惡性淋巴瘤的化療

1、 l惡性淋巴瘤(malignant lymphoma , ml)是原發(fā)于淋巴結(jié)或淋巴結(jié)外組織或器官的一種惡性腫瘤，來源于淋巴細(xì)胞或組織細(xì)胞的惡變。 根據(jù)臨床和病理特點(diǎn)不同分為兩大類：霍奇金病(hodgkins disease , hd) 非霍奇金淋巴瘤（non- hodgkins lymphoma , nhl）lhd的惡性細(xì)胞為reed-sternberg（r-s）細(xì)胞極其變異細(xì)胞。l nhl的惡性細(xì)胞則為惡變細(xì)胞克隆增殖形成的大量淋巴瘤細(xì)胞，除來源于中樞淋巴細(xì)胞的t淋巴母細(xì)胞淋巴瘤及源于組織細(xì)胞的組織細(xì)胞淋巴瘤外，nhl均來源于經(jīng)抗原刺激后處于不同轉(zhuǎn)化、發(fā)育階段的t、b或非t非b淋巴細(xì)胞。故

2、nhl有完全不同于hd的病理和臨床特點(diǎn)：hd為一單一疾病，經(jīng)過合理治療，有較好預(yù)后；nhl具有高度異質(zhì)性，由屬不同病理亞型、惡性程度不同疾病組成。 惡性淋巴瘤在歐美國家及中東地區(qū)為高發(fā)區(qū)，我國相對(duì)少見，具有不同的特點(diǎn) 中國 歐美 發(fā)病率 男1.39/10萬；女0.84/10萬 北美：男16.5/10萬；女14/10萬歐洲：男1114/10萬；女810/10萬 調(diào)整后死亡率 1.16/10萬 美國是我國6倍 年發(fā)病例數(shù) 25000 美國大于30000 hd/ml 1015% 4045% hd發(fā)病年齡 40歲左右，單峰 1534、50歲后，雙峰 濾泡型/nhl 少見，5% 多見 t-cell/nh

3、l 多見，34% 少見 惡性淋巴瘤在病理學(xué)上分成hd和nhl兩大類，根據(jù)瘤細(xì)胞大小、形態(tài)和分布方式還可進(jìn)一步分成不同類型。不同組織學(xué)類型淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后各不相同，而同一組織學(xué)類型淋巴瘤則有較一致的生物學(xué)行為，因此，正確的病理診斷具有重要的臨床意義。目前，淋巴瘤的診斷和分類主要取決于組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。隨著免疫學(xué)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)研究進(jìn)展，各種新技術(shù)如免疫組織化學(xué)、免疫電鏡、染色體分析和原位分子雜交等應(yīng)用于惡性淋巴瘤研究已取得巨大進(jìn)展，它們已成為病理診斷的重要輔助手段。 正常淋巴造血組織免疫組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)各細(xì)胞系或同一細(xì)胞系的不同發(fā)育階段的細(xì)胞相關(guān)抗原表達(dá)不同，它們的相應(yīng)腫瘤往往仍保持正

4、常細(xì)胞的抗原特性。應(yīng)用免疫組化技術(shù)將各種細(xì)胞不同抗原的特異性抗體標(biāo)記腫瘤，就能確定惡性淋巴瘤的細(xì)胞起源和分型。 下表為淋巴造血組織的常用抗體 細(xì)胞 全白血細(xì)胞 b細(xì)胞 全t細(xì)胞 t細(xì)胞亞群 髓細(xì)胞/單核細(xì)胞 其他 抗體 lca(cd45) cd19cd20cd21cd22cd79 a cd1cd2cd3cd5cd7cd45ro cd4cd8 cd11c cd13cd14cd15cd34cd68mac387 lys tdtcd10h l a -drcd25cd30ki-67hodgkin淋巴瘤分類 注：新分類中已明確將nlphl單獨(dú)列為一型，腫瘤內(nèi)l-h細(xì)胞表達(dá)lca和b細(xì)胞抗原，不表達(dá)cd15

