肝性骨病的發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展

1、肝性骨病的發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展中華肝臟病學(xué)雜志 2014-03-04 發(fā)表評論 分享慢性肝臟疾?。–LD）患者中出現(xiàn)骨礦物質(zhì)密度（BMD）整體改變的一種代謝性骨骼疾病，稱為肝性骨?。℉O），表現(xiàn)為骨軟化癥和骨質(zhì)疏松癥，是CLD患者常見而又經(jīng)常被忽視的并發(fā)癥。HO可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和長期預(yù)后?，F(xiàn)通過對HO病因及發(fā)病機(jī)制、診斷、治療、預(yù)防等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期增加臨床醫(yī)生對HO的認(rèn)識，達(dá)到預(yù)防HO發(fā)生，減少骨折風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量的目的。一、病因及發(fā)病機(jī)制HO的病因是多因素的，根據(jù)基礎(chǔ)肝臟疾病的不同其病因和嚴(yán)重程度也不同，HO在CLD患者中的發(fā)病率約為2

2、0%50%，可發(fā)生于慢性膽汁淤積性肝病、慢性病毒性肝炎和肝硬化、酒精性肝病、血色病、肝臟良惡性腫瘤及肝移植等患者中。其中慢性膽汁淤積性肝病、慢性病毒性肝炎和病毒性肝硬化的平均患病率約為13%-60%、20%和55%，酒精性肝病與骨質(zhì)疏松的關(guān)系尚不十分明確。CLD患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。正常的骨代謝是骨組織不斷進(jìn)行改建活動的一個(gè)復(fù)雜過程，主要包括破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成。在骨代謝過程中，每天都有一定量的骨組織被重吸收，又有相當(dāng)數(shù)量的骨組織合成，兩者保持動態(tài)的平衡。當(dāng)骨吸收增加或骨形成減少，則可引起骨質(zhì)的丟失和骨質(zhì)疏松癥。所有可導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增加或成骨細(xì)胞功能受損

3、的因素均可引起骨質(zhì)疏松。HO的發(fā)生大多數(shù)被認(rèn)為是由于成骨細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致骨形成率降低。以下原因可能增加HO的發(fā)生。性別和激素：睪酮與成骨細(xì)胞表面的睪酮受體結(jié)合，參與成骨細(xì)胞增生、生長因子及骨基質(zhì)蛋白形成等一系列代謝過程，對正常骨生長、代謝、骨量維持起到重要的調(diào)節(jié)作用。男性CLD患者由于雌激素的滅活能力下降及雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素能力增加，使血中雌激素水平相對升髙，后者通過反饋?zhàn)饔靡种葡虑鹉X-垂體性腺軸導(dǎo)致促性腺激素和促腎上腺皮質(zhì)激素分泌減少，最終導(dǎo)致性腺功能低下，睪酮水平下降。女性CLD患者除促卵泡成熟素和促黃體生成素水平顯著降低外，睪酮水平比男性降低更明顯t51。睪酮水平低下使成骨細(xì)胞功能受損

4、，引起骨質(zhì)流失。CLD患者自身雌激素高于雄激素，但明顯低于正常水平。雌激素對骨代謝的作用主要表現(xiàn)為抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收。低水平的雌激素使破骨細(xì)胞活性增加，引起骨轉(zhuǎn)化降低，骨形成減少，特別是女性CLD患者絕經(jīng)后會加速骨質(zhì)流失。遺傳因素：已經(jīng)有研究證明某些基因的遺傳多態(tài)性可促使慢性膽汁淤積性肝病患者發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥，包括I型膠原蛋白1基因，維生素D受體和雌激素受體基因，低密度脂蛋白受體結(jié)合蛋白5基因，胰島素樣生長因子基因等，但基因多態(tài)性尚未證明與具體骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。細(xì)胞因子：CLD患者血清中細(xì)胞因子水平增加也會引起HO。酒精性肝炎和肝硬化組與其年齡匹配的對照組相比，血清白細(xì)胞介素-I、

