對藥物引起QT間期延長的認(rèn)識

1、1對藥物所致對藥物所致QTQT間期延長的認(rèn)識間期延長的認(rèn)識2提綱提綱 背景介紹 QT間期 QT間期延長與抗抑郁藥物3提綱提綱 背景介紹 QT間期 QT間期延長與抗抑郁藥物4FDA陳述陳述-西酞普蘭西酞普蘭5西酞普蘭和艾司西酞普蘭針對西酞普蘭和艾司西酞普蘭針對QT間期的臨床研究間期的臨床研究研究時間： 2009年4月9日-2009年9月24日研究設(shè)計：多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增多次給藥研究研究中心： 2家美國研究中心研究時間： 2009年1月5日-2009年5月12日研究設(shè)計：多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增多次給藥研究研究中心： 2家美國研究中心6提綱提綱 背景介紹

2、QT間期 QT間期延長與抗抑郁藥物7QTQT間期間期: :QR s 波開始到T 波結(jié)束的長度。其反映了心室去極化開始到復(fù)極化完成的時間,其中的大部分時間是反映心室的復(fù)極化。QTcQTc間期間期: :由于QT間期隨心率有明顯的變化，需要用心率對其進(jìn)行校正即QTc間期QTQT間期延長：間期延長：不論女性或男性,QTc500ms 都屬于明顯的異常1;QTcQTc改變改變3060ms，可能導(dǎo)致明顯的心率失常3；QT間期延長、T波和(或)u波異常、早搏后的代償間歇及心率減慢時易于發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(tomade de pointes，TdP)2和心臟碎死。QT間期及間期及QT間期延長間期延長1.

3、2010 ACC/AHA guidelines2. 2010獲得性長QT間期綜合征的防治建議3. Committee for Proprietary Medicinal Products: Point to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongationby non cardiovascular medicinal products. http:/ /pdfs/human/swp/098696en.pdf. December 17, 1997心電圖的波形和間期心電圖的波形

4、和間期心電圖的波形和間期心電圖的波形和間期心房去極化 心室去極化 心室復(fù)極化8QT間期延長綜合征分類間期延長綜合征分類先天性先天性QT間期延長綜合征間期延長綜合征獲得性獲得性QT間期延長綜合征間期延長綜合征由基因缺陷引起復(fù)極異常的遺傳性心臟病。由基因缺陷引起復(fù)極異常的遺傳性心臟病。由藥物、心臟疾病由藥物、心臟疾病 心力衰竭心力衰竭( (心衰心衰) )、心肌缺、心肌缺血、心動過緩等血、心動過緩等 或者代謝異常等因素引起的或者代謝異常等因素引起的以可逆性以可逆性QTQT間期延長伴間期延長伴TdPTdP發(fā)作的臨床綜合征發(fā)作的臨床綜合征，其中，其中藥物性藥物性QTQT間期延長綜合征間期延長綜合征最常見

5、。最常見。 2010獲得性長QT間期綜合征的防治建議9藥物所致藥物所致QT間期延長的機制間期延長的機制由于心室肌細(xì)胞復(fù)極相關(guān)的離子通道以及蛋白的結(jié)構(gòu)和功由于心室肌細(xì)胞復(fù)極相關(guān)的離子通道以及蛋白的結(jié)構(gòu)和功能異常引起能異常引起直接阻滯直接阻滯Ikr抑制抑制Ikr通道表達(dá)通道表達(dá)心室復(fù)極儲備降低心室復(fù)極儲備降低Ikr=快激活整流鉀電流 2010獲得性長QT間期綜合征的防治建議心肌細(xì)胞的動作電位心肌細(xì)胞的動作電位復(fù)極的鉀離子流減弱，動作電位時限和間復(fù)極的鉀離子流減弱，動作電位時限和間期延長期延長Ik1=內(nèi)向整流鉀電流Iks=慢激活整流鉀電流10可能引起可能引起QT間期延長的風(fēng)險因素間期延長的風(fēng)險因素老

6、年女性嚴(yán)重心臟病應(yīng)用其他直接或間接延長QT間期的藥物（如利尿劑，可以引起低鉀血癥）有家族猝死病史有復(fù)雜用藥方案，其中存在抑制代謝酶高風(fēng)險的藥物患者病史中的一些簡單特征須引起醫(yī)生的注意 Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. 2004. 350(10): 1013-2211藥物誘發(fā)藥物誘發(fā)TdP的危險因素的危險因素血藥濃度增加血藥濃度增加 無論是由于大劑量藥物還是由于藥物相互作用、代謝器官功能障礙所致的血藥濃度升高，均可使QT間期延長加重，易于發(fā)生TdP。 隨劑量增加(血漿藥濃度升高)而出現(xiàn)QT間

