呼吸重癥感染有關(guān)問(wèn)題的探討(陳良安)

1、優(yōu)化抗生素治療優(yōu)化抗生素治療 Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.死亡率 (%) 不適當(dāng)治療 適當(dāng)治療p0.001p0.001在一項(xiàng)針對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)感染患者在一項(xiàng)針對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中，的前瞻性定群研究中，起始接受適當(dāng)抗生素治療患者的死亡率降低起始接受適當(dāng)抗生素治療患者的死亡率降低*死亡率是指粗

2、死亡率或感染相關(guān)死亡率*HAP患者*菌血癥患者Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155.Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-53

3、5.Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.多項(xiàng)針對(duì)多項(xiàng)針對(duì)VAP的研究表明，大部分耐藥的研究表明，大部分耐藥菌的出現(xiàn)與初始抗生素治療不充分有關(guān)菌的出現(xiàn)與初始抗生素治療不充分有關(guān)% 不適當(dāng)初始治療過(guò)程中耐不適當(dāng)初始治療過(guò)程中耐藥致病菌的出現(xiàn)比例藥致病菌的出現(xiàn)比例ATB=抗生素; BAL=支氣管肺泡灌洗Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.p0.01p=NSp

4、24小時(shí)小時(shí)Iregui M et al. Chest 2002;122:262-268.開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性治療前應(yīng)考慮的因素開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性治療前應(yīng)考慮的因素-2q選用何種抗生素？是否需要聯(lián)合用藥？選用何種抗生素？是否需要聯(lián)合用藥？良好的組織分布良好的組織分布充分覆蓋所有可能的致病菌充分覆蓋所有可能的致病菌延緩耐藥性的發(fā)生延緩耐藥性的發(fā)生聯(lián)合用藥應(yīng)發(fā)揮協(xié)同抗菌作用、盡量避免毒性反應(yīng)疊加聯(lián)合用藥應(yīng)發(fā)揮協(xié)同抗菌作用、盡量避免毒性反應(yīng)疊加q合理的抗生素給藥方案合理的抗生素給藥方案q及時(shí)留取病原學(xué)檢查標(biāo)本及時(shí)留取病原學(xué)檢查標(biāo)本適當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性治療適當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性治療q根據(jù)本單位的致病原流行病學(xué)資料，根據(jù)本單位的致

5、病原流行病學(xué)資料， 一開(kāi)始一開(kāi)始即應(yīng)用廣即應(yīng)用廣譜抗生素，確保覆蓋真正可能的致病菌，必要時(shí)采取譜抗生素，確保覆蓋真正可能的致病菌，必要時(shí)采取聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥q合理的抗生素給藥方案合理的抗生素給藥方案q常用的治療方案常用的治療方案具有抗假單胞菌活性的具有抗假單胞菌活性的-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素氨基甙類(lèi)抗生素或喹諾酮類(lèi)藥物（氨基甙類(lèi)抗生素或喹諾酮類(lèi)藥物（CIP或或LVF）萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素根據(jù)臨床療效和病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果根據(jù)臨床療效和病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整治療方案調(diào)整治療方案q調(diào)整治療方案調(diào)整治療方案沒(méi)有耐藥致病菌可以使用敏感藥物單藥治療沒(méi)有耐藥致病菌可以使用敏感藥物單藥治療對(duì)耐藥致病菌選用針對(duì)性更強(qiáng)

