藥物分析05第五章 巴比妥類藥物 ppt課件

1、 Analysis of Barbitureties第五章第五章 巴比妥類藥物的分析巴比妥類藥物的分析 根本要求根本要求 一、掌握我國(guó)藥典中巴比妥類藥物的鑒別和含量測(cè)定的根本原理與方法。 二、熟習(xí)國(guó)外藥典本類藥物鑒別和含量測(cè)定的根本原理與方法。 三、了解本類藥物的體內(nèi)分析方法。Contents化學(xué)構(gòu)造分析化學(xué)構(gòu)造分析1構(gòu)造與鑒別構(gòu)造與鑒別2特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查3 含量測(cè)定含量測(cè)定4巴比妥類藥物的根本構(gòu)造通式巴比妥類藥物的根本構(gòu)造通式CCCONONC OR1R2R3543216HH5,5取代的巴比妥類藥物取代的巴比妥類藥物5,5取代的硫代巴比妥類藥物取代的硫代巴比妥類藥物1,5,5取代的巴比

2、妥類藥物取代的巴比妥類藥物本類藥物的構(gòu)造可大致分為兩個(gè)部分：本類藥物的構(gòu)造可大致分為兩個(gè)部分：1. 母核：環(huán)狀丙二酰脲決議巴比妥類藥物的特母核：環(huán)狀丙二酰脲決議巴比妥類藥物的特性性2. 取代基部分：區(qū)別各種巴比妥類藥物取代基部分：區(qū)別各種巴比妥類藥物CCCONONC OH5C2H5C2HH巴比妥典型藥物典型藥物CCCONONC OH5C2HH苯巴比妥典型藥物典型藥物CCCONONC ONaCH2CHCH2CHCH3C3H7H司可巴比妥鈉典型藥物典型藥物CCCONONC ONaC2H5CHCH2CH2CH3CH3H異戊巴比妥鈉典型藥物典型藥物NNOOHSNaC2H5CH3CH2CH2CHCH3硫

3、噴妥鈉硫噴妥鈉典型藥物典型藥物巴比妥類藥物理化特征巴比妥類藥物理化特征 性狀：性狀： 白色結(jié)晶或者結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶或者結(jié)晶性粉末, ,具有一定的熔點(diǎn)。具有一定的熔點(diǎn)。 在空氣中未定，加熱都能升華。在空氣中未定，加熱都能升華。 普通微溶或極微溶于水，易溶于乙醇；普通微溶或極微溶于水，易溶于乙醇； 其鈉鹽易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。其鈉鹽易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。CCOCONHNHCOR1R2CCOCNNCO-R1R2O-H+H+pK1=12CCOCONNHCO-R1R2-H+H+pK1=8酮型 keto-formCCOCONNHCOHR1R2稀醇型 enol-form1. 巴比妥類藥物在水中發(fā)生

4、電離巴比妥類藥物在水中發(fā)生電離 由于本類藥物具有弱酸性由于本類藥物具有弱酸性pKa 值為值為7.38.4故可與強(qiáng)堿反響生成水溶性的鹽類，普通為鈉故可與強(qiáng)堿反響生成水溶性的鹽類，普通為鈉鹽。成鹽反響為：鹽。成鹽反響為：CO NHCNCOOHR1R2+ NaOHCO NHCNCOONaR1R2+ H2O 由弱酸與強(qiáng)堿構(gòu)成的巴比妥鈉鹽，其水溶由弱酸與強(qiáng)堿構(gòu)成的巴比妥鈉鹽，其水溶液呈堿性，加酸酸化后，那么析出結(jié)晶性的游液呈堿性，加酸酸化后，那么析出結(jié)晶性的游離巴比妥類藥物，可用有機(jī)溶劑將其提取出來(lái)。離巴比妥類藥物，可用有機(jī)溶劑將其提取出來(lái)。上述這些性質(zhì)可用于巴比妥類藥物的分別、鑒上述這些性質(zhì)可用于巴比

5、妥類藥物的分別、鑒別、檢查和含量測(cè)定。別、檢查和含量測(cè)定。 2. 2. 巴比妥類藥物水解反響巴比妥類藥物水解反響 巴比妥類藥物及其鈉鹽的六元環(huán)狀構(gòu)造巴比妥類藥物及其鈉鹽的六元環(huán)狀構(gòu)造比較穩(wěn)定，遇酸、氧化劑、復(fù)原劑時(shí)，普通比較穩(wěn)定，遇酸、氧化劑、復(fù)原劑時(shí)，普通情況下環(huán)不會(huì)破裂，但與堿共沸時(shí)那么水解情況下環(huán)不會(huì)破裂，但與堿共沸時(shí)那么水解開(kāi)環(huán)，并產(chǎn)生氨氣。開(kāi)環(huán)，并產(chǎn)生氨氣。p 巴比妥類藥物的水解p 主要是酰亞胺基團(tuán)的性質(zhì)，與堿溶液共沸就可以水解生成氨氣，生成的氨氣可使紅色石蕊試紙變藍(lán)。反響式如下：CONHCNCOOHR1R2+ 5NaOH+ 2Na2CO3COONaR1R2+2NH3 p 巴比妥類藥