5、。以淋巴細(xì)胞為主的hd中如存在少量表達(dá)cd15，不表達(dá)lca和b細(xì)胞抗原的r-s細(xì)胞，且以彌漫性生長時(shí)，則命名為典型hl。上述兩型易混淆。 jackson和parker(1944) lukes(1963) rye會(huì)議（1965）r e a l 分 類（1994） who分類（2000）副肉芽腫 肉芽腫肉瘤 淋 巴 / 組 織細(xì)胞 結(jié)節(jié)型 彌漫型結(jié)節(jié)硬化型混合細(xì)胞型彌漫纖維化型網(wǎng)狀細(xì)胞型 淋巴細(xì)胞為主型(lp) 結(jié)節(jié)硬化型（ns）混合細(xì)胞型（mc）淋巴細(xì)胞削減型（ld） 淋巴細(xì)胞為主型(lp) 結(jié) 節(jié) 硬 化 型（ns）混 合 細(xì) 胞 型（mc）淋巴細(xì)胞削減型（ld）富于淋巴細(xì)胞典型hl（暫定名

6、） 結(jié)節(jié)型淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤(nlphl)典型霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)硬化型（ns）富于淋巴細(xì)胞典型霍奇金淋巴瘤混合細(xì)胞型（mc）淋巴細(xì)胞削減型（ld） nhl工作分類（working formulation , wf）方案 nci的wf分類（1982） 成都會(huì)議wf分類（1985） 低度惡性1.小淋巴細(xì)胞性（sl） 2.濾泡型小裂細(xì)胞為主性（fsc）3.濾泡型小裂和大細(xì)胞 混合性(fm) 1. 小淋巴細(xì)胞性2. 淋巴漿細(xì)胞性3. 裂細(xì)胞性（濾泡型）4. 裂-無裂細(xì)胞性（濾泡型）5. 髓外漿細(xì)胞性（分化好）6. 蕈樣肉芽腫/sezary綜合征7.不能分類 nci的wf分類（1982） 成都會(huì)議

7、wf分類（1985） 中度惡性 1.濾泡型大細(xì)胞為主性(fl)2.彌漫型小裂細(xì)胞性（dsc）3.彌漫型小和大細(xì)胞 混合性(dm)4.彌漫型大細(xì)胞性(dl) 1. 裂細(xì)胞性（彌漫型）2. 裂-無裂細(xì)胞性（彌漫型）3. 無裂細(xì)胞性（濾泡型）4.髓外漿細(xì)胞性（分化差） 高度惡性 1.免疫母細(xì)胞性（ibl）2.淋巴母細(xì)胞性（lbl）3.小無裂細(xì)胞性(burkitt)(snc) 1. 無裂細(xì)胞性（彌漫型）2. burkitt淋巴瘤3. 免疫母細(xì)胞性4. 透明細(xì)胞性5. 多形細(xì)胞性6. 淋巴母細(xì)胞性：曲核、非曲核7. 組織細(xì)胞性雜類 1.組合性2.蕈樣肉芽腫3.組織細(xì)胞性4.髓外漿細(xì)胞瘤5.不能分類其他

8、然而，這些分類基本上是一種純形態(tài)學(xué)分類，每一種類型可能包含不止一種獨(dú)立類型的腫瘤，甚至不同細(xì)胞系（t或b細(xì)胞）的腫瘤。因此，某一類型腫瘤可存在幾種生物學(xué)行為、治療合預(yù)后各不相同的腫瘤，這就需要提出一種更為合理的分類。 1994年國際淋巴瘤研究小組提出了“淋巴組織腫瘤歐美修改分類”（簡稱real分類）。 2000年世界衛(wèi)生組織在real分類、kiel最新分類和其他分類的基礎(chǔ)上，又提出了一個(gè)更完善、更合理的淋巴造血組織腫瘤who分類。 kiel分類（1992） real分類（1994）who分類（2000） b淋巴母細(xì)胞型 b淋巴細(xì)胞cll前b淋巴細(xì)胞白血病 淋巴漿細(xì)胞樣免疫細(xì)胞瘤中心細(xì)胞型中心母