6、的治療對(duì)耐藥致病菌選用針對(duì)性更強(qiáng)的治療q縮短療程或終止治療縮短療程或終止治療q分析初始治療療效不佳的原因分析初始治療療效不佳的原因注意其他部位感染的存在注意其他部位感染的存在 鼻竇鼻竇腹腔腹腔靜脈導(dǎo)管靜脈導(dǎo)管重復(fù)培養(yǎng)或纖維支氣管鏡檢查重復(fù)培養(yǎng)或纖維支氣管鏡檢查理論依據(jù)理論依據(jù)q回復(fù)突變理論：回復(fù)突變理論：與野生菌株相比，耐藥突變株在生長(zhǎng)繁殖中處于劣勢(shì)與野生菌株相比，耐藥突變株在生長(zhǎng)繁殖中處于劣勢(shì)針對(duì)某種抗菌藥物的耐藥突變?cè)谑ハ鄳?yīng)抗菌藥物的針對(duì)某種抗菌藥物的耐藥突變?cè)谑ハ鄳?yīng)抗菌藥物的選擇壓力之后，將逐漸在細(xì)菌的繁殖過(guò)程中消退選擇壓力之后，將逐漸在細(xì)菌的繁殖過(guò)程中消退q不同抗菌藥物的耐藥機(jī)制各

7、不相同不同抗菌藥物的耐藥機(jī)制各不相同在一種抗菌藥物使用過(guò)程篩選出來(lái)的耐藥突變株可被在一種抗菌藥物使用過(guò)程篩選出來(lái)的耐藥突變株可被另一種耐藥機(jī)制不同的抗菌藥物所殺滅另一種耐藥機(jī)制不同的抗菌藥物所殺滅頭孢吡肟替換第頭孢吡肟替換第3 3代頭孢菌素：代頭孢菌素：01020304050607080耐藥率（%）耐藥率（%）1994 (n=45)1995 (n=62)1996 (n=92)1998 (n=96)1999 (n=67)氨曲南氨曲南頭孢他啶頭孢他啶馬斯平馬斯平阿米卡星阿米卡星亞胺培南/美多培南亞胺培南/美多培南環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星比利時(shí)比利時(shí)AntwerpAntwerp醫(yī)院醫(yī)院 1994-19991

8、994-1999年年9797年策略性換藥年策略性換藥腸桿菌科細(xì)菌抗生素敏感性的變化腸桿菌科細(xì)菌抗生素敏感性的變化哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦替換頭孢他啶：替換頭孢他啶：肺炎克雷伯桿菌對(duì)肺炎克雷伯桿菌對(duì)TZPTZP和和CAZCAZ耐藥率的變化耐藥率的變化0 01010202030304040Jul-Sept 93Oct-Dec 93Jan-Mar 94 Apr-June 94 Jul-Sept 94Oct-Dec 94Jan-Mar 95 Apr-June 95肺炎克氏菌耐藥率肺炎克氏菌耐藥率 (%)0 0100100200200300300400400500500600600700700

9、800800頭孢他啶和哌拉西林頭孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦用量他唑巴坦用量頭孢他啶耐藥率頭孢他啶耐藥率哌拉西林/他唑巴坦耐藥率哌拉西林/他唑巴坦耐藥率頭孢他啶用量頭孢他啶用量哌拉西林/他唑巴坦用量哌拉西林/他唑巴坦用量Rice, et al. Clin Infect Dis. 1996;23:118.AMINOGLYCOSIDE CYCLING:BaselineGent12moGent 51mo% ResistanceGerding D,AJM,1985,79 (Suppl)1A:s1-s7Gerding D. ICHE 2000:21 (Suppl):S12-S17.010203040506

10、0708090Amik 26moAmik 27mo% Gent of All Aminoglycosides02468101214% GentGent Resistant GNRPlasmid Lost 5 yearsMinneapolis Veterans Administration Medical Center,USAPeriod: 1995-1996Antibiotics: widespread use of CAZ&CIPPeriod: 1995-1996Antibiotics: restriction of CAZ&CIP; monthly antibiotic r

11、otation without favoring any one antibioticGruson,AJRCCM 2000;162:837-843P0.010%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%1995-19961997-19981999-2001*P = .002*P = .020%0%2%2%4%4%6%6%8%8%10%10%12%12%14%14%1995-19961997-19981999-2001*P = .02051015202512341234Quarter of calender year% of total antimicrobialcourses

