仿制藥一致性評(píng)價(jià)

1、仿制藥一致性評(píng)價(jià)定義仿制藥一致性評(píng)價(jià) 是指對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批 進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，就是仿制藥需在質(zhì)量與藥效上達(dá)到與原研藥一致的水平。藥學(xué)研究是指通過(guò)體外溶出等分析方法對(duì)藥物進(jìn)行藥學(xué)分析，其目的在于考察制劑的生產(chǎn)工藝及處 方是否有需要變更，初步確認(rèn)制劑與原研藥的一致性。生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同樣試驗(yàn)條件下試驗(yàn)制劑和對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)制劑在藥物的吸 收程度和速度的統(tǒng)計(jì)學(xué) 差異。當(dāng)吸收速度的差別沒(méi)有臨床意義時(shí)，某些藥物制劑其吸收程度相同而 速度不同也可以認(rèn)為生物等效。一站式服務(wù)我司作為提供專(zhuān)業(yè)的醫(yī)藥科技公司，能夠提供包括：1

2、、藥學(xué)研究（CMC :包括：制劑處方工藝、質(zhì)量研究（雜質(zhì)及溶出曲線(xiàn)等）、穩(wěn)定性考察等完整 的藥學(xué)研究過(guò)程2、生物等效性（BE）:包括：尋找合作臨床機(jī)構(gòu)、招募受試者采血、生物樣品測(cè)試及分析、數(shù)據(jù)管 理及統(tǒng)計(jì)分析等全過(guò)程的服務(wù)3、需要進(jìn)行大臨床試驗(yàn)的品種，按照 2017年已經(jīng)頒布的指導(dǎo)原則，參照H期、出期臨床試驗(yàn)的經(jīng) 驗(yàn)，提供整個(gè)臨床試驗(yàn)的組織及監(jiān)查管理服一致性評(píng)價(jià)（CMC&BE的主要工作內(nèi)容第一階段：項(xiàng)目評(píng)估 項(xiàng)目的市場(chǎng)價(jià)值 競(jìng)爭(zhēng)品種的多少 是否有參比制劑 評(píng)估需要的費(fèi)用和周期 咨詢(xún)相關(guān)官員與專(zhuān)家 項(xiàng)目立項(xiàng)確定進(jìn)行BCSI類(lèi)或者出類(lèi)豁免 BE的申請(qǐng)：高滲透性的數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)支持材料、體外溶出

3、曲線(xiàn)數(shù)據(jù)的提供與分BE研析，如果能夠滿(mǎn)足 CFDAe 2016年87號(hào)文人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則就可以豁免究。第二階段：藥學(xué)研究（CMC 參比制劑的選擇及備案 購(gòu)買(mǎi)參比制劑 與參比制劑的質(zhì)量對(duì)比（主要包含溶出曲線(xiàn)和雜質(zhì)） 藥學(xué)等效判定 處方工藝等的二次開(kāi)發(fā) 溶出曲線(xiàn)的對(duì)比 處方工藝的確定及中試放大 三批中試產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證 中試樣品的質(zhì)量和參比制劑的一致 API的溶解性和滲透性研究（限 BCS I和BCS出類(lèi)） 制劑穩(wěn)定性和包裝考察 申報(bào)資料的撰寫(xiě)及整理，提供原始記錄第三階段：BE研究API的BCS分類(lèi)屬于n和IV的產(chǎn)品必須進(jìn)行BE研究，不能夠豁免；BE研究。BCSI類(lèi)或者出類(lèi)，符合豁免

