降尿酸治療新選擇

1、降尿酸治療降尿酸治療新選擇新選擇 2定義痛風(fēng)是人體內(nèi)嘌呤類物質(zhì)的新陳代謝發(fā)生紊亂，尿酸的合成增加或排出減少，造成高尿酸血癥，血尿酸濃度過高時，尿酸以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟骨和腎臟中，引起組織異物炎性反應(yīng)，即痛風(fēng) 。高尿酸血癥尿酸排泄減少嘌呤代謝紊亂 使尿酸產(chǎn)生過多尿酸鹽晶體沉積痛風(fēng)痛風(fēng)的發(fā)病特點 痛風(fēng)可發(fā)生于任何年齡，以40歲以上中年人居多 男女之比為20：1 40歲+中老年男性（95%） 女性絕經(jīng)期后 家族史 疼痛時間痛風(fēng)的診斷無癥狀高尿酸血癥無痛間歇期疼痛間歇期急性痛風(fēng)發(fā)作痛風(fēng)的演進結(jié)晶沉積慢性炎癥 痛風(fēng)發(fā)作的持續(xù)時間和嚴(yán)重程度可以不同 痛風(fēng)間歇期慢性疼痛可能持續(xù) 間歇期結(jié)晶沉積和慢性炎

2、癥可能持續(xù)Edwards NL. Gout. A. Clinical features. In: Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, White PH, eds. Primer on the Rheumatic Diseases.13th ed. New York, NY: Springer Science+Business Media, LLC; 2008:241-249.痛風(fēng)的演進過程：間歇期結(jié)晶沉積與慢性炎癥持續(xù)存在痛風(fēng)的臨床表現(xiàn)痛風(fēng)患者常伴有冠心病、腦血管和高血壓等疾病約25的痛風(fēng)患者死于心臟和血管意外無癥狀高尿酸血癥期急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作間歇期痛風(fēng)石

3、形成期（慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎）痛風(fēng)腎病痛風(fēng)發(fā)病機制尿酸生成過多尿酸排泄障礙外源性嘌呤內(nèi)源性嘌呤腎衰腎小管尿酸加入血清尿酸無癥狀高尿酸血癥期很多病人在首次痛風(fēng)發(fā)作前很多年就會出現(xiàn)血尿酸水平增高，但無癥狀尿酸在血清中的溶解度為7mg/dl尿酸水平越高，痛風(fēng)發(fā)作的危險越大有些病人痛風(fēng)發(fā)作時血尿酸水平卻“正?！边€有病人雖然血尿酸水平很高，但從未發(fā)作過痛風(fēng)約5%-12%高尿酸血癥病人出現(xiàn)痛風(fēng)癥狀尿酸水平尿酸水平（mg/dl ）痛風(fēng)發(fā)病率痛風(fēng)發(fā)病率（%）9.07.0-8.97.08.90.5&0.377.00.1血尿酸水平與痛風(fēng)發(fā)病率的關(guān)系最常見的首發(fā)癥狀痛風(fēng)第一次發(fā)作通常在40歲左右誘因：受寒、勞累

4、、酗酒、高嘌呤飲食、感染、創(chuàng)傷等急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎典型發(fā)病特點部位60%-70（90%）首發(fā)于第一趾跖關(guān)節(jié)反復(fù)發(fā)作逐漸影響多個關(guān)節(jié)大關(guān)節(jié)受累時可有關(guān)節(jié)積液急性痛風(fēng)發(fā)作特點起病急驟，通常出現(xiàn)在夜間或清晨常在幾小時內(nèi)達到頂峰受累關(guān)節(jié)紅腫熱痛、功能障礙和活動受限疼痛劇烈者可似刀割，無法忍受緩解后局部皮膚脫屑第一趾跖關(guān)節(jié)：最易受累部位跗跖關(guān)節(jié)足跟踝關(guān)節(jié)膝關(guān)節(jié)肘關(guān)節(jié)腕關(guān)節(jié)指關(guān)節(jié)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎常發(fā)痛風(fēng)的關(guān)節(jié) 痛風(fēng)發(fā)作通常會持續(xù)數(shù)天 大多自限性，可自行緩解 多數(shù)病人以后再次反復(fù)發(fā)作急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作持續(xù)時間急性發(fā)作處理原則盡最大可能、快速、高效控制發(fā)作藥物越早治療效果越好正在進行的降尿酸治

5、療不應(yīng)中斷加強患者健康教育，開始自我治療降尿酸治療才有望“根治”痛風(fēng)不用藥物等待其自限以及局部外用NSAIDs不足取在發(fā)作24小時內(nèi)開始，秋水仙堿初始治療應(yīng)爭取在36小時以內(nèi)即急性發(fā)作時繼續(xù)已有的降尿酸藥物，不要停止降尿酸治療指導(dǎo)患者自我治療，以免喪失最佳治療時機和最好療效最為重要的是明確痛風(fēng)發(fā)作的根本原因是體內(nèi)尿酸過多治療糖皮質(zhì)激素秋水仙堿NSAIDs急性發(fā)作的治療選擇NSAIDs無需考慮哪一種更有效-FDA批準(zhǔn)的萘普生、吲哚美辛和舒林酸以及其他NSAIDs都有效關(guān)鍵是盡快治療，足量藥物和適當(dāng)療程（7-10d）-如大劑量塞來昔布（開始800mg，第1天再加400mg，接下來400 mg，每日

