席曉甜-開題報告

1、理工學(xué)院畢業(yè)論文開題報告題 目： 頭孢克肟相關(guān)物質(zhì)的合成 學(xué)生姓名： 席曉甜 學(xué) 號： 09L0102234 專 業(yè)： 制藥工程 指導(dǎo)教師： 張國剛 2013年3月22日畢業(yè)論文開題報告1 文獻綜述1.1 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀近年來，由于細菌對抗生素耐藥性的增加，特別是耐甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌的問題，已成為當(dāng)代臨床急待解決的問題。因此，抗生素新品種的開發(fā)主要是研制具有抗菌譜廣、對酸穩(wěn)定，特別是能口服，長效，對金黃色葡萄球菌、腸球菌、革蘭氏陰性菌，包括綠膿桿菌、厭氧菌有高效的抗生素。在眾多的抗生素中，ß-內(nèi)酰胺抗生素仍是發(fā)展的主流，頭孢菌素類是研究開發(fā)的主要對象。1948年意大利的Br

2、oyzn發(fā)現(xiàn)頭孢菌素，1956年Abraham等人從頂孢的培養(yǎng)液中分離出頭孢菌素C和頭孢菌素N，并于1961年確定了頭孢菌素C(A)的結(jié)構(gòu)，特別是美國禮來公司于1962年成功地采用化學(xué)裂解頭孢菌素C制造出頭孢菌素母核7-ACA后，人們對其半合成進行了廣泛的研究。由于頭孢菌素具有高效、廣譜、低毒、耐酶等優(yōu)點，其發(fā)展相當(dāng)迅速，到目前為止已開發(fā)了近60個品種(不包括酯衍生物及各種制劑)，其品種數(shù)量居各類抗生素的首位。我國從20世紀(jì)60年代開始進行頭孢菌素研究，70年代起自行研發(fā)成功第一個頭孢菌素類品種-頭孢噻吩。內(nèi)研究開發(fā)以仿制為主，目前仍以品種的仿制研發(fā)為主，在仿制研發(fā)中，至多只是一些工藝上的改進

3、和創(chuàng)新，對產(chǎn)品的精細研究仍然較少。目前經(jīng)我國批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的頭孢菌素類抗生素制劑品種有22種，其中只有8種我國可以生產(chǎn)其原料藥，但生產(chǎn)能力不大、尚未形成規(guī)模。 我國的藥品市場是一個有12億人口的消費市場，增長迅速，加之隨著人民生活水平的不斷提高，對醫(yī)藥產(chǎn)品的需求也會越來越強烈，所以頭孢菌素市場潛力較大，競爭激烈，具有較好的發(fā)展前景。2003年，我國的醫(yī)藥市場容量約為1200億人民幣，其中頭孢類抗生素約為130億人民幣左右，經(jīng)國家批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的頭孢類抗生素制品約為22種。根據(jù)中國藥學(xué)會科技開發(fā)中心全國醫(yī)藥經(jīng)濟信息網(wǎng)219 家醫(yī)院購藥統(tǒng)計數(shù)據(jù)看3，2000 年頭孢類抗生素的總體銷售金額達到 13.7

4、 億元人民幣，比 1999 年增長 11.56%，占抗感染藥總銷售額的 43.91%。頭孢菌素是一類半合成抗生素，由包含 ß-內(nèi)酰胺環(huán)的母核與側(cè)鏈組成。傳統(tǒng)的合成頭孢菌素的三大母核為 6-APA、7-ACA 與 7-ADCA，目前這三種母核生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)成熟，在頭孢菌素生產(chǎn)中發(fā)揮著重要作用，特別是以7-ACA 為中間體的頭孢抗生素在市場中占據(jù)重要份額4-6,8。7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸（7-AVCA）是一種新型的頭孢母核，因其比 7-ACA 更容易進行結(jié)構(gòu)改造，用 7-AVCA 生產(chǎn)頭孢菌素收率高、工藝簡單、成本低，特別是在第三代頭孢如頭孢地尼、頭孢克肟等的合成上比 7-ACA 有

5、非常大的優(yōu)勢，目前國內(nèi)外均在大力開發(fā)與生產(chǎn) 7-AVCA。1.2 頭孢菌素類抗生素的發(fā)展1.2.1 第一代頭孢菌素較早開發(fā)，抗菌活性較強，抗菌譜較窄，抗革蘭氏陽性菌作用優(yōu)于革蘭氏陰性菌。對金葡菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對陰性桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定,仍能被許多革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶所破壞。以頭孢唑啉(原名先鋒 V號)為代表的第一代頭孢菌素兼?zhèn)淝嗝顾?、耐酶青霉素和氨芐青霉素的三重特點。它們對金葡菌、鏈球菌（腸球菌除外）等革蘭氏陽性菌具有較強的活性，優(yōu)于第二、三代頭孢菌素。由于第一代頭孢菌素對革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，所以在抗革蘭氏陰性桿菌方面不及第二、三代頭孢菌素。它們僅