4、BE的條件可以不進(jìn)行 BE研究，否則就必須進(jìn)行 BE研究方案的制定 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的制定 I期臨床基地、生物樣品測(cè)試單位等的確定 倫理委員會(huì)的審核 在CDE的BE備案 生物樣品分析方法的驗(yàn)證 招募受試者 服用藥物及生物樣品的采集 生物樣品的分析 數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)分析 撰寫(xiě)總結(jié)報(bào)告。第四階段：項(xiàng)目申報(bào)交接資料與客戶(hù) 客戶(hù)遞交資料到省局 省局初審 省局研究現(xiàn)場(chǎng)核查及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 抽取三批樣品一致性評(píng)價(jià)辦公室指定藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn) 省局對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行核查 樣品復(fù)核檢驗(yàn) 資料匯總到一致性評(píng)價(jià)辦公室 獲得一致性評(píng)價(jià)通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作流程圖軒慶試睢記右方鳥(niǎo): 小手由 記I »&

5、#171; *,* *!*« B-H *-*-由i IV :尤 比學(xué)曲息由行就業(yè)理原泉.*,廳 室收畜料 出差I(lǐng)不千粒卓.=通習(xí)本.1 補(bǔ)克10 .丁 二:今早善/*Ii 於注 1常見(jiàn)問(wèn)題解答1 .問(wèn)：化藥仿制藥的 BE研究必須進(jìn)行預(yù) BE研究嗎？答：國(guó)家食藥監(jiān)總局及其相關(guān)審評(píng)部門(mén)并沒(méi)有出臺(tái)BE研究必須進(jìn)行預(yù) BE的要求，但是在實(shí)際的研究過(guò)程中我們一般都推薦進(jìn)行預(yù)BE研究，主要目的是預(yù) BE能夠規(guī)避正式BE試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)而且為正式BE試驗(yàn)提供很多幫助。2 .問(wèn)： 預(yù)試驗(yàn)是否可以不過(guò)倫理直接做？答：這個(gè)不僅不符合法規(guī)的要求，而且不符合倫理的要求，不可以。3 .問(wèn)：預(yù)BE試驗(yàn)一般都是多少

6、例合適？答：根據(jù)藥物在人體內(nèi)的變異性，預(yù)BE的受試者例數(shù)一般為 612例，變異性越小，例數(shù)越少。4 .問(wèn)：如果預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果初步判斷等效，是否可以納入正式試驗(yàn)中？答：不可以，首先在 BE研究的指導(dǎo)原則中，明確說(shuō)明預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果不可納入正式試驗(yàn)中，而且從統(tǒng) 計(jì)假設(shè)上講，預(yù)試驗(yàn)和正式試驗(yàn)是不同的統(tǒng)計(jì)假設(shè)。5 .問(wèn)：預(yù)BE的試驗(yàn)結(jié)果要體現(xiàn)在總結(jié)報(bào)告中嗎？答：要體現(xiàn)，如果進(jìn)行了預(yù) BE試驗(yàn)，在制定正式 BE試驗(yàn)方案時(shí)要參考預(yù) BE試驗(yàn)的結(jié)果，比如受試 者例數(shù)的計(jì)算、采血點(diǎn)的選擇、樣品的分析方法等等，在最終的總結(jié)報(bào)告中預(yù)試驗(yàn)要有體現(xiàn)。6 .問(wèn)：BE試驗(yàn)的受試者是否必須有男女兩種性別？答：按照新的BE研究指導(dǎo)

7、原則，除非僅用于單一性別的特殊藥物，多數(shù)藥物的BE研究要包含一般的人群范圍，也就是必須包含男性和女性。7 .問(wèn)：針對(duì)老年用藥，指導(dǎo)原則要求盡可能納入老年受試者，有沒(méi)有例數(shù)的要求？答：按照新的BE研究指導(dǎo)原則，主要針對(duì)老年患者使用的藥物，在進(jìn)行BE研究的時(shí)候盡可能納入老年或者，但是沒(méi)有具體例數(shù)的硬性要求，所以我們建議在方案中體現(xiàn)要招募老年受試者， 具體納入的情況根據(jù)實(shí)際情況決定。8 .問(wèn)：BE試驗(yàn)的樣本量的估算如何進(jìn)行？答：BE試驗(yàn)的樣本量主要受兩個(gè)因素影響，其 1是藥物API的個(gè)體內(nèi)的變異性，其 2是試驗(yàn)制劑與 參比制劑的差別，所以估算樣本量要根據(jù)文獻(xiàn)及預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的估算。9 .問(wèn)：