7、期延長加重，TdP的危險性上升。靜脈與口服用藥比較靜脈與口服用藥比較 與口服給藥相比，同等劑量的靜脈用藥通常血藥濃度較高，心臟作用更強。亞臨床型先天性亞臨床型先天性QT間期延長綜合征對藥物的易感性間期延長綜合征對藥物的易感性 2010獲得性長QT間期綜合征的防治建議12常見可導(dǎo)致常見可導(dǎo)致QT間期延長綜合征的藥物間期延長綜合征的藥物 抗心律失常藥：奎尼丁、索他洛爾、丙吡胺、普魯卡因胺抗心律失常藥：奎尼丁、索他洛爾、丙吡胺、普魯卡因胺 抗生素：大環(huán)內(nèi)脂類、喹諾酮類、酮康唑抗生素：大環(huán)內(nèi)脂類、喹諾酮類、酮康唑 精神科藥物：如氯氮平、氯丙嗪、甲硫噠嗪及舒必利精神科藥物：如氯氮平、氯丙嗪、甲硫噠嗪及舒

8、必利 抗抑郁藥抗抑郁藥:三環(huán)類（有阿米替林、氯米帕明）、四環(huán)類（馬三環(huán)類（有阿米替林、氯米帕明）、四環(huán)類（馬普替林）普替林） 胃腸動力藥：西沙必利、莫沙必利、多潘立酮胃腸動力藥：西沙必利、莫沙必利、多潘立酮 抗組胺藥：西替利嗪、特非那定抗組胺藥：西替利嗪、特非那定 其他：麻醉劑、利尿劑其他：麻醉劑、利尿劑周云飛 劉鐵榜.四川精神衛(wèi)生，2008,21（1）：63-6513提綱提綱 背景介紹 QT間期 QT間期延長與抗抑郁藥物14精神科藥物導(dǎo)致精神科藥物導(dǎo)致QTc 的原因的原因 協(xié)同協(xié)同HERGHERG鉀通道的阻塞鉀通道的阻塞 藥物濃度的增加藥物濃度的增加 由于藥物之間共享代謝通道而造成的代謝相互

9、作用Sala M et al. Ann Gen Psychiatry. 2005 Jan 25;4(1):1. 2010獲得性長QT間期綜合征的防治建議HERG鉀通道= HERG 基因編碼的鉀離子通道存在于人類心室和心房肌細(xì)胞中, 其HERG 通道編碼心臟快速延遲整流鉀電流Ikr, 為心肌細(xì)胞動作電位三相復(fù)極期的主要外向鉀電流, 在心臟動作電位復(fù)極化過程中發(fā)揮著重要作用。15“精神用藥導(dǎo)致的QTc延長與TdP風(fēng)險”文獻(xiàn)綜述文獻(xiàn)綜述Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(41):687-93.16背景背景很多抗精神病藥物及抗

10、抑郁藥物可導(dǎo)致很多抗精神病藥物及抗抑郁藥物可導(dǎo)致QTcQTc延長，并延長，并且具有劑量依賴性。且具有劑量依賴性。方法方法在在PUBMEDPUBMED上檢索有關(guān)與常用精神藥物可致上檢索有關(guān)與常用精神藥物可致QTcQTc和和/ /或或TdPTdP風(fēng)險的文獻(xiàn)。風(fēng)險的文獻(xiàn)。17結(jié)果結(jié)果新型抗精神病藥物對新型抗精神病藥物對QTc,TdP的影響的影響舍吲哚及氯氮平可明顯延長舍吲哚及氯氮平可明顯延長QTcQTc，主要發(fā)生于老年患者，主要發(fā)生于老年患者CYP2D6CYP2D6慢代謝或同時服用慢代謝或同時服用CYP2D6CYP2D6抑制劑者，如氟西汀、帕羅抑制劑者，如氟西汀、帕羅西汀、安非他酮、度洛西汀風(fēng)險顯著

11、升高西汀、安非他酮、度洛西汀風(fēng)險顯著升高Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(41):687-93.18結(jié)果結(jié)果抗抑郁藥物對抗抑郁藥物對QTc,TdP的影響的影響三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥均可影響三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥均可影響QT間期間期SSRI對對QTc的影響多為輕中度，顯著小于三環(huán)、四環(huán)抗抑郁藥的影響多為輕中度，顯著小于三環(huán)、四環(huán)抗抑郁藥Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(41):687-93.QTcQTc延長延長與基線對照與基線對照QTcQTc