9、細(xì)胞型中心細(xì)胞樣亞型前b淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤/白血病b細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病/前淋巴細(xì)胞白血病/小細(xì)胞性淋巴瘤淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤帽帶細(xì)胞淋巴瘤 前b淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤/白血病b細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病/小細(xì)胞性淋巴瘤前淋巴細(xì)胞白血病淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤帽帶細(xì)胞淋巴瘤kiel分類（1992） real分類（1994）who分類（2000） 單核細(xì)胞樣包括邊緣帶 漿細(xì)胞瘤 漿細(xì)胞型 毛細(xì)胞白血病中心母細(xì)胞型（單形、多形和多葉核亞型）b免疫母細(xì)胞型、b大細(xì)胞間變性淋巴瘤ki-1+) 濾泡中心淋巴瘤（1、2、3級(jí)） 濾泡中心淋巴瘤彌漫小細(xì)胞型（暫定）結(jié)外邊緣帶b細(xì)胞淋巴瘤（低度惡性黏膜相關(guān)b細(xì)胞淋巴瘤）淋巴

10、結(jié)邊緣帶b細(xì)胞淋巴瘤（暫定）脾邊緣帶b細(xì)胞淋巴瘤（暫定）漿細(xì)胞瘤/骨髓瘤毛細(xì)胞白血病彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤 濾泡性淋巴瘤 結(jié)外邊緣帶b細(xì)胞淋巴瘤（低度惡性黏膜相關(guān)b細(xì)胞淋巴瘤）淋巴結(jié)邊緣帶b細(xì)胞淋巴瘤 脾邊緣帶b細(xì)胞淋巴瘤 漿細(xì)胞瘤/骨髓瘤毛細(xì)胞白血病彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤肝脾t淋巴瘤 kiel分類（1992） real分類（1994）who分類（2000） 伯基特淋巴瘤一些中心母細(xì)胞和免疫母細(xì)胞t淋巴母細(xì)胞 t淋巴細(xì)胞、cll型t前淋巴細(xì)胞白血病t淋巴細(xì)胞cll型 小細(xì)胞腦回狀（蕈樣霉菌病/sezary 癥候群）t帶，淋巴上皮樣，多形性小細(xì)胞 原發(fā)性縱隔大細(xì)胞b細(xì)胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤高度惡性b細(xì)胞

11、淋巴瘤伯基特樣淋巴瘤（暫定）前t淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病t慢性淋巴細(xì)胞白血病/前淋巴細(xì)胞白血病大顆粒淋巴細(xì)胞白血病-t細(xì)胞型-nk細(xì)胞型 蕈樣霉菌病/sezary 癥候群 伯基特淋巴瘤） 前t淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病t慢性淋巴細(xì)胞白血病 t顆粒淋巴細(xì)胞白血病 侵襲性nk細(xì)胞淋巴瘤結(jié)外nk/ t細(xì)胞淋巴瘤 蕈樣霉菌病/sezary 癥候群 kiel分類（1992） real分類（1994）who分類（2000） 多形性，中等細(xì)胞和大細(xì)胞t免疫母細(xì)胞血 管 免 疫 母 細(xì) 胞 性（aild） 多形性小t細(xì)胞htlv1+，多形性中等細(xì)胞和大細(xì)胞 htlv1+，間變大細(xì)胞t細(xì)胞淋巴瘤(ki-1+) 外