8、BE試驗(yàn)的樣本量不足是否可以增加？答：BE試驗(yàn)的樣本量是可以增加的，但是必須在方案確定的時(shí)候就確定好，而且必須按照事先約定 好的方案進(jìn)行樣本量的增加， 如果試驗(yàn)方案沒(méi)有約定可以增加，試驗(yàn)結(jié)束后發(fā)現(xiàn)樣本量不足，這種情況下是不能夠再增加的。10 .問(wèn)：目前BE研究的費(fèi)用大約是多少?答： 一般的品種大約在 250 萬(wàn)350萬(wàn)，主要還要根據(jù)是否進(jìn)行預(yù)BE、 受試者的例數(shù)、 不良反應(yīng)大小、生物樣品是否好測(cè)定等諸多因素決定，如果是高變異性藥物，如阿托伐他汀鈣、氯吡格雷、阿戈美拉汀等項(xiàng)目，費(fèi)用會(huì)大幅度提高，需要根據(jù)具體的項(xiàng)目而定。11 .問(wèn)：多規(guī)格的制劑是否BE研究只需要進(jìn)行大規(guī)格的就可以？答：一般而言多規(guī)

9、格的制劑只要進(jìn)行大規(guī)格的BE研究，其它規(guī)格的都可以豁免，但是前提是小規(guī)格的制劑與大規(guī)格制劑的制劑組成是成比例的而且兩者的溶出曲線(xiàn)是相似的。12 . 問(wèn)：仿制藥一致性評(píng)價(jià)的人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則是否針對(duì)新的化藥4 類(lèi)品種？答：目前針對(duì)BCSI類(lèi)和出類(lèi)符合一定的條件可以豁免BE的研究，是針對(duì)一致性評(píng)價(jià)頒布的，是否適用于化藥4類(lèi)，CDE沒(méi)有參與指導(dǎo)原則的起草，目前并不確定，但是普遍認(rèn)為化藥4類(lèi)仿制藥不太可能豁免BE。13 .問(wèn)：在BE試驗(yàn)中是否一個(gè)試驗(yàn)一次要招募到所有的受試者？答： 法規(guī)及相關(guān)的指導(dǎo)原則并沒(méi)有要求一次招募到所有的受試者，但是一般而言在受試者例數(shù)不是特別多的情況，為了試驗(yàn)操作的

10、方便，都是一次招募到所有的受試者。14 . 問(wèn)：長(zhǎng)半衰期口服常釋制劑生物等效研究設(shè)計(jì)答： 對(duì)于半衰期較長(zhǎng)的口服常釋制劑，若試驗(yàn)設(shè)計(jì)了足夠長(zhǎng)的清洗期，仍然可以采用單次給藥的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行生物等效性研究。交叉試驗(yàn)難以實(shí)施時(shí)，可采用平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。無(wú)論交叉設(shè)計(jì)還是平行設(shè)計(jì)，均應(yīng)有足夠長(zhǎng)的生物樣品采集時(shí)間，以覆蓋藥物通過(guò)腸道并被吸收的時(shí)間段。可分別用Cmax和適當(dāng)截取的AUC來(lái)描述藥物濃度的峰值和總暴露量。如對(duì)于藥物分布和清除個(gè)體內(nèi)變異較小的藥物，可用AUC0 72hr來(lái)代替 AUC0 t或AUC08。但對(duì)于藥物分布和消除個(gè)體內(nèi)變異較大的藥物，則不能采用截取的AUC價(jià)生物等效性。15 .問(wèn)：什么是高變

