每個療程前都重復(fù)先前的評估過程。感染治療由10%下降至2%，這些差異都有統(tǒng)計學(xué)意義（p0.001）。在第1療程，安慰劑組患者中FN發(fā)生率為11%，而pegfilgrastim組為1%，在第2至4療程，安慰劑組的FN發(fā)生率為6%，而pegfilgrastim組為小于1%。 第二項試驗報道了175例小細胞肺癌患者的治療結(jié)果，這些患者被隨機分為接受預(yù)防性抗生素聯(lián)合或不聯(lián)合預(yù)防性G-CSF治療組15。在第1療程，

48、僅用抗生素治療患者中有20例（24）發(fā)生FN，而抗生素聯(lián)合G-CSF治療組中只有9例（10%）發(fā)生（P0.01）。在第2至5療程，兩組FN發(fā)生率相似（17% vs. 11%）。作者的結(jié)論是在小細胞肺癌患者首次化療時初始FN預(yù)防聯(lián)合抗生素初始預(yù)防能夠有效降低FN和感染的發(fā)生，此外，在FN高風(fēng)險發(fā)生的其他癌癥患者中也可以考慮應(yīng)用這個方案。 NCCN、ASCO和EORTC指南都提出了各種特別的情況，即患者接受的化療方案相對而言沒有骨髓抑制作用，而是由于骨髓受損或病變使患者依舊成為FN高風(fēng)險人群。對所有高?；颊叨纪扑]預(yù)防性應(yīng)用CSF，無論治療目的是治療、延長生存或控制癥狀。 FN中等風(fēng)險的患者中等風(fēng)險

49、的患者 NCCN專家組將發(fā)生FN或影響治療的中性粒細胞減少事件可能性為10-20%時定義為中等風(fēng)險。在所有三類目標(biāo)的治療中，建議醫(yī)師與患者對發(fā)生FN的可能性、中性粒細胞減少事件的可能后果和降低化MS-11NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件 專家組建議每日劑量為5mcg/kg，用至ANC經(jīng)過低值后恢復(fù)至正?；蚪咏Ｖ邓?。首次給藥不能在骨髓抑制性化療后24小時以內(nèi)或者是緊接其后。 Pegfilgrastim 因為pegfilgrastim是個長效制劑，在多數(shù)的臨床研究中，在每個化療周期的化療后第二天單次注射6mg就足夠了。 已發(fā)表的臨床研

50、究中，支持和反對當(dāng)天使用pegfilgrastim的都有。原本認為不要在當(dāng)天使用CSF的理由是毒性化療期間CSF刺激髓系祖細胞可能增加中性粒細胞減少125-127。在一個頭對頭比較研究中，Kaufman等128在接受TAC方案的乳腺癌患者中，分別在當(dāng)天和隔天給予pegfilgrastim。觀察顯示，當(dāng)天給予組FN發(fā)生率為33%，而隔天給予組只有11%128。一個前瞻性隨機雙盲的臨床試驗也觀察到了類似結(jié)果，接受CHOP或CHOP樣化療的NHL患者當(dāng)天給予pegfilgrastim有更多的骨髓抑制，不能減少中性粒細胞下降129。然而，雖然當(dāng)天給藥組的4度嚴(yán)重粒缺持續(xù)時間較長，但并沒有增加粒缺的總發(fā)

51、生率，而且持續(xù)時間的增加并沒有達到非劣效性的邊緣。然而，該研究還是推薦在化療24小時后使用pegfilgrastim。 Vance等130發(fā)表了一項關(guān)于劑量密集多柔比星化療的乳腺癌患者當(dāng)天使用pegfilgrastim的回顧性研究，未觀察到中性粒細胞減少的增多。另外一個社區(qū)腫瘤治療回顧性研究中，兩組間也發(fā)現(xiàn)類似的骨髓抑制不良劑量和用法劑量和用法 目前作為FN預(yù)防和維持計劃劑量化療而應(yīng)用的CSFs包括filgrastim、filgrastim-sndz、tbo-filgrastim、pegfilgrastim和sargramostim，首選皮下注射。隨機化研究結(jié)果支持將filgrastim、fi

52、lgrastimsndz、tbo-filgrastim和pegfilgrastim應(yīng)用于惡性實體腫瘤患者，而sargramostim的隨機化研究集中在將其應(yīng)用于急性髓細胞白血病誘導(dǎo)治療后和各種干細胞移植時。因此，在選擇CSFs預(yù)防FN方面，filgrastim、filgrastim-sndz 、tbo-filgrastim和pegfilgrastim作為1級推薦，而sargramostim作為2B級推薦。NCCN專家組不常規(guī)推薦在這些治療中預(yù)防性使用抗生素。另外，在聯(lián)合化療與放療患者中預(yù)防性CSFs使用未被評估，因此不予推薦。 Filgrastim Filgrastim首劑應(yīng)用在化療結(jié)束后第2

53、天至3-4天，每日劑量為5mcg/kg，用至ANC經(jīng)過低值后恢復(fù)至正?；蚪咏Ｖ邓健８鶕?jù)研究所確定的體重限量，選擇最接近的包裝劑量。 Filgrastim-sndz Filgrastim-sndz等效于filgrastim，用法和用量同filgrastim。 Tbo-filgrastimMS-12NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件 專家組還討論了不同周期時長的化療方案中的pegfilgrastim應(yīng)用。基于III期臨床研究，3周化療方案后使用pegfilgrastim是1級推薦17,138。基于II期研究，2周化療方案后使用pegfi