5、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-的水平較髙，后者是強(qiáng)大的骨吸收刺激因子，并可直接抑制成骨細(xì)胞功能且增加其他細(xì)胞因子的形成，并可刺激培養(yǎng)的成骨細(xì)胞合成RNA和前列腺素E2，抑制膠原和骨鈣素的合成以及1,25（OH）維生素D3刺激的堿性磷酸酶活性。但也有報(bào)道認(rèn)為細(xì)胞因子不是引起HO的直接原因。維生素K缺乏：除腸道細(xì)菌合成的維生素K外，脂溶性維生素K的吸收需要膽汁協(xié)助。由于CLD患者肝細(xì)胞功能受損，膽汁合成減少，腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致維生素K合成和吸收減少。除參與凝血外，維生素K的重要功能之一是成骨細(xì)胞合成骨鈣素骨軟骨蛋白的一個(gè)重要輔助因子。骨鈣素是骨組織中3種維生素K依賴蛋白之I具有調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性，偶

6、聯(lián)骨吸收和骨形成的作用。維生素K還可通過調(diào)節(jié)鈣代謝影響骨代謝，可抑制成骨細(xì)胞凋亡和破骨細(xì)胞活性。因此當(dāng)維生素K缺乏時(shí)，骨鈣素活性下降，破骨細(xì)胞活性增加，骨形成減少。鈣和維生素D代謝異常：維生素D3可促進(jìn)小腸黏腆和腎小管上皮細(xì)胞對韓、磷的重吸收，并能通過增加破骨細(xì)胞的數(shù)量使鈣、磷釋放人血，使血鈣升高。CLD患者體內(nèi)25OH-D3水平降低，使血鈣降低，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)增加骨轉(zhuǎn)換并加快骨量丟失。引起CLD患者維生素D缺乏的主要因素是有限的紫外線照射和營養(yǎng)不良或腸道吸收不良。然而，在慢性膽汁淤積性肝病患者中骨質(zhì)疏松和維生素D7JC平減少之間并沒有顯著的聯(lián)系。高膽紅素血癥：動物實(shí)驗(yàn)證明非結(jié)合型膽紅

7、素的增加會損害成骨細(xì)胞的功能，這種作用是劑量依賴性且是可逆的。臨床研究結(jié)果顯示，血淸膽紅素水平與骨破壞之間呈正相關(guān)，即原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎患者中骨質(zhì)疏松與黃疽以同樣的速度進(jìn)展。但也有認(rèn)為髙膽紅素血癥不是慢性肝病患者骨密度改變的主要因素，兩者關(guān)系還有待研究。核因子KB：核因子KB受體活化因子配體和骨保護(hù)素（RANKL/0PG）系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性調(diào)節(jié)骨代謝ll5a破骨細(xì)胞的活性受患者OPG/RANKL比值的調(diào)控，即RANKL配體對破骨細(xì)胞具有激活作用，而OPG起抑制作用。CLD患者的0PG/RANKL比值較髙，表明在激活破骨細(xì)胞活性時(shí)有配體的消耗，并為防止骨量丟失代償性的產(chǎn)

8、生過量的OPG。胰島素樣生長因子I缺乏：胰島素樣生長因子I是調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞增殖和功能的旁分泌及自主分泌細(xì)胞因子。胰島素樣生長因子I可刺激I型膠原合成，提髙基質(zhì)沉積速率，抑制膠原降解，對于形成新骨和維持骨基質(zhì)具有重要作用。肝硬化患者肝臟合成胰島素樣生長因子I顯著減少，導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)目和功能受損，引起骨質(zhì)流失。藥物：糖皮質(zhì)激素（治療>3個(gè)月或長療程），袢利尿劑，消膽胺，免疫抑制劑等均可導(dǎo)致Hd101。類固醇激素直接作用于骨細(xì)胞，通過增加破骨細(xì)胞活性，提高白細(xì)胞介素-I和白細(xì)胞介素-6水平，減少成骨細(xì)胞分化、生成及壽命。乙醇：飲酒是HO的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。它既是導(dǎo)致患者BMD降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，