11、異性藥物？為何這類(lèi)藥物的BE研究比較難？答：高變異性藥物是指?jìng)€(gè)體內(nèi)的變異性不少于30%由于在BE試驗(yàn)中，個(gè)體間的差異對(duì)受試者例數(shù)影響比較小，而個(gè)體內(nèi)的差異對(duì)受試者的例數(shù)影響大，變異性超過(guò)30%，將大大影響受試者的例數(shù)，可通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)的計(jì)算，如果雙交叉的例數(shù)增加的不是特別多，建議采用雙交叉的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如果增加的例數(shù)特別多， 可以考慮采用重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法， 不管怎么樣高變異性藥物的BE 的費(fèi)用和周期都較普通要高。16 . 問(wèn)：如何知道一個(gè)藥物是否是高變異性藥物？答： 主要根據(jù)文獻(xiàn)的報(bào)道，許多藥物能夠通過(guò)文獻(xiàn)查到其個(gè)體內(nèi)的變異性，如果不能夠獲得其變異性，可以通過(guò)預(yù)BE試驗(yàn)來(lái)獲得。17 .問(wèn)：BE項(xiàng)目

12、過(guò)倫理醫(yī)藥都需要哪些資料?答： 不同的醫(yī)院要求不完成一致，但一般都包括產(chǎn)品的基本信息、質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性研究的綜述性描述、倫理審查申請(qǐng)表、研究者手冊(cè)、 BE 研究方案、知情同意書(shū)、病例報(bào)告表CRF藥檢報(bào)告、企業(yè)資質(zhì)、招募健康志愿者的廣告等。18 . 問(wèn)：外用藥需要做BE 嗎？答：一般而言外用藥不用做BE,但是如果是通過(guò)透皮吸收，吸收到體內(nèi)再發(fā)揮藥效，并能夠測(cè)定血藥濃度的，可以進(jìn)行 BE研究，需要具體項(xiàng)目具體分析。19 .問(wèn)：進(jìn)行BE備案時(shí)，穩(wěn)定性需要研究多少時(shí)間？答：按照目前備案表的要求，化藥4類(lèi)的仿制藥進(jìn)行 BE備案時(shí)需要提供 3個(gè)月的加速和長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；一致性評(píng)價(jià)的項(xiàng)目進(jìn)行B

13、E備案時(shí)并不需要提供穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。20 . 問(wèn)：如果標(biāo)準(zhǔn)品目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有賣(mài)的，是必須購(gòu)買(mǎi)國(guó)外的還是自己標(biāo)定的也可以？答： 可以自己標(biāo)定，但是比較麻煩，由于購(gòu)買(mǎi)國(guó)外的標(biāo)準(zhǔn)品不像購(gòu)買(mǎi)參比制劑那么麻煩，直接買(mǎi)到就可以用，如果國(guó)內(nèi)買(mǎi)不到，建議購(gòu)買(mǎi)國(guó)外的，而且有對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，如：ER USP等。21 .問(wèn)：目前國(guó)內(nèi)I期藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資源有限，可以在國(guó)外做嗎？比如印度等國(guó)家？答： 不可以。22 . 問(wèn)：腸溶制劑屬于口服常釋制劑還是調(diào)釋制劑，是否可以豁免BE？答：腸溶制劑屬于調(diào)釋制劑，BCS分類(lèi)I或出類(lèi)口服常釋制劑可以考慮豁免BE,腸溶制劑不屬于口服常釋制劑，不存在豁免BE 的可能。23 .問(wèn)：目前I期藥物臨床

14、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資源緊張，會(huì)不會(huì)放開(kāi)？答：按照目前的政策，BE試驗(yàn)還必須在I期藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中進(jìn)行，看目前的形勢(shì)，很快會(huì)放開(kāi)。24 . 問(wèn)：溶出曲線(xiàn)與生物等效性的關(guān)系？答： 目前還不能肯定地說(shuō)試驗(yàn)制劑與參比制劑溶出曲線(xiàn)對(duì)得上就肯定生物等效性，但是溶出曲線(xiàn)對(duì)得上后，生物等效的概率大大提高，而且溶出曲線(xiàn)是將來(lái)控制產(chǎn)品質(zhì)量的一個(gè)重要手段，所以必須進(jìn)行溶出曲線(xiàn)的研究。25 . 問(wèn)：已經(jīng)獲得臨床批件的化藥仿制藥6 類(lèi)如果需要修改工藝怎么辦？答： 由于化藥 6 類(lèi)已經(jīng)是申報(bào)生產(chǎn)的品種，已經(jīng)進(jìn)行過(guò)工藝的核查了，如果工藝變化比較大的話(huà)，原先的批件都相當(dāng)于作廢了，只能按照新的備案制重新進(jìn)行申報(bào)了。26 . 問(wèn)：地產(chǎn)