6、物鈉鹽的水解巴比妥類藥物鈉鹽的水解p 本類藥物鈉鹽的水溶性比較大，在吸濕的情況下也能本類藥物鈉鹽的水溶性比較大，在吸濕的情況下也能水解。水解的速度與溫度和水解。水解的速度與溫度和pHpH值有關(guān)。室溫暖值有關(guān)。室溫暖pH 10pH 10以下時(shí)以下時(shí)水解較慢，水解較慢，pH 11pH 11以上隨著堿度的添加水解速度也隨之加快。以上隨著堿度的添加水解速度也隨之加快。OR2R1HONNONaR2R1R2R1CCOONaCONHCONH2CHCOONa + 2NH3H2OH2O 3. 3. 與重金屬反響與重金屬反響 (1) (1)與與Ag+Ag+的反響的反響可溶性的可溶性的白色白色CONHCNCOCR1

7、R2ONa+ AgNO3+ Na2CO3CONCNCOCR1R2ONaAg+NaHCO3NaNO3+NaNO3+CONCNCOCR1R2OAgAgAgNO3+CONCNCOCR1R2ONaAg(2)與Cu2+的反響巴比妥類藥物巴比妥類藥物 + + 銅吡啶試液銅吡啶試液吡啶吡啶紫色或紫紫色或紫色沉淀色沉淀硫噴妥鈉硫噴妥鈉 + + 銅吡啶試液銅吡啶試液吡啶吡啶綠色綠色CR1R2COCONHNHCO水吡啶CR1R2COCONNHC OH部分離子化CR1R2COCONNHCO-+H+N+CuSO42NNCu2+SO42-CR1R2COCONNHC O-2+NNCu2+CR1R2COCONNHCOCR1

8、R2COCONNHCOCuNN (3)與與Co2+的反響的反響 這一反響的景象與銅鹽反響的景象類似，這一反響的景象與銅鹽反響的景象類似，均生成紫堇色配位化合物。本反響要求在均生成紫堇色配位化合物。本反響要求在無(wú)水的條件下進(jìn)展，所用試劑均應(yīng)不含水無(wú)水的條件下進(jìn)展，所用試劑均應(yīng)不含水分，以使反響靈敏，而且構(gòu)成的有色產(chǎn)物分，以使反響靈敏，而且構(gòu)成的有色產(chǎn)物也比較穩(wěn)定，常用無(wú)水乙醇或甲醇；鈷鹽也比較穩(wěn)定，常用無(wú)水乙醇或甲醇；鈷鹽為醋酸鈷、硝酸鈷或氧化鈷；堿以有機(jī)堿為醋酸鈷、硝酸鈷或氧化鈷；堿以有機(jī)堿為好，普通采用異丙胺。為好，普通采用異丙胺。CO NHCONHCOR1R22+Co2+4(CH3)2CH

9、NH2+CoR2R1CONHCONCOR2R1NCONHCOCONHCH(CH3)2NHCH(CH3)2(CH3)2CHN+H32(4) 與Hg2+的反響NHNOOHR1R2OOR2R1HOONNOR2R1ONN+ Hg(NO3)2-HNO3HgNO3HgNO3HgNO3NNOR1R2O+ NH3 + H2OHgOHNNOR1R2OOHOHO NH4-+ HNO3白色白色構(gòu)造與鑒別構(gòu)造與鑒別 堿性條件下煮沸，水解后鑒別堿性條件下煮沸，水解后鑒別 絡(luò)合反響絡(luò)合反響 巴比妥類藥物在水中發(fā)生電離巴比妥類藥物在水中發(fā)生電離直接利用酰胺基上的活潑氫與重金屬離子絡(luò)合直接利用酰胺基上的活潑氫與重金屬離子絡(luò)合

10、銀鹽反響銀鹽反響鈷鹽反響鈷鹽反響 紫外吸收光譜特征 主要特點(diǎn)：隨著電離級(jí)數(shù)的不同，巴比妥類藥物的紫外光譜會(huì)發(fā)生顯著的變化。也就是說(shuō)，溶液pH值的不同以及取代基的不同會(huì)對(duì)紫外光譜產(chǎn)生影響。A. H2SO4溶液溶液 未電離未電離0.05mol/LB. pH9.9緩沖液緩沖液 一級(jí)電離一級(jí)電離C. NaOH溶液溶液 二級(jí)電離二級(jí)電離0.1mol/L巴比妥類藥物的紫外吸收光譜巴比妥類藥物的紫外吸收光譜(nm)2902702502300.51.01.5ABACv 在酸性溶液中，在酸性溶液中，5 5，5-5-二取代和二取代和1 1，5 5，5 5三取代巴比妥三取代巴比妥類藥物不電離，無(wú)明顯的紫外吸收峰；在

