ICH M7評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在的致癌風險

1、M7 評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在的致癌風險1 目目 錄錄2一、介紹二、指南的范圍三、總則四、已上市藥品的注意事項五、原料藥和制劑雜質(zhì)評估六、危害評估要素八、控制七、風險表征九、文件M7(R1)3一、介紹4原料藥的合成包括活性化學物質(zhì)、試劑、溶劑、催化劑和其它加工助劑的使用?；瘜W合成或之后的降解使得所有的原料藥及相關(guān)制劑中都存在雜質(zhì)。雖然ICH Q3A 新原料藥中的雜質(zhì)(R2)Q3A 和Q3B(R2)新制劑中的雜質(zhì)（參考文獻1、2）為大多數(shù)雜質(zhì)的定性和控制提供了指導，但其為DNA 反應(yīng)性雜質(zhì)提供的指導很有限。本指南旨在提供一個可用于致突變雜質(zhì)的鑒別、分致突變雜質(zhì)的鑒別、

2、分類、界定和控制的可行性框架，以限制潛在的致癌風險類、界定和控制的可行性框架，以限制潛在的致癌風險。本指南意在補充補充ICH Q3A(R2)ICH Q3A(R2)、Q3B(R2)Q3B(R2)（注釋（注釋1 1）和）和M3(R2)M3(R2)支持開展人類臨床試驗和藥品上市許可的非臨床安全性研究（參支持開展人類臨床試驗和藥品上市許可的非臨床安全性研究（參考文獻考文獻3 3）。本指南強調(diào)在確立可忽略致癌風險的致突變雜質(zhì)水平時要兼顧安全性和質(zhì)量風險管理兩方面。指南在考慮藥物在人用藥物在人用的條件下，概述了對最終原料藥或制劑中殘留或可能殘留的致突變雜最終原料藥或制劑中殘留或可能殘留的致突變雜質(zhì)質(zhì)進行評

3、估和控制的建議。二、指南的范圍5本指南旨在為新原料藥和新制劑在臨床研發(fā)和后續(xù)上市申報期間新原料藥和新制劑在臨床研發(fā)和后續(xù)上市申報期間提供指導。它也適用于已上市藥物的批準已上市藥物的批準后申請，以及含已上市藥品中的原料藥的產(chǎn)品的新上市申請后申請，以及含已上市藥品中的原料藥的產(chǎn)品的新上市申請上述兩種申請僅在以下情形時才適用：原料藥合成的變更導致產(chǎn)生新雜質(zhì)或已有雜質(zhì)可接受標準提高；處方、組分或生產(chǎn)工藝的變更導致產(chǎn)生新的降解產(chǎn)物或已有降解產(chǎn)物可接受標準提高；適應(yīng)癥或給藥方案的變更嚴重影響可接受的癌癥風險水平。本指南中描述的對雜質(zhì)潛在致突變的評估不適用于以下類型的原料藥和制劑不適用于以下類型的原料藥和制

4、劑：生物/生物技術(shù)制品、肽類、寡核苷酸、放射性藥物、發(fā)酵產(chǎn)品、草藥和動物或植物來源的粗制品。本指南不適用于不適用于ICH S9ICH S9（參考文獻（參考文獻4 4）范圍定義的用于晚期癌癥適應(yīng)癥的原料藥和制劑）范圍定義的用于晚期癌癥適應(yīng)癥的原料藥和制劑。另外，可能會有某些情況，用于其它適應(yīng)癥的原料藥本身在治療濃度下就具有遺傳毒性，且預(yù)計可能與癌癥風險增加有關(guān)。在這些情況下，暴露在致突變雜質(zhì)下不會顯著增加原料藥的癌癥風險。因此，雜質(zhì)可以被控制在非致突變性雜質(zhì)的可接受水平。二、指南的范圍6三、總則關(guān)注的焦點：在較低水平是也有可能直接引起DNA損傷，導致DNA突變，可能引發(fā)癌癥的DNA反應(yīng)性物質(zhì)。檢

5、測手段：細菌回復(fù)突變（致突變性）試驗其它類型無致突變性的遺傳毒性物質(zhì)，閾值機制控制，雜質(zhì)水平存在時通常不會對人類造成致癌風險。閾值（TTC) :確定所有未經(jīng)研究的化學物質(zhì)的、無致癌性或其他毒性作用風險的可接受攝入量。1.5g/天：理論上壽命患癌風險為十萬分之一7三、總則高效致突變致癌物，“關(guān)注隊列”，包括黃曲霉素、N-亞硝基化合物等（有些結(jié)構(gòu)基團被確定具有較高的致癌性，即攝入量低于TCC,仍有潛在的顯著致癌風險）如果一個雜質(zhì)被鑒定為具有潛在風險，則需要根據(jù)對工藝的理解和/或分析控制開發(fā)一個適當?shù)目刂撇呗?，以保證致突變雜質(zhì)處于或低于可接受的癌癥風險水平?？赡艽嬖谝恍┣闆r，雜質(zhì)是藥物的代謝產(chǎn)物。在

6、這種情況下，對代謝產(chǎn)物的致突變風險評估可以界定該雜質(zhì)。8四、四、已上市藥品的注意事項本指南不適用于回顧性分析（如本指南采納前已上市的藥物）。但是，有些類型的批準后變更需要重新評估致突變雜質(zhì)相關(guān)的安全性。本節(jié)內(nèi)容適用于在本指南被采納前或后已上市藥品的該類批準后的變更。 原料藥化學、生產(chǎn)和控制的批準后變更涉及原料藥的研發(fā)、生產(chǎn)和控制的批準后申報應(yīng)包括起始物料后的合成路線、試劑、溶劑或工藝條件變更對致突變雜質(zhì)的潛在風險影響的評估。9四、四、已上市藥品的注意事項 制劑化學、生產(chǎn)和控制的批準后變更對所有新的致突變降解產(chǎn)物或已有致突變降解產(chǎn)物更高的可接受標準相關(guān)的潛在風險進行評估。 已上市藥品的臨床用途變