15、化的產(chǎn)品是否可以作為參比制劑？答：原研廠(chǎng)家的地產(chǎn)化產(chǎn)品如果與原研的產(chǎn)品一致，是可以作為參比制劑，但是需要原研廠(chǎng)家證明其一致。27 .問(wèn)：藥學(xué)研究和 BE研究的參比制劑必須是同一個(gè)批號(hào)的嗎？答：可以是不同批號(hào)的產(chǎn)品，但是在BE研究期間是不允許更換批次的。28 .問(wèn)：如果參比制劑只有 500mg而試驗(yàn)制劑是 250mg是否可以口服兩片試驗(yàn)制劑？答：這個(gè)要看藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，看它是不是線(xiàn)性的，結(jié)合具體情況具體分析，目前多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為可以。29 .在美國(guó)橙皮書(shū)中， 參比制劑有相應(yīng)的規(guī)格， 如果國(guó)內(nèi)的規(guī)格與列入?yún)⒈戎苿┑囊?guī)格不一致，是否可以選擇沒(méi)有進(jìn)入?yún)⒈戎苿┑囊?guī)格作為參比制劑？答：目前所有的技術(shù)指導(dǎo)

16、原則推薦原研藥品作為參比制劑，建議選擇相同規(guī)格的制劑作為參比制劑。30 .問(wèn)：原研廠(chǎng)家最早開(kāi)發(fā)劑型是片劑，后來(lái)又開(kāi)發(fā)了膠囊，選擇哪個(gè)作為參比制劑？答：如果膠囊也進(jìn)行了大規(guī)模的臨床有效性研究，可以作為參比制劑，如果膠囊是通過(guò)與片劑進(jìn)行BE研究而上市的，膠囊一般不可以作為參比制劑。31 .問(wèn)：BCS (生物藥劑學(xué))的分類(lèi)是怎么回事？答：BCS(生物藥劑學(xué))是把 API根據(jù)溶解度、腸道的膜通透性來(lái)進(jìn)行分類(lèi)的一個(gè)科學(xué)框架，按照溶解度和腸道的膜通透性的不同，可以把藥物分為四類(lèi)；列1溶解性腸道的膜通透性【類(lèi)高高II類(lèi)低占gIII類(lèi)高低IV類(lèi)低低32 .問(wèn)：如何查詢(xún)藥物的BC陰類(lèi)？答：一般常用的藥物能夠通過(guò)

17、查閱文獻(xiàn)獲得，只有少數(shù)藥物查不到，如果在各種文獻(xiàn)查不到，那就 需要自己做研究。33 .問(wèn)：生物等效豁免？答：根據(jù)BC陰類(lèi)系統(tǒng)，藥品被分為以下四類(lèi)：第一類(lèi)：高溶解性、高滲透性(High Solubility- High Permeability )第二類(lèi)：低溶解性、高滲透性(Low Solubility-High Permeability )第三類(lèi)：高溶解性、低滲透性（ High Solubility-Low Permeability ）第四類(lèi)：低溶解性、低滲透性（ Low Solubility-Low Permeability ）BCM類(lèi)1類(lèi)和3類(lèi)的在滿(mǎn)足條件的情況下可以申請(qǐng)生物等效豁免（一）