11、類藥物不電離，無(wú)明顯的紫外吸收峰；在pH10pH10的堿性溶的堿性溶液中，發(fā)生一級(jí)電離，構(gòu)成共軛體系構(gòu)造，在液中，發(fā)生一級(jí)電離，構(gòu)成共軛體系構(gòu)造，在240nm240nm處處出現(xiàn)最大吸收峰；在出現(xiàn)最大吸收峰；在pH13pH13的強(qiáng)堿性溶液中，的強(qiáng)堿性溶液中，5 5，5-5-二取二取代巴比妥類藥物發(fā)生二級(jí)電離，引起共軛體系延伸，導(dǎo)代巴比妥類藥物發(fā)生二級(jí)電離，引起共軛體系延伸，導(dǎo)致吸收峰向紅移至致吸收峰向紅移至255nm255nm；1 1，5 5，5-5-三取代巴比妥類藥三取代巴比妥類藥物，因物，因1 1位取代基的存在，故不發(fā)生二級(jí)電離，最大吸位取代基的存在，故不發(fā)生二級(jí)電離，最大吸收峰仍位于收峰仍

12、位于240nm240nm。 硫噴妥的紫外吸收光譜硫噴妥的紫外吸收光譜 3202802402000.80.50.2(nm)238287304 HCl液液(0.1mol/L) NaOH 溶液溶液 (0.1mol/L) 硫代巴比妥類藥物的紫外吸收光譜那么不同，硫代巴比妥類藥物的紫外吸收光譜那么不同，在酸性或堿性溶液中均有較明顯的紫外吸收。在在酸性或堿性溶液中均有較明顯的紫外吸收。在鹽酸溶液鹽酸溶液0.1mol/L中，兩個(gè)吸收峰分別在中，兩個(gè)吸收峰分別在287nm和和238nm；在氫氧化鈉溶液；在氫氧化鈉溶液0.1mol/L中，兩個(gè)吸收峰分別移至中，兩個(gè)吸收峰分別移至304nm和和255nm。另外，。

13、另外，在在pH 13的強(qiáng)堿性溶液中，硫代巴比妥類藥物在的強(qiáng)堿性溶液中，硫代巴比妥類藥物在255nm處的吸收峰消逝，只存在處的吸收峰消逝，只存在304nm處的吸收處的吸收峰。峰。丙二酰脲類鑒別p 銀鹽反響和p 取供試品約0.1g，加碳酸鈉試液1ml與水10ml，振搖2min，濾過(guò)，濾液中逐滴參與硝酸銀試液，即生成白色沉淀，振搖，沉淀即溶解；繼續(xù)滴加過(guò)量的硝酸銀試液，沉淀不再溶解p 銅鹽反響p 取 供 試 品 約 5 0 m g ， 加 吡 啶 溶 液(110)5 ml，溶解后，加銅吡啶試液1ml，即顯紫色或生成紫色沉淀鑒別實(shí)驗(yàn)p 測(cè)定熔點(diǎn)p 巴比妥類的鈉鹽酸 游離巴比妥類藥物 過(guò)濾 洗滌 枯燥

14、測(cè)熔點(diǎn) 特殊取代基或元素反響特殊取代基或元素反響苯環(huán)反響苯環(huán)反響 不飽和烴反響不飽和烴反響硫元素的反響硫元素的反響 利用不飽和取代基的鑒別實(shí)驗(yàn) 具有不飽和取代基的巴比妥類藥物，中國(guó)藥典收載了司可巴比妥鈉。其分子構(gòu)造中含有烯丙基，可與碘、溴或高錳酸鉀作用，發(fā)生加成或氧化反響，而使碘、溴或高錳酸鉀褪色。 與碘試液反響OHONNNaOCH2CH3CH3CH3CH3CH2NaONNOHO + I2II 與高錳酸鉀的反響與高錳酸鉀的反響 含不飽和取代基的巴比妥類藥物，含不飽和取代基的巴比妥類藥物，具有復(fù)原性，在堿性溶液中與高錳酸鉀反響，使紫色的具有復(fù)原性，在堿性溶液中與高錳酸鉀反響，使紫色的高錳酸鉀復(fù)原