12、周t細(xì)胞淋巴瘤（非特殊性）包括脂膜性t細(xì)胞淋巴瘤肝脾t淋巴瘤（暫定） 血管免疫母細(xì)胞t細(xì)胞淋巴瘤（暫定） 血管中心細(xì)胞淋巴瘤 腸t細(xì)胞淋巴瘤 成人t細(xì)胞淋巴瘤/白血病 間變大細(xì)胞t細(xì)胞淋巴瘤和非t非b淋巴瘤 外周t細(xì)胞淋巴瘤皮下脂膜炎樣t細(xì)胞淋巴瘤 肝脾t淋巴瘤 血管免疫母細(xì)胞t細(xì)胞淋巴瘤 腸病型t細(xì)胞淋巴瘤 成人t細(xì)胞淋巴瘤/白血病 間變大細(xì)胞t細(xì)胞淋巴瘤、t和裸細(xì)胞，原發(fā)皮膚性/原發(fā)全身性 與老的nhl分類相比，新分類將nhl分為b細(xì)胞腫瘤以及t細(xì)胞和nk細(xì)胞腫瘤兩大類；每一種類型基本為一疾病單元，其形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)特征和臨床特點(diǎn)都有較明確的定義和描述。新分類較復(fù)雜，但還需進(jìn)一步研

13、究。 目前國內(nèi)外公認(rèn)的惡性淋巴瘤分期標(biāo)準(zhǔn)系由1970年舉行的ann arbor 會(huì)議所建議： i期：病變僅累及單一的區(qū)域淋巴結(jié)。 ie期：病變僅侵犯淋巴結(jié)以外的單一器官。 ii期：病變累及橫隔同側(cè)2個(gè)以上的區(qū)域淋巴結(jié)。 iie期：病變局限侵犯淋巴結(jié)以外器官及橫隔同側(cè)1個(gè)以上的區(qū)域淋巴結(jié)。 iii期：橫隔兩側(cè)淋巴結(jié)受侵犯。 iii e期：病變累及淋巴結(jié)以外某一器官，加以橫隔兩側(cè)淋巴結(jié)受累。 iv 期：病變已侵犯多處淋巴結(jié)及淋巴結(jié)以外的部位，如肺、肝和骨髓。另外，還可按癥狀分為a、b兩類： a：無癥狀。 b：發(fā)熱、盜汗，半年內(nèi)體重減輕超過10%。 淋巴瘤的準(zhǔn)確分期與治療方案的擬訂及預(yù)后密切相關(guān)，需

14、按程序有計(jì)劃地進(jìn)行，并采取必要的選擇性診斷步驟和輔助措施。 治療（化療）治療（化療） hd的治療及療后生存率的治療及療后生存率 項(xiàng)目 治療方法 5年無病生存率 i a iiai b iibiiia1iiia2iiibiv aivb 放療放療放療或化療化療加或不加放療化療加或不加放療單化療 8595%8085%6085%6080%6080%3050% 方案1：mopp方案 此方案20世紀(jì)60年代由devita首次報(bào)道，取得了很好的療效。在以后的30年中，nci一直保持其最初的療效結(jié)果。完全緩解率為84%，其中64%患者持續(xù)無病生存，隨訪20年，總的無病生存率為54%。有2.5%的治療相關(guān)死亡。

15、藥物 劑量給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 hn2 vcr pcz pcz 6mg/m2 1.4mg/m2 100mg/m240mg/m2 iv iv po tid po tid d1、8 d1、8 d114 d114 4w 方案2：chivpp方案 藥物 劑量給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 clb vlb pcz pcz 6mg/m2 6mg/m2100mg/m240mg/m2 iv iv po tid po tid d114d1、8 d114 d114 4w 此方案用口服clb代替靜脈hn2,vlb代替vcr,其所致的消化道反應(yīng)及神經(jīng)毒性減少，其療效與mopp方案相似。 方案3：cvpp方案 藥