18、對(duì)于BCS 1 類(lèi)的藥物需要證明以下幾點(diǎn)：1藥物具有高溶解性；2藥物具有高滲透性；3 仿制和參比制劑均為快速溶出， 并且制劑中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任何輔料。（二）對(duì)于BCS 3類(lèi)的藥物需要證明以下幾點(diǎn)：1藥物具有高溶解性；2仿制和參比制劑均具有非常快速的溶出；3仿制制劑和參比制劑應(yīng)處方完全相同，各組成用量相似，當(dāng)放大生產(chǎn)和上市后變更時(shí)，制劑處方也應(yīng)完全相同。同時(shí)基于 BCS 的生物豁免對(duì)下列情況不適用：（ 1）治療范圍狹窄的藥品受治療藥物濃度或藥效監(jiān)控的制約，按狹窄的治療范圍設(shè)計(jì)的制劑，不適用生物等效性豁免。如：地高辛、鋰制劑、苯妥英、茶堿和華法林阻凝劑。（ 2）口腔吸收制劑

19、由于BCS分類(lèi)是基于胃腸粘膜的滲透和吸收，因此不適用于口腔吸收制劑，如：類(lèi)似舌下片或頰下片的制劑。對(duì)于口含片、口腔崩解片等，如果該制劑從口腔吸收也不適用。34 . 問(wèn)：生物等效研究總體設(shè)計(jì)?答： 根據(jù)藥物特點(diǎn)，可選用（ 1 ）兩制劑、單次給藥、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；（ 2）兩制劑、單次給藥、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)；（ 3 ）重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。對(duì)于一般藥物，推薦選用第1 種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，納入健康志愿者參與研究，每位受試者依照隨機(jī)順序接受受試制劑和參比制劑。對(duì)于半衰期較長(zhǎng)的藥物，可選擇第 2 種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即每個(gè)制劑分別在具有相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行試驗(yàn)。第 3 種試驗(yàn)設(shè)計(jì)（重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)）是前兩種的備選方案，是指將同

20、一制劑重復(fù)給予同一受試者，可設(shè)計(jì)為部分重復(fù)（單制劑重復(fù)，即三周期）或完全重復(fù)（兩制劑均重復(fù)，即四周期）。重復(fù)試驗(yàn)設(shè)at適用于部分高變異藥物（個(gè)體內(nèi)變異R30%）,優(yōu)勢(shì)在于可以入選較少數(shù)量的受試者進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，將等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整，但調(diào)整應(yīng)有充分的依據(jù)。35 . 問(wèn)：生物等效研究受試者的選擇答： 受試者的選擇一般應(yīng)符合以下要求：1）年齡在 18 周歲以上（含 18 周歲）；2）應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；3） 如果研究藥物擬用于兩種性別的人群， 一般情況下， 研究入選的受試者應(yīng)有適當(dāng)?shù)男詣e比例；4）如果研究藥物主要擬用于老年人群，應(yīng)

21、盡可能多地入選60 歲以上的受試者；5）入選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。篩選受試者時(shí)的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)主要基于安全性方面的考慮。當(dāng)入選健康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則建議入選試驗(yàn)藥物擬適用的患者人群，并且在試驗(yàn)期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定。36 . 問(wèn)：生物等效研究參比制劑的選擇答： 仿制藥生物等效性試驗(yàn)應(yīng)盡可能選擇原研產(chǎn)品作為參比制劑，以保證仿制藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品一致。37 . 問(wèn)：餐后生物等效性研究答： 食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進(jìn)行餐后生物等效性研究來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)食對(duì)受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。對(duì)于口服常釋制劑，通常需進(jìn)行空腹和餐

22、后生物等效性研究。但如果參比制劑說(shuō)明書(shū)中明確說(shuō)明該藥物僅可空腹服用（飯前1 小時(shí)或飯后2 小時(shí)服用）時(shí)，則可不進(jìn)行餐后生物等效性研究。對(duì)于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險(xiǎn)的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。 如有資料充分說(shuō)明空腹服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)，則僅需進(jìn)行餐后生物等效性研究。38 . 問(wèn)： 口服溶液劑生物等效研究答： 對(duì)于口服溶液、糖漿等溶液劑型，如果不含可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料，則可以豁免人體生物等效性試驗(yàn)。39 . 問(wèn)： 常釋制劑（片劑和膠囊）及多規(guī)格生物等效研究答： 對(duì)于常釋片劑和膠囊，建議采用申報(bào)的最高規(guī)格進(jìn)