6、對沙門氏菌屬和痢疾桿菌有良好的抗菌作用。對大腸桿菌、克雷伯氏桿菌、枸櫞酸桿菌具有一定的抗菌作用。對吲哚陽性變形桿菌和產(chǎn)氣桿菌的作用較差。對塞拉蒂（原譯沙雷）氏菌、不動桿菌、綠膿桿菌和糞鏈球菌耐藥或無抗菌作用。第一代頭孢菌素主要應(yīng)用于革蘭氏陽性菌感染，治療革蘭氏陰性桿菌感染常需與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用。第一代頭孢菌素按給藥途徑可分為注射和口服兩類：注射用頭孢菌素類。代謝型的頭孢噻吩(先鋒號)抗革蘭氏陽性菌作用較強，但在體內(nèi)代謝快，所以半衰期較短（僅0.5小時）,維持時間短。非代謝型注射用頭孢菌素頭孢噻啶（先鋒號）抗革蘭氏陽性菌最強。但由于腎毒性較大，已趨向淘汰;頭孢唑啉（先鋒V號）和頭孢拉定（

7、先鋒號）是臨床上最常用的第一代注射用頭孢菌素?？诜^孢菌素類。包括頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢克羅，其抗菌作用強度依序漸增。1.2.2 第二代頭孢菌素除保留了第一代的對革蘭氏陽性菌的作用外,由于它們對革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶較第一代穩(wěn)定,抗菌譜也較第一代廣,所以顯著地擴大和提高了對革蘭氏陰性桿菌作用。對革蘭氏陽性細菌,除對痢疾桿菌和沙門氏菌顯示較強的抗菌活性外，對大腸桿菌、肺炎桿菌的抗菌作用優(yōu)于第一代頭孢菌素。它們對第一代頭孢菌素抗菌作用較差的變形桿菌和產(chǎn)氣桿菌亦有一定的抗菌活性，對不動桿菌的抗菌作用較差。對綠膿桿菌和糞鏈球菌均無抗菌活性。對金葡菌、腦膜炎球菌具有很強的抗菌活性，

8、與第一代頭孢菌素相近。第二代頭孢菌素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為兩小類，即酰胺型頭孢烯和頭霉素類。酰胺型頭孢烯類。包括頭孢孟多、頭孢替安和肟型的頭孢呋新。頭孢孟多抗革蘭氏陽性菌的活性較第一代的頭孢唑啉稍差，而抗革蘭氏陰性桿菌的作用優(yōu)于第一代頭孢菌素。頭孢替安抗革蘭氏陽性菌的活性與頭孢孟多相似，而對革蘭氏陰性桿菌中的大腸桿菌、肺炎桿菌和奇異變形桿菌等的抗菌作用則優(yōu)于頭孢孟多和頭胞西丁。頭孢呋新抗革蘭氏陽性菌的活性與頭孢孟多相似。由于在7-位上有順式構(gòu)型的甲氧亞基（肟型）的結(jié)構(gòu)，妨礙-內(nèi)酰胺酶分子接近-內(nèi)酰胺環(huán),因而能耐受-內(nèi)酰胺酶水解。對葡萄球菌和某些革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的 -內(nèi)酰胺酶較頭孢孟多穩(wěn)定。頭霉素類

9、。在第二代頭孢中有頭霉素類（甲氧基型頭孢）的頭孢美唑、頭孢西丁和頭孢替坦。由于它們在7- 位上具有甲氧基，所以具有抗厭氧菌和需氧菌的雙重廣譜特性，且對革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的 -內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。外科和婦產(chǎn)科以厭氧菌和需氧菌的混合感染較為多見，而頭霉素類藥物是值得選用的藥物。這些7- 甲氧基型頭孢菌素對粘質(zhì)塞拉蒂氏菌、吲哚陽性變形桿菌、耐- 內(nèi)酰胺類的革蘭氏陰性桿菌和厭氧如擬桿菌的活力均高于無 7-甲氧基的同系物。與肟型頭孢菌素相比，甲氧基型頭孢菌素對頭孢菌素酶的水解具有較高的抵抗力，同時對此酶也有抑制活力。在頭霉素中頭孢美唑在抗菌譜和抗菌活力兩方面都優(yōu)于頭孢西丁。1.2.3 第三代頭孢菌素對多種-內(nèi)