16、物 劑量給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 ctx vlb pcz pcz 650mg/m2 6mg/m2100mg/m240mg/m2 iv iv po tid po tid d1 、8 d1、8 d114 d114 4w 此方案與mopp方案相比，由ctx替代hn2，vlb替代vcr。其所致的消化道癥狀、靜脈炎神經(jīng)毒性減低。療效與mopp方案相似，可作為mopp方案的替代方案。 方案4：abvd方案 此方案1975年bonadonna首次報(bào)道，其療效略優(yōu)于mopp方案，且與mopp方案無交叉耐藥性，mopp無效患者用abvd仍部分有效。目前被公認(rèn)是治療hd的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。 藥物 劑量給藥途徑 給

17、藥時(shí)間 給藥間隔 adm blm vlb dtic 25mg/m2 10mg/m26mg/m2375mg/m2 iv iv iv ivgtt d1、15 d1、15 d1、15 d1、15 4w 方案5：ebvp方案 藥物 劑量給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 epi-adm blm vlb pdn 50mg/m2 5mg/m23mg/m240mg/m2 iv iv iv po tid d1 d1 d1 d114 3w 此方案降低了abvd方案的消化道和心臟毒性，對(duì)于預(yù)后不良的患者，與mopp/abv雜交方案相比，無病生存前者低于后者，單總生存兩者相似。 方案6：mopp/abvd交替方案 此方案

18、因goldie及coldman抗藥性理論而產(chǎn)生，有隨機(jī)對(duì)照研究顯示，mopp/abvd交替方案的療效與abvd方案相當(dāng)，稍優(yōu)于mopp方案。 方案7：mopp/abv方案 藥物 劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 hn2 6mg/m2 iv d1 4w vcr 1.4mg/m2 iv d1 pcz 100mg/m2 po tid d17 pdn 40mg/m2 po tid d114 adm 35mg/m2 iv d8 blm 10mg/m2 iv d8 vlb 6mg/m2 iv d8 此方案由connors和klimo在1987年首次報(bào)道，療效與abvd、mopp/abvd交替方案相似。而

19、完成時(shí)間短，毒副反應(yīng)輕。 方案8：stanford v 藥物 劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 hn2 6mg/m2 iv d1 4w *3 vcr 1.4mg/m2 iv d8、22 vp1660mg/m2 ivd15、16 pdn 40mg/m2 po qod d114 adm 25mg/m2 iv d1、15 blm 5mg/m2 iv d8、22 此方案為1995年stanford大學(xué)的bartlett-nl首次報(bào)道用上述方案聯(lián)合局部殘留部位局部放療治療中晚期hd，3年總有效率為96%，無失敗生存率為87%。 方案9：beacopp方案 藥物 基本劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔

20、ctx 650mg/m2 iv d1 3w adm 25mg/m2 iv d1vp16100mg/m2 ivd13 pcz 100mg/m2 po d17 pdn 40mg/m2 po d8 vcr 1.4mg/m2 iv d8 此方案由德國霍奇金淋巴瘤研究組織報(bào)道，其目的是提高劑量強(qiáng)度以進(jìn)一步提高具有不良預(yù)后因素及晚期hd患者的療效。一項(xiàng)隨機(jī)研究，中位隨訪23個(gè)月，無復(fù)發(fā)生存率為84%，但總生存無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 項(xiàng)目 0分 1分 年齡 一般狀況(ecog評(píng)分) 臨床分期 結(jié)外受侵部位 ldh =60 0或1 i或ii 2 正常 60 24 iii或iv =2 升高 01分：低危型 2分：中低危

21、型 3分：中高危型 45分：高危型。 對(duì)nhl的預(yù)后評(píng)估和指導(dǎo)治療采用ipi將更有意義。研究結(jié)果顯示：低危型和中低危型患者的治療后五年生存率分別為51%和73%；中高危型和高危型的五年生存率分別為43%和26%。 低度惡性nhl： cop、copp、chop方案，有效率6090%，10年生存率2060%。 ifn單用，近期療效可達(dá)46%，chop+ifn可起到提高療效，延長緩解 期的作用。 中度惡性nhl 方案 作者 病例數(shù) cr率 5年生存率（%） 第一代chopbacopcomla第二代m-bacod promace/moppm-bacodcopblamlapbop nciswognci等