12、 prescribedpenicillinscephalosporinsquinolonescarbapenemsNo Rotation Rotation Raymond DP. Crit Care Med 2001:29; 1101-1108No rotationRotationprGPC/100 admits14.67.8.0001rGPC/1000 pt days32.520.5.004rGNR/100 admits7.72.5.0001rGNR/1000 pt days17.26.6.0002rGPC:antibiotic-resistant Gram-positive cocci r

13、GNR:antibiotic-resistant Gram-negative bacilli Raymond DP. Crit Care Med 2001:29; 1101-1108OutcomeNo rotationRotationpLenth of stay (days)4.3.43.8.3.22Infections/100 admits42.332.2.0001Infections /1000pt days94.384.7.19Crude mortality (%)38.115.5.0001Deaths/100 admits9.62.9.0001Deaths/1000 ICU days2

14、1.37.6MIC) persistent effects Time-dependent killing AUC/MIC ratio and prolonged persistent effects Concentration-dependent AUC/MIC ratio killing and prolonged or persistent effects Cmax/MIC ratioTime (hours)ConcentrationMIC0Cmax/MIC：8-10 Aminoglycosides FluoroquinolonesAUC/MIC：25 for less severe in

15、fections， 125 for more severe infections VancomycinFluoroquinolonesTime MIC： 40-50% -lactamsMacrolidesCraig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press. AUC/MIC(AUIC)：藥時(shí)曲線下面積與：藥時(shí)曲線下面積與MIC90之比值之比值 Peak/MIC：血峰濃度與：血峰濃度與MIC90之比值。包括之比值。包括Peak S con

16、c./MIC，Peak T conc./MIC Cmax/MIC：最高血濃度與：最高血濃度與MIC90之比值之比值 TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超過(guò)：超過(guò)MIC90的濃度維持時(shí)間，用的濃度維持時(shí)間，用小時(shí)表示小時(shí)表示（2）timeMIC(%)：超過(guò)：超過(guò)MIC90濃度維持時(shí)間占給藥間隔濃度維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率（時(shí)間的百分率（%） MIC：為MIC90值 濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物 concentration dependent antimicrobial agents 時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物 time dependent

17、 antimicrobial agents39時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性 血藥濃度高于血藥濃度高于MICMIC的時(shí)間的時(shí)間濃度依賴性濃度依賴性峰值濃度峰值濃度(Cmax)/MIC(Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC) AUC/MIC (AUIC) 抗菌作用抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。不密切。 當(dāng)血藥濃度當(dāng)血藥濃度致病菌致病菌4-5 MIC時(shí)，其殺菌效果便時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加

18、。也不再增加。 對(duì)該類(lèi)藥物應(yīng)提高對(duì)該類(lèi)藥物應(yīng)提高TMIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。療效。 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素包括青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi)，內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素包括青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi)，碳碳青霉烯類(lèi)青霉烯類(lèi)等；天然大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)如紅霉素，糖肽類(lèi)抗等；天然大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)如紅霉素，糖肽類(lèi)抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類(lèi)生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類(lèi) 評(píng)價(jià)本類(lèi)抗菌藥物的評(píng)價(jià)本類(lèi)抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為相關(guān)參數(shù)為timeMIC即：超過(guò)即：超過(guò)MIC90濃度維持時(shí)間（濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)）占給藥間隔時(shí)間的百分率（間的百分率（% of dose interval）用）用timeMIC%表示，表示， g/mL） ）MICTime above MIC%TMIC：Time above MIC/給藥間隔時(shí)間給藥間隔時(shí)間 (B/A)BCBA抗生素抗生素抗生素抗生素敏感菌敏感菌耐藥突變菌耐藥突變菌抗菌藥物對(duì)耐藥菌的選擇和富集作用抗菌藥物對(duì)耐藥菌的選擇和富集作用傳統(tǒng)抗菌治療策略的一大弊端是僅僅強(qiáng)調(diào)了抗菌傳統(tǒng)抗菌治療策