23、行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。 若最高規(guī)格有安全性方面風(fēng)險(xiǎn)，在同時(shí)滿(mǎn)足如下條件的情況下，可采用非最高規(guī)格的制劑進(jìn)行生物等效性研究：1 ）在治療劑量范圍內(nèi)具有線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征；2）受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似；3）受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗(yàn)比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線(xiàn)具有相似性。若同時(shí)滿(mǎn)足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗(yàn)可豁免：2 ）試驗(yàn)規(guī)格制劑符合生物等效性要求；3 ）各規(guī)格制劑在不同 pH 介質(zhì)中體外溶出曲線(xiàn)相似；4 ）各規(guī)格制劑的處方比例相似。 制劑處方比例相似是指以下情況： 1）不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。2）對(duì)于高

24、活性的藥物（原料藥在制劑中所占重量比例低）：不同規(guī)格的制劑重量一致（差異不超過(guò)10%）;各規(guī)格使用相同的非活性組分；規(guī)格的變更系通過(guò)改變活性組分的用量以及一個(gè)或多個(gè)非活性組分的用量來(lái)實(shí)現(xiàn)。40. 問(wèn)：上市后變更申請(qǐng)生物等效研究參比制劑選擇答： 上市后變更研究的需要進(jìn)行生物等效性研究來(lái)支持仿制藥上市后變更時(shí)，推薦采用原研藥物作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。41. 問(wèn)：口服混懸劑生物等效研究答：口服混懸劑通常需進(jìn)行生物等效性研究。其生物等效性研究的技術(shù)要求與口服固體制劑相同。42. 問(wèn)：調(diào)釋制劑生物等效研究及上市后變更申請(qǐng)參比制劑的選擇答：調(diào)釋制劑包括延遲釋放制劑和緩釋制劑。建議調(diào)釋制劑

25、采用申報(bào)的最高規(guī)格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。一般不推薦進(jìn)行多次給藥研究。上市后變更研究的在需要進(jìn)行生物等效性研究時(shí)，建議仿制調(diào)釋制劑的變更申請(qǐng)采用原研藥作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。43. 問(wèn)：調(diào)釋制劑其他規(guī)格制劑的生物等效性答： 若以下條件全部滿(mǎn)足，則可以認(rèn)為調(diào)釋制劑的其他規(guī)格與相應(yīng)規(guī)格的參比制劑具有生物等效性： 1）其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑相似； 2 ）其他規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑相同； 3 ）各規(guī)格制劑體外溶出試驗(yàn)結(jié)果相似。建議至少在 3種不同pH溶媒（例如pH1.2, 4.5和6.8 ）中通過(guò)f2值判斷其他規(guī)格的溶出曲線(xiàn)與生物等效性研究中受試制劑溶出曲線(xiàn)的相似性。44. 問(wèn)：咀嚼片生物等效性研究的給藥方法答： 咀嚼片生物等效性研究的給藥方法應(yīng)參照說(shuō)明書(shū)。如說(shuō)明書(shū)中要求吞咽之前先咀嚼，則進(jìn)行生物等效性研究時(shí)， 受試者需咀嚼后吞咽給藥。 如說(shuō)明書(shū)中說(shuō)明該藥可以咀嚼也可以整片吞服，則生物等效性研究時(shí)，要求以240mL水整片送服。45. 問(wèn)： 生物等效研究的檢測(cè)物質(zhì)答： 一般推薦僅測(cè)定原形藥物， 因?yàn)樵嗡幬锏乃帟r(shí)曲線(xiàn)比代謝產(chǎn)物能更靈敏地反映制劑間的差異。對(duì)于從原形藥物直接