6、2次，持續(xù)1周）依托考昔有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)初始一次劑量1.2 mg 或1.0mg1小時后單次附加0.6mg或0.5mg 12小時后繼續(xù)使用（最大0.5mg，每日3次）強調(diào)服藥12小時后，因此時血漿秋水仙堿藥物濃度已顯著下降 療程7-10天 可采用口服、肌注、靜脈或關(guān)節(jié)內(nèi)注射 方法1：口服潑尼松開始0.5mg/kg，用5-10天，停藥方法2：開始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天內(nèi)逐漸減量并停藥14急性發(fā)作的治療-單藥治療輕中度疼痛（VAS評分=7分）多個（=4個）小關(guān)節(jié)1-2個大關(guān)節(jié)聯(lián)合治療口服秋水仙堿+NSAIDs口服秋水仙堿+糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素+口服秋水仙堿/NSAIDs/

7、糖皮質(zhì)激素NSAIDs+糖皮質(zhì)激素NO急性發(fā)作的新藥治療IL-1阻斷劑TNF-阻斷劑ACTH類似物適于NSAIDs、秋水仙堿或激素?zé)o效的難治性急性痛風(fēng)或者有使用NSAIDs和秋水仙堿的禁忌阿那白滯素1(Anakinra)重組、非糖基化的人IL-1R拮抗劑，2009年批準(zhǔn)上市安全有效，應(yīng)用24h內(nèi)67%的痛風(fēng)患者癥狀緩解，治療5天后72.5%患者癥狀緩解用法：100mg 皮下注射，每天一次，連用3天。目前無痛風(fēng)適應(yīng)癥康納單抗2，3（canakinumab）全人源化抗IL-1單克隆抗體，2009年上市康納單抗50mg預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作效果優(yōu)于秋水仙堿每日0.5mg康納單抗150mg快速改善疼痛，降低

8、了再次復(fù)發(fā)率用法：150mg 皮下注射，目前無痛風(fēng)適應(yīng)癥不僅阻斷IL-1通路，同時與IL-1結(jié)合具有良好的耐受性1.Ghosh P, etal. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(8):1381-4. 2.Schlesinger N, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70(7):1264-713.Lyseng-Williamson KA. BioDrugs. 2013;27(4):401-6. 4.Terkeltaub RA, et al. Arthritis Res Ther. 2013;15(1):R25. 急性發(fā)作的新藥治療

9、- IL-1阻斷劑利納西普4（rilonacept）1.Tausche AK, et al. Ann Rheum Dis. 2004;63(10):1351-2. 2. LaDuca JR, et al. Dermatol Clin. 2001;19(4):617-35. 3. Perez-Ruiz F, et al. Joint Bone Spine. 2013;80(3):236-7.阻斷TNF-1，2抗TNF 療法治療痛風(fēng)，可減少中性粒細胞聚集和炎性損傷，緩解關(guān)節(jié)炎癥狀對于嚴(yán)重的多發(fā)性急性痛風(fēng)發(fā)作，并且應(yīng)用秋水仙堿、NSAIDs及糖皮質(zhì)激素?zé)o效者可用TNF-拮抗劑依那西普皮下注射ACTH

10、類似物ACTH類似物可以用來治療急性痛風(fēng)3推薦禁食的多關(guān)節(jié)受累的患者，皮下注射ACTH 25-40IU,但皮下注射ATCH未獲得指南一致同意急性發(fā)作的新藥治療痛風(fēng)發(fā)作間歇期 6個月2年（510年） 此期通常無明顯癥狀，僅表現(xiàn)為血尿酸水平增高 如間歇期不降低血尿酸濃度至5-6mg/dl，隨著時間的推移，痛風(fēng)發(fā)作會愈加頻繁，且持續(xù)時間更長，癥狀更重。間隔時間患者百分數(shù)1年62%1-2年16%2-5年11%5-10年6%10年內(nèi)無發(fā)作5%第一次發(fā)作與二次發(fā)作的間隔痛風(fēng)發(fā)作間歇期特點痛風(fēng)石形成（慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎）如果痛風(fēng)不進行治療，將會失去行動能力現(xiàn)在大多數(shù)病人因早期的診斷和治療而幸免于此多關(guān)節(jié)受累，