22、耶魯大學(xué) karin等 ncishipp等laurence等vose等 2509954 131 79814851584844 61 74727373 343432 47 47415554 中度惡性nhl 方案 作者 病例數(shù) cr率 5年生存率（%） 第三代 macop-bpromace/cytabomlnh80lnh84copblam-iiicodblam-ivcoiffier等longo等法國法國coleman等coleman等 126941007375161 868684758488 586959486564 高度惡性nhl 方案 cr(%) dfs(%) lsa2l2promace/cy

23、tabom或mbaco-bcomp+mtx+ara-c73早4584 晚30以上 414580以上, nhl主要聯(lián)合化療方案 化療方案 藥物 劑量和方法 周期 cop copp chop ctxvcrpdn ctxvcrpcbpdn ctxadmvcrpdn600mg/m2 iv d1 81.4mg/m2 iv d1 840mg/m2 po d114 600mg/m2 iv d1 81.4mg/m2 iv d1 8100 mg/m2 po d11440mg/m2 po d114 7 5 0 m g / m 2 i v d 1 40mg/m2 iv d11.4mg/m2 iv d1 100mg/

24、d po d15 3w 4w 3w nhl主要聯(lián)合化療方案 化療方案 藥物 劑量和方法 周期 bacop(chop-b) cop-blam blmctxadmvcrpdn ctxvcrpdnblmadmpcb10mg/m2 iv d15,22650mg/m2 iv d1,825mg/m2 iv d1,81.4mg/m2 iv d1,860mg po d1528 400mg/m2 iv d11.4mg/m2 iv d140mg/m2 po d11010mg/m2 im d1440mg/m2 iv d1100mg/m2 po d110 4w 4wnhl主要聯(lián)合化療方案 化療方案 藥物 劑量和方法

25、周期 comla m-bacod(m-bacod) ctxvcrmtxcfara-c mtx( m t x )blmadmctxvcrdxm 1500mg/m2 iv d11.4mg/m2 iv d1,8,15120mg/m2 iv 1/w25mg/m2 po q6h*4300mg/m2 iv 1/w 200mg/m2 iv d8,15(3.0/m2 iv d14 cf解救)4mg/m2 iv d145mg/m2 iv d1600mg/m2 iv d11mg/m2 iv d16mg/m2 po d154w 4w nhl主要聯(lián)合化療方案 化療方案 藥物 劑量和方法 周期 promace/cyta

26、bom promace/mopp ctxadmvp-16pdnara-cblmvcrmtxcf ctxadmvp-16pdnhn2pcbvcrmtx 650mg/m2 iv d125mg/m2 iv d1120mg/m2 iv d160mg/m2 po d114300mg/m2 iv d85mg/m2 im d81.4mg/m2 iv d8120mg/m2 iv d825mg/m2 po q6h*4 650mg/m2 iv d1,825mg/m2 iv d1,8120mg/m2 iv d1,860mg/m2 po d1146mg/m2 iv d85mg/m2 im d81.4mg/m2 iv

27、d81.5g/m2 iv d154w 4w 方案 藥物 劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 rrcrpr imvp-16 dhap ifomesnamtxvp-16 ddpara-cdxm 1.0/m2 30mg/m2100mg/m2 100mg/m22g/m240mg/m2 ivgtt ivivgtt ivgtt 3hivgtt 3hpo or iv d15 d3,10d1,2,3 d1d2*2d14 34w 3w 623725 613425 方案 藥物 劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔 rrcrpr dice epoch dxmifomesnaddpvp-16 vp-16vcradmctxpdn10mg1g/m2.d 25mg/m2.d100mg/m2.d