10、酰胺酶穩(wěn)定,對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有顯著的抗菌活性。與第一、二代相比，其抗菌譜更廣，抗菌活性更強。特別對革蘭氏陰性桿菌的抗菌譜廣、抗菌作用強。有些品種對綠膿桿菌或脆弱擬桿菌亦有很好的抗菌作用。它們除對痢疾桿菌、沙門氏桿菌有高度抗菌活性外，對大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌等均有顯著的抗菌作用。其抗菌活性均優(yōu)于第一、二代頭孢菌素。它們對塞拉蒂氏菌也有很好的抗菌作用。第三代頭孢菌素對產(chǎn)酶和不產(chǎn)酶金葡菌一般是敏感或中敏。對金葡菌的抗菌活性雖不及第一、二代頭孢菌素為強，但仍屬有效范圍。它們對糞鏈球菌抗菌活性亦差。對腦膜炎球菌顯示了極為突出的抗菌活性。第三代頭孢菌素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為三小類：酰胺型

11、頭孢烯類。包括氨噻肟型和哌嗪型兩類。氨噻肟型頭孢菌素包括頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松和頭孢他啶等。由于有氨噻肟基,所以對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。前四種抗菌譜廣，抗菌作用強，而頭孢他定由于有羧基，所以有較強抗綠膿桿菌作用，在頭孢菌素中，抗綠膿桿菌活性最強，其作用高于頭孢哌酮。頭孢三嗪是長效頭孢菌素。哌嗪型的頭孢哌酮抗菌譜廣，且具有抗綠膿桿菌作用,但對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較氨噻肟型和甲氨基型弱。頭霉素類。包括頭孢米諾和頭孢哌酮，兼具抗厭氧和需氧的雙重特性，與第二代頭孢的頭孢美唑相比其抗革蘭氏陰性菌的作用更強、抗菌譜更廣，但對金葡菌的活性較低。氧頭霉素。亦屬頭霉素，拉他頭孢兼具抗厭氧和抗需氧菌的雙重廣譜作用，

12、并對 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但有時有出血的不良反應(yīng)，所以合成氟莫頭孢。與拉他頭孢相比，后者抗金葡菌的活性較低，而前者對各種細菌的活性都是高的，特別是對耐甲氧西林的金葡菌具有較高的活性。當(dāng)然兩者抗綠膿桿菌的活性較低。7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸（7-AVCA）是制備頭孢克肟（Cefixime）、頭孢地尼（Cefdinir）的母核，頭孢克肟和頭孢地尼都屬于第三代口服頭孢類抗生素。圖1.7-AVCA的結(jié)構(gòu)圖尤其是頭孢地尼，抗菌譜廣，抗菌活性強，對ß-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，是第三代頭孢菌素中唯一具有長效作用的抗生素，可治療呼吸道感染，肺炎，耳鼻喉感染，敗血癥，腦膜炎等炎癥。開發(fā)7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸

13、是開發(fā)頭孢克肟和頭孢地尼的前提，目前，國內(nèi)不少廠家正在積極開發(fā)這兩種藥物，對7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸市場需求將會不斷增大，而國內(nèi)只有浙江少數(shù)幾個廠家生產(chǎn)7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸，且主要出口，遠不能滿足日益增長的國內(nèi)市場需求。開發(fā)成功7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸一方面會解決抗生素的耐藥問題，另一方面可以成為公司新的經(jīng)濟增長點9。目前研究開發(fā)口服頭孢菌素主要有三個趨勢：一是尋找具有口服吸收性能的化合物；二是開發(fā)酯化前體藥物，增加口服吸收率；三是開發(fā)緩釋長效制劑10。7-AVCA的合成路線較多，但普遍存在原料成本較高，收率較低，對環(huán)境有污染，工藝路線復(fù)雜等問題，難以實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)11。1.