12、延長延長msmsTdPTdP案例報道案例報道TdPTdP風(fēng)險評估風(fēng)險評估* *說明書提示說明書提示QTcQTc間期延長間期延長/TdP/TdP，出現(xiàn)于，出現(xiàn)于藥物過量藥物過量及與有及與有QTcQTc間期延長現(xiàn)象的其他藥物的間期延長現(xiàn)象的其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用, 治療劑量未出現(xiàn)；+, 輕度 (5 and 9 ms) 或只出現(xiàn)于藥物過量或中毒病例；+, 中度9 and 16 ms);+, 重度 (17 ms)TdP風(fēng)險（Arizona CERT）:1, 可接受的TdP風(fēng)險;2, 極少TdP報道, 可能但不充分的TdP風(fēng)險報道3, 與TdP關(guān)聯(lián)小, 在治療劑量不可能，先天性QT綜合征時TdP風(fēng)險

13、增加文拉法辛*西酞普蘭*氟西汀帕羅西汀舍曲林艾司西酞普蘭*氟伏沙明瑞波西汀度洛西汀19美沙酮及左美沙酮具美沙酮及左美沙酮具QTc延長及延長及TdP高發(fā)生風(fēng)險高發(fā)生風(fēng)險美沙酮左美沙酮水合氯醛哌醋甲酯阿托莫西汀泰必利卡馬西平丙戊酸拉莫三嗪比哌立登安定結(jié)果結(jié)果鎮(zhèn)靜及其他精神科用物對鎮(zhèn)靜及其他精神科用物對QTc,TdP的影響的影響Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(41):687-93.QTcQTc延長延長與基線對照與基線對照QTcQTc延長延長msmsTdPTdP案例報道案例報道TdPTdP風(fēng)險評估風(fēng)險評估20多項報道抗抑郁

14、藥物導(dǎo)致多項報道抗抑郁藥物導(dǎo)致QT間期延長間期延長SSRIs（氟西汀、帕羅西汀、舍曲林）、三環(huán)類抗抑郁劑（氯米帕明、丙咪嗪）以及鋰鹽，都可導(dǎo)致QT間期延長1-3；除了抗精神病藥物，抗抑郁藥物也可導(dǎo)致QT間期延長，這些藥物包括：去甲丙咪嗪、多賽平、氟西汀、丙咪嗪、帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛4 ；基礎(chǔ)研究證實，舍曲林可阻滯心肌K+通道及Na、Ca通道5 ； 1. Elming H, et al: The importance of the QT interval:a review of the literature. Acta Psychiatr Scand 2003,107:96-101.2.

15、Haverkamp W, et al. The potential for QT prolongation and pro-arrhythmia by nonanti-arrhythmic drugs: Clinical and regulatory implications Report on a Policy Conference of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res 2000, 47:219-33.3. Rodriguez de la Torre B. et al. Serum Levels and cardiovas

16、cular effects of tricyclic antidepressants and selective serotonine reuptake inhibitors in depressed patients. Ther Drug Monit 2001, 23:435-440.4. Cubeddu LX. QT prolongation and fatal arrhythmias: a review of clinical implications and effects of drugs. Am J Ther. 2003. 10(6): 452-75. Lee HA et al.

17、Korean J Physiol Pharmacol. 2012 Oct;16(5):327-3221QT間期與尖端扭轉(zhuǎn)性室速間期與尖端扭轉(zhuǎn)性室速并非線性關(guān)系并非線性關(guān)系QT 間期常是預(yù)測導(dǎo)致暈厥或死亡的尖端扭轉(zhuǎn)性室速的標(biāo)記物但如同許多其他標(biāo)志一樣, 它與事件發(fā)生的關(guān)系是不完全的尖端扭轉(zhuǎn)性室速的發(fā)生和QT 間期的延長并非線性關(guān)系一些藥物( 如維拉帕米和鹽酸胺碘酮) 阻斷Ikr 但很少引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速;Ikr 阻斷劑抗組胺藥物ter fenadine 并不明顯延長動作電位卻因引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速，并因此而退出市場Roden DM. Drug-induced prolongation of the

18、 QT interval. N Engl J Med. 2004. 350(10): 1013-2222艾司西酞普蘭用藥劑量與艾司西酞普蘭用藥劑量與QT間期的關(guān)系間期的關(guān)系美國FDA對編號SCT-PK-21的研究結(jié)果進(jìn)行分析顯示：艾司西酞普蘭艾司西酞普蘭10mg*30mg20mg*最大平均最大平均QTcNi延長延長*4.5 msec10.7 msec6.6 msec雙側(cè)雙側(cè)90%置信區(qū)間上限置信區(qū)間上限6.4 msec12.7 msec7.9 msec*與基線相比的變化，安慰劑校正與基線相比的變化，安慰劑校正*艾司西酞普蘭艾司西酞普蘭 10 mg ，20mg為說明書指導(dǎo)治療劑量為說明書指導(dǎo)治療劑量艾司西酞普蘭在治療劑量范圍內(nèi)應(yīng)用安全艾司西酞普蘭在治療劑量范圍內(nèi)應(yīng)用安全SCT-PK-2123FDA陳述陳述-艾司西酞普蘭艾司西酞普蘭24小結(jié)小結(jié)臨床中，多種藥