11、發(fā)作頻繁，間歇期縮短，疼痛日見加劇對軟骨、骨和周圍組織造成破壞長期或經(jīng)常關(guān)節(jié)痛約半數(shù)病人在發(fā)病中會形成一種堅硬如石的結(jié)節(jié)，稱為痛風(fēng)石（黃白色贅生物，又名痛風(fēng)結(jié)節(jié)） 關(guān)節(jié)周圍、耳輪 是本期最常見的特征性改變 是尿酸鹽結(jié)晶沉積于軟組織引起慢性炎癥及纖維組織增生關(guān)節(jié)畸形：炎癥反復(fù)發(fā)作，尿酸鹽在關(guān)節(jié)內(nèi)沉積造成。痛風(fēng)石形成特點痛風(fēng)石部位好發(fā)于耳輪其次手指，足趾等關(guān)節(jié)嚴(yán)重病人可出現(xiàn)骨質(zhì)破壞和畸形l苯溴馬?。╞enzbromarone）l促尿酸排泄藥：抑制腎小管重吸收，增加尿酸排泄，用于尿酸排泄減少型，對別嘌醇過敏或療效不佳者。腎功能異常影響其療效。慎用于尿路結(jié)石或慢性尿酸鹽腎病的患者，急性尿酸性腎病禁用。

12、用藥數(shù)周內(nèi)應(yīng)堿化尿液并保持尿量l初始劑量25mg/d，漸增至50-100mg每日1次l可用于輕、中度腎功能不全，不良反應(yīng)較少，包括胃腸道癥狀如腹瀉、皮疹、腎絞痛、粒細胞減少等，罕見嚴(yán)重的肝毒性作用間歇期和慢性期的治療 氯沙坦 阻斷尿酸重吸收的陰離子交換途徑，從而阻斷尿酸在近曲小管的重吸收比例達40，促進尿酸排泄增加，對伴有高尿酸血癥的高血壓患者的治療具有重要的作用。非諾貝特 臨床上常用的調(diào)脂藥物，它可以促進尿酸排泄和降低血尿酸，可用于伴有高尿酸血癥的高脂血癥（甘油三酯）患者的治療。 間歇期和慢性期的治療尿酸酶 人體內(nèi)缺乏尿酸氧化酶，不能將嘌呤代謝產(chǎn)生的尿酸氧化分解為極易溶于水的尿囊素隨尿排出體

13、外。 目前主要有重組黃曲霉菌氧化酶、聚乙二醇(PEG)化重組尿酸氧化酶。具有快速、強大的降尿酸作用，主要用于重度高尿酸血癥、難治性痛風(fēng)、有痛風(fēng)石并可能逐漸溶解的患者。 間歇期和慢性期的治療間歇期和慢性期的治療尿酸酶因降尿酸作用快，易誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作，這類藥具抗原性，易引起超敏反應(yīng)和耐藥。Savient制藥公司開發(fā)的生物制劑普瑞凱希（pegloticase, Krystexxa）是一種聚乙二醇化重組尿酸酶降尿酸藥物，美國FDA已受理該藥的新藥申請。給藥途徑為靜脈注射，有效劑量為每2周靜脈注射8mg，最常見的不良反應(yīng)為輸液反應(yīng)。間歇期和慢性期的治療藥用炭（愛西特）：是一種微顆?；幕钚蕴?，口服后可

14、通過吸附腸道內(nèi)的非蛋白氮及尿酸，從腸道排出，藥物不吸收入血，對肝腎無毒性，安全性好，可輔助用于腎功能不全者；IL-1受體抑制劑：IL-1受體抑制劑是一類新的抗急性痛風(fēng)的藥物；IL-6受體抑制劑：IL-6受體抑制劑是一類新的抗急性炎癥的生物制劑。 高尿酸血癥與痛風(fēng)的關(guān)系尿酸排泄不良高尿酸血癥男性血尿酸超過416mol/L（7.0mg/dl）女性血尿酸超過357mol/L（6.0mg/dl） 嘌呤代謝紊亂，過度生成尿酸尿酸鹽結(jié)晶形成尿酸鹽微晶釋放炎癥級聯(lián)反應(yīng)痛風(fēng)發(fā)作l痛風(fēng)可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)腎功能受損、關(guān)節(jié)破壞，也常伴發(fā)代謝綜合征如高血壓、高血脂、糖尿病、以及心血管疾病高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)病的

15、最重要生化基礎(chǔ)高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)病的最重要生化基礎(chǔ)30高尿酸血癥的潛在風(fēng)險*Multifarious Articles高尿酸糖尿病 一項持續(xù)10年針對4536例患者的研究發(fā)現(xiàn)，25%的糖尿病是由于高尿酸導(dǎo)致代謝綜合征72.9%的男性HUA患者同時具有一個以上代謝綜合征因素，支持將HUA納入代謝綜合征(P0.05) 高血壓Framingham研究表明，血尿酸(SUA)每增加77mol/L，發(fā) 生 高 血 壓 的 危 險 比 為1.17(P=0.02)腦卒中HUA是腦卒中獨立危險因素，并加重患者預(yù)后不良冠心病HUA是冠心病的獨立危險因素，加重冠心病不良預(yù)后心肌梗死HUA是心梗的風(fēng)險因素，SUA 381mol/L，患者死亡率風(fēng)險比為1.87(P65歲老年患者的療效優(yōu)于別嘌醇6個月的隨機、雙盲、對照研究，入選的2269例受試者，三組分別每天給藥非布司他80 mg或非布司他40 mg或別嘌醇200/300mg一次，例數(shù)比為1：1：1。結(jié)果表明：在374例老年患者中， 非布司他80 mg或40 mg的療效均優(yōu)于別嘌醇組。13.Jackson RL, et al. BM