54、lgrastim是2A級推薦69-74。目前尚無每周化療方案中使用pegfilgrastim用于支持劑量與療程的充分證據(jù)，因此不予推薦。 Sargramostim 沒有充分的隨機化臨床試驗資料支持在非髓細胞惡性 疾 病 中 將 s a r g r a m o s t i m 作 為 1 級 推 薦 。Sargramostim的適應(yīng)癥是老年AML患者誘導(dǎo)化療后應(yīng)用145-147。sargramostim每日劑量為250mcg/m2，根據(jù)研究所確定的體重限量，選擇最接近的包裝劑量。應(yīng)在化療結(jié)束后第2天至3-4天開始給藥，直至ANC經(jīng)過低值后恢復(fù)。 CSFs的治療性應(yīng)用的治療性應(yīng)用 與預(yù)防性應(yīng)用相比

55、，CSFs輔助抗生素治療FN的支持依據(jù)較少。Clark等39對13項臨床試驗中的1518例患者數(shù)據(jù)進行了Cochrane薈萃分析，作者報告治療性應(yīng)用CSF患者的住院時間縮短（HR=0.63；95%CI，0.49-0.82；P=0.0006）、中性粒細胞恢復(fù)時間縮短（HR=0.32；95%CI，0.23-0.46；P65歲）、敗血癥綜合征、重度（ANC10天）、肺炎、侵襲性真菌感染或其他臨床明確的感染、住院和以往發(fā)生過FN。如果存在危險因素，就需要考慮應(yīng)用CSFs。Filgrastim, filgrastim-sndz和sargramostim可用于治療。Tbo-filgrastim和pegfi

56、lgrastim僅有預(yù)防性使用的研究。 劑量和使用劑量和使用 目前只推薦filgrastim, filgrastim-sndz和sargramostim在上述FN高危風(fēng)險患者中的治療性應(yīng)MS-14NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件體植入延遲后的造血恢復(fù)181，182。研究顯示GM-CSF可以提高之前骨髓移植植入失敗的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床預(yù)后183。GM-CSF用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者自體造血干細胞移植也可以降低中性粒細胞減少、死亡率以及住院時間181。劑量和用法劑量和用法 移植后使用filgrastim、filgrastim-snd

57、z或sargramostim支持治療是2A級別的推薦。filgrastim被推薦用于自體及異基因移植的動員，而sargramostim僅被推薦用于自體移植動員。Tbo-filgrastim用于動員的證據(jù)非常有限139，140，因此目前還未被NCCN專家組推薦。 Filgrastim Filgrastim單用1 5 3 , 1 6 2 - 1 6 4 , 1 8 4或聯(lián)合普樂沙福160,162,163,185都能有效地為移植動員造血干細胞。在自體造血干細胞移植動員時，專家組建議filgrastim單藥皮下注射10-32mcg/kg/day，每天一次或每天兩次。有數(shù)個造血干細胞化療動員的方案，包括

58、環(huán)磷酰胺155，ICE156，DHAP156，VTD-PACE154和其他?；熃Y(jié)束后24小時開始使用filgrastim直到采集結(jié)束，常規(guī)劑量為10 mcg/kg/day。當(dāng)白細胞計數(shù)上升、循環(huán)CD34+細胞達到目標(biāo)水平時開始收集。 在異基因干細胞供者中，filgrastim單藥劑量為10mcg/kg/day。異基因中性粒細胞供者接受filgrastim心過對健康供者的毒性以及受者的移植物抗宿主病（GVHD）風(fēng)險，但是研究證明G-CSF可被供者很好地耐受且不會影響其長期生存162-164。普樂沙福在健康供者中的應(yīng)用目前還在研究。 Tbo-filgrastim也有用于健康供者或多發(fā)性骨髓瘤及淋

59、巴瘤患者的異基因移植的PBSC動員，但是數(shù)據(jù)非常有限，且未獲得動員的適應(yīng)癥165-167。 GM-CSF單藥或者與G-CSF序貫聯(lián)合用于動員的研究顯示對健康供者PBSC動員良好168-170。盡管兩種CSFs都可以用于動員，還是更推薦使用G-CSF171。生長因子作為移植后支持治療的一部分生長因子作為移植后支持治療的一部分 對移植后生長因子的使用缺乏共識。前瞻性隨機研究表明大劑量化療與自體PBSC移植后使用G-CSF可加快粒細胞恢復(fù)172-176。然而，關(guān)于G-CSF對住院時長、感染及生存的影響，研究結(jié)果很混亂。一項系統(tǒng)性回顧對比了filgrastim與pegfilgrastim在自體移植的應(yīng)

60、用，包括一項80例患者的隨機研究177，顯示二者至少是等效的178。 G-CSF作為異基因移植后的支持治療的證據(jù)相互矛盾，有些研究認為使用G-CSF會使臨床預(yù)后更差179。然而臍血移植后常規(guī)使用它促進血象恢復(fù)，因為臍血移植后較骨髓或PBSC移植后更易出現(xiàn)中性粒細胞和血小板的造血恢復(fù)延遲180。 GM-CSF被證明可促進自體造血干細胞移植或自MS-15NCCN 腫瘤實踐指南腫瘤實踐指南-v.1.2015 髓細胞生長因子髓細胞生長因子整理課件Sargramostim Sargramostim可單獨或聯(lián)合filgrastim或filgrastim-sndz用于自體移植的造血干細胞動員，聯(lián)合使用時每天