14、2.4 第四代頭孢菌素這是近幾年才出現(xiàn)的新品種頭孢菌素，對多種-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性很好。與第三代頭孢菌素相比，對革蘭氏陽性菌的抗菌作用有了相當(dāng)大的提高（但仍未有第一、第二代頭孢菌素強），對革蘭氏陰性菌的作用也不比第三代頭孢菌素差。由此可見，這類抗生素的抗菌譜極廣，對多種革蘭氏陽性菌（包括厭氧菌）陰性菌（包括厭氧菌）都有很強的抗菌作用。目前我國一般作為三線抗菌藥物（特殊使用類）來使用，以治療多種細菌的混合感染或多重耐藥菌感染引起的疾病。代表藥品有頭孢匹羅、頭孢唑南等。但是，由于抗生素的濫用，對第四代頭孢菌素耐藥的細菌也開始增多，如鮑曼不動桿菌、綠膿桿菌等，都已顯示出較高的耐藥性。1.2.5 頭孢菌

15、素發(fā)展趨勢頭孢吡普是有望在未來出現(xiàn)的新型頭孢菌素，2009年還在試驗當(dāng)中。它與細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白有極高的親和力，對各種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有相當(dāng)驚人的抗菌作用。甚至對幾乎所有-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），也對頭孢吡普高度敏感。其對MRSA的MIC（最小抑菌濃度）不受該菌對苯唑西林、頭孢西丁或萬古霉素敏感或耐藥的影響，也不受細菌SCCmec型別的影響。據(jù)文獻報道該藥對MRSA 的MIC范圍為0.1252mg/L，遠低于其敏感性的折點S4 mg/L。國外文獻報道該藥對萬古霉素中介的金葡菌(VISA)也全部有效。是值得期待的廣譜高效抗生素之一。 參考文

16、獻 1 陳小萍, 龔劭剛, 羅六保. 新型頭孢菌素藥物及其中間體的合成J. 應(yīng)用化學(xué), 2005, 34(2): 79-81. 2 彭洪偉, 白國義, 于海軍. 7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸的合成研究進展J. 化學(xué)推進劑與高分子材料,2008. 3 付麗. 醫(yī)藥中間體7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸(7-AVCA)合成工藝研究D. 濟南:山東大學(xué), 2005,(4): 30. 4 石影, 徐華, 陳磊. 卟啉試劑在動力學(xué)分析法中的應(yīng)用J. 淮北煤師院學(xué)報, 2001, 22(4): 30. 5 徐俊英. GCLE中間體3-環(huán)外亞甲基頭孢亞砜酯的合成研究D. 南昌大學(xué), 2005. 6 羅六保. 有

17、機硅保護劑的合成及其應(yīng)用研究D. 南昌大學(xué), 2005. 7 商希禮. GCLE關(guān)鍵中間體3-環(huán)外亞甲基頭孢亞砜酯的合成研究D. 南昌大學(xué),2006. 8 趙衛(wèi)良, 劉金庭. (6R，7R)-7-2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸的合成研究. 濟南:山東大學(xué), 1672-7738(2005)04-0237-03. 9 Matsumoto T, Muratani T, Takahashi K. etal. Single dose of cefodizime completely eradicated multdrug-re

18、sistant strain of Neisseria gonorrhoeaein urethritis and uterine cervicitis.Journal of infection Infe and Chemotherapy, 2006, 12(2): 97-99.10 Nohjoh T Suzuki H, Sawada Y, etal. Transport of cefodizime, a novel third generation cephalosporin antibiotic, in isolated rat choroid plexus. Journal Of Phar

19、macology And Experimental Therapeutics. 1989, 250(1): 324-328. 11 Ascher Ludescher J, Sturm H. New process for the production of production of cephalosporines and novel intermediates in this processP. EP: 0503453, 1992-09-16.2.本課題要研究或解決的問題和擬采用的研究手段及途徑：2.1 研究內(nèi)容基于以上綜述對此課題有了初步了解，頭孢克肟(cefixime)是第3代口服頭孢菌

20、素,抗菌譜廣,對化膿性鏈球菌、肺炎球菌、無乳鏈球菌、淋球菌、流感桿菌、摩拉卡他菌及大腸桿菌、肺炎桿菌等多數(shù)腸桿菌科細菌具有良好的抗菌活性。以7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸(7-AVCA)和頭孢克肟活性甲酯(MICA)進行酰化后得到頭孢克肟酯(MFCEF),水解后結(jié)晶、過濾、烘干,得到三水頭孢克肟成品。以往工藝中均以四氫呋喃作為?；磻?yīng)溶劑,然后加入乙酸乙酯進行萃取。有專利報道,以三氯甲烷或二氯甲烷代替四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑1,2,該法在實際應(yīng)用中要用到大量乙酸乙酯進行萃取分層,使二相溶劑互溶后難以進行回收套用。也有專利介紹,以丙酮作為溶劑替換四氫呋喃3,但由于丙酮與水互溶性很好,所以必須在回收后再加入乙酸乙酯進行萃取,從而增加丙酮的單耗。另