9、又與患者的年齡、低體質(zhì)量指數(shù)和消極的生活方式有關(guān)。酒精直接抑制成骨細(xì)胞的活性，增加骨質(zhì)流失，即使不酗酒的長期持續(xù)飲酒的酒精性肝病患者也有較低的BMD，尤其是年輕的患者，BMD甚至低于比其年長10歲的正常人。二、診斷CLD的患者出現(xiàn)骨痛、背痛、身高變矮、脆性骨折、脊柱后凸/脊柱側(cè)彎時(shí)應(yīng)瞀惕HO的發(fā)生，應(yīng)及時(shí)檢測血象和基本的生物化學(xué)指標(biāo)，包括肝功能、鈣磷代謝、性腺激素和甲娜功能等，有條件時(shí)艦行骨代謝標(biāo)志物和BMD檢測。雙能X線骨密度儀是測量和評估BMD的最好方法酬。T積分表示受檢者BMD與同性別骨峰值的差別，Z積分表示受檢者BMD在同性別同年齡組平均值的差別，當(dāng)T積分和（或）Z積分低于正常參考值-

10、I個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)稱為骨質(zhì)疏松，低于正常參考值-2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上時(shí)稱為骨質(zhì)疏松癥。三、治療1.一般措施：改變生活方式，經(jīng)常進(jìn)行適度的體育鍛煉，并在戒煙、戒酒的同時(shí)加強(qiáng)營養(yǎng)支持。建議每天攝入800IU的維生素D3和Ig鈣。2.雙膦酸鹽類藥物：雙膦酸鹽類藥物是強(qiáng)大的抗骨吸收的藥物，它可以選擇性的抑制破骨細(xì)胞的活性，減少脊椎和非脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)，有效防止原發(fā)性膽汁性肝硬化患者因激素引起的骨質(zhì)疏松。阿侖膦酸鈉可以提髙原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的BMD，每周服用I次阿侖膦酸鈉70mg比每日服用10mg更有效且具有較好的耐受性，避免與鈣同服，并注意對食管的潛在不良反應(yīng)，利塞膦酸鈉對食管黏膜的毒性作用較低，可以用來治

11、療伴食管靜脈曲張的HO1241。盡管雙膦酸鹽類藥物治療CLD患者的數(shù)據(jù)有限，但目前為止雙膦酸鹽類藥物仍是治療HO的主要藥物。3.雌激素受體調(diào)節(jié)劑：雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，已被批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)K松癥。它對腰椎和股骨頸的骨量方面有積極的影響，可降低椎體骨折，并減少絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。4.激素類藥物：（1）甲狀旁腺激素能促進(jìn)骨形成，增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的BMD并減少椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但其在治療CLD繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥的數(shù)據(jù)有限；（2）降鈣素能夠抑制破骨細(xì)胞活性和數(shù)量，對BMD的影響小于雙膦酸鹽類藥物，其噴鼻劑已被批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后>5年的骨質(zhì)疏松癥婦女，CLD患者

12、應(yīng)用的效果還不明確；（3）皋丸激素替代治療CLD相關(guān)性腺功能低下的男性患者，能有效的增加BMD，雌激素和孕激素可替代治療CLD相關(guān)性腺功能低下的女性患者，但可能會增加肝癌、乳腺癌和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)權(quán)衡它的利益和風(fēng)險(xiǎn)，使其得到更好的應(yīng)用。5.肝移植：盡管原位肝移植術(shù)后，CLD仍存在骨質(zhì)流失和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的可能，但對接受原位肝移植術(shù)后的原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎患者的前瞻性研究結(jié)果顯示，移植患者的骨質(zhì)疏松得到長期改善因此，肝移植是慢性膽汁淤積性肝病患者治療骨質(zhì)疏松癥的一種長期有效的方法。四、預(yù)防骨質(zhì)疏松癥可以導(dǎo)致骨折發(fā)病率增加，并影響生活質(zhì)量。因此，要對所有CLD患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估并及時(shí)預(yù)防HO的發(fā)生。特別是原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎和酒精性肝硬化患者，以及性腺功能低下癥的患者，要盡量避免負(fù)重運(yùn)動和過量的乙醇攝入，戒煙，攝入充