7、更可能需要重新評估致突變雜質(zhì)限度的已上市藥品的臨床用途變更包括臨床使用劑量的顯著增加、用藥時長的增加（特別是將致突變雜質(zhì)控制在針對先前適應(yīng)癥壽命使用時的可接受攝入量，但該攝入量可能已不再適合于新適應(yīng)癥更長的給藥時長），或者適應(yīng)癥由病情較嚴重或危及生命的病況變?yōu)檩^不嚴重的病況，先前合理的較高的雜質(zhì)可接受攝入量（7.5節(jié)）可能不再適合于新適應(yīng)癥。10五、五、原料藥和制劑雜質(zhì)評估應(yīng)該對新原料藥合成和貯存期間以及新制劑生產(chǎn)和貯存期間可能產(chǎn)生的實際的和潛在的雜質(zhì)進行評估。雜質(zhì)評估包含兩個階段：已被鑒定的實際的雜質(zhì)應(yīng)考慮其潛在致突變性?？赡艽嬖谟谧罱K的原料藥中的潛在雜質(zhì)應(yīng)進行評估，以確定是否需要進一步評估

8、其潛在致突變性。 合成雜質(zhì)原料藥中潛在雜質(zhì)包括從起始物料到原料藥的合成路線中的起始物料、試劑和中間體。應(yīng)對雜質(zhì)殘留到原料藥的風險進行評估，包括起始原料和中間體中已鑒定的雜質(zhì)，以及合理預(yù)測從起始物料到原料藥的合成路線中生產(chǎn)的副產(chǎn)物。對于在原料藥合成路線后期才引入的起始物料（以及如果起始物料的合成路線已知），應(yīng)評估起始物料合成的最終步驟中的潛在致突變雜質(zhì)。 降解產(chǎn)物實際中的降解產(chǎn)物：原料藥和制劑擬定的長期儲存條件以及內(nèi)包裝和外包裝儲存期間，制劑生產(chǎn)過程潛在的降解產(chǎn)物：長期，加速11已上市藥品的其它注意事項六、危害評估要素六、危害評估要素12危害評估包括對實際和潛在雜質(zhì)的初步分析，通過數(shù)據(jù)庫和文獻檢

9、索致癌性和細菌致突變性數(shù)據(jù)，根據(jù)表1 將其歸為1 類，2 類或5 類。如果無法獲得這樣的分類數(shù)據(jù)，則應(yīng)進行構(gòu)-效關(guān)系（SAR）評估，著重關(guān)注細菌突變的預(yù)測。這可能會使得該雜質(zhì)被歸為3 類、4 類或5 類。臨床研發(fā)的注意事項七、風險表征七、風險表征 基于TTC 的可接受攝入量基于TTC 計算可接受攝入量時，一個致突變雜質(zhì)每天每人攝入1.5g 時其風險被認為是可以忽略的（壽命暴露情況下理論患癌風險小于十萬分之一），這一值可以通用于大部分藥物，作為可接受控制限度的默認值。該方法一般用于長期治療用（10 年）藥物中存在的且無致癌數(shù)據(jù)（2 類和3 類）的致突變雜質(zhì)。 基于化合物特異性風險評估的可接受攝入

10、量具有陽性致癌性數(shù)據(jù)的致突變雜質(zhì)如果具備足夠的致癌性數(shù)據(jù)，則應(yīng)采用化合物特異性風險評估來推導可接受攝入量，而非基于TTC 的可接受攝入量。對于已知的致突變致癌物，化合物特異性的可接受攝入量可以根據(jù)致癌性和線性外推法來計算，這是一種默認的方法?；蛘撸梢圆捎闷渌呀⒌娘L險評估方法。有實際閾值證據(jù)的致突變雜質(zhì)大家現(xiàn)在越來越認識到，存在一些機理致使對劑量的反應(yīng)為非呈線性或有實際閾值，這不僅針對與非DNA 靶標產(chǎn)生作用的化合物，還涉及與DNA 反應(yīng)性化合物，這些物質(zhì)的作用可能會被調(diào)節(jié)，例如，在與DNA 接觸前快速解毒，或有效修復(fù)已產(chǎn)生的損傷?？梢垣@得相關(guān)數(shù)據(jù)的情況下，該類化合物的監(jiān)管方法是通過識別未

11、觀察到作用水平（NOEL）和使用不確定性因子（參見ICH Q3C （R5），參考文獻7）來計算允許日暴露量（PDE）。13七、風險表征七、風險表征 與LTL暴露相關(guān)的可接受攝入量基于TTC 的可接受攝入量1.5g/天被視為具有保護作用的壽命每日暴露量。藥品中致突變雜質(zhì)的LTL 暴露量可理解為可接受的累積壽命劑量（1.5g/ 天X25,550 天=38.3mg）在LTL 暴露期間均勻分配在總暴露天數(shù)中。表2 是從上述概念推導而得的數(shù)據(jù)，說明了臨床研發(fā)階段和上市階段LTL至壽命暴露時的可接受攝入量。14七、風險表征七、風險表征 多個致突變雜質(zhì)的可接受攝入量根據(jù)TTC 的可接受攝入量適用于每個單雜。如果有兩個2 類或3 類雜質(zhì)，應(yīng)制定