15、成棕色的二氧化錳。高錳酸鉀復(fù)原成棕色的二氧化錳。OHONNNaOCH2CH3CH3CH3CH3CH2NaONNOHO+ 2KMnO4 + 4H2OOH OH3+ 2MnO2 + 2KOH3p利用芳環(huán)取代基的鑒別實(shí)驗(yàn)p 硝化反響 含芳香取代基的巴比妥類藥物，如取苯巴比妥或其鈉鹽，與硝酸鉀和硫酸共熱，可發(fā)生硝化反響，生成黃色硝基化合物。NHNOHOO+H3CH3C+OOHONHN 2KNO3 + H2SO4K2SO4 + 2H2OO2NNO2黃色黃色 與硫酸與硫酸- -亞硝酸鈉的反響亞硝酸鈉的反響 苯巴比妥與硫酸苯巴比妥與硫酸- -亞硝亞硝酸鈉反響生成橙黃色產(chǎn)物，并隨即轉(zhuǎn)變?yōu)槌燃t色。酸鈉反響生成橙

16、黃色產(chǎn)物，并隨即轉(zhuǎn)變?yōu)槌燃t色?？捎糜趨^(qū)別苯巴比妥和其他不含苯環(huán)取代基的巴比可用于區(qū)別苯巴比妥和其他不含苯環(huán)取代基的巴比妥類藥物。妥類藥物。 與甲醛與甲醛- -硫酸的反響硫酸的反響 苯巴比妥與甲醛苯巴比妥與甲醛- -硫酸反響，硫酸反響，生成玫瑰紅色產(chǎn)物。此鑒別方法也為中國(guó)藥典收載，生成玫瑰紅色產(chǎn)物。此鑒別方法也為中國(guó)藥典收載，可用于區(qū)別苯巴比妥和其他巴比妥類藥物?？捎糜趨^(qū)別苯巴比妥和其他巴比妥類藥物。p 硫元素的鑒別實(shí)驗(yàn)p p p 巴比妥類分子構(gòu)造中含有硫的藥物，如硫噴妥鈉，可將其硫元素轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)機(jī)硫離子，而顯硫化物的反響。如硫噴妥鈉在氫氧化鈉試液中與鉛離子反響生成白色沉淀；加熱后，沉淀轉(zhuǎn)變成黑色

17、的硫化鉛。此鑒別實(shí)驗(yàn)可用于硫代巴比妥類與巴比妥類藥物的區(qū)別。 特殊雜質(zhì)檢查 特殊雜質(zhì)是指在特定藥物的消費(fèi)和儲(chǔ)存過(guò)程中引入特殊雜質(zhì)是指在特定藥物的消費(fèi)和儲(chǔ)存過(guò)程中引入的雜質(zhì)。藥物中特殊雜質(zhì)的檢查主要是根據(jù)藥物和雜質(zhì)的雜質(zhì)。藥物中特殊雜質(zhì)的檢查主要是根據(jù)藥物和雜質(zhì)在物理化學(xué)性質(zhì)上的差別來(lái)進(jìn)展的。我們分別以苯巴比在物理化學(xué)性質(zhì)上的差別來(lái)進(jìn)展的。我們分別以苯巴比妥和司可巴比妥鈉為例。妥和司可巴比妥鈉為例。p 苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查OHCl ONa ,CH3ONaC=OH2NH2N ) (I)C2H5-C C2H5BrCOOC2H5COOC2H5COOC2H5COOC2H5-CHHCl , C2H5ON

18、aOC2H5OC2H5O=CCOOC2H5COOC2H5-C=C-ONa-CH2COOC2H5C2H5OH,H2SO4CH2CONH2 NHNOHOH3CH3COHONN 水解酯化，縮合酸化 ， 消除乙?；h(huán)合酸析 1 1酸度指示劑法酸度指示劑法NHNOOOHHC6H5 酸度的檢查主要是控制副產(chǎn)物苯基丙二酰酸度的檢查主要是控制副產(chǎn)物苯基丙二酰脲。苯基丙二酰脲是由于中間體脲。苯基丙二酰脲是由于中間體的乙的乙基化反響不完全，而與脲素縮合生成的。因基化反響不完全，而與脲素縮合生成的。因其分子中其分子中5 5 位碳原子上的氫受相鄰丙羧基的影位碳原子上的氫受相鄰丙羧基的影響，致使酸性比苯巴比妥強(qiáng)，能使甲

19、基橙指響，致使酸性比苯巴比妥強(qiáng)，能使甲基橙指示劑呈紅色。示劑呈紅色。 2 2溶液的廓清度溶液的廓清度 本項(xiàng)檢查主要是控制苯巴比妥中乙醇不溶性雜本項(xiàng)檢查主要是控制苯巴比妥中乙醇不溶性雜質(zhì)，利用苯巴比妥酸這些雜質(zhì)在乙醇溶液中的溶質(zhì)，利用苯巴比妥酸這些雜質(zhì)在乙醇溶液中的溶解度比苯巴比妥小的特性進(jìn)展檢查。解度比苯巴比妥小的特性進(jìn)展檢查。 3中性或堿性物質(zhì) 中性或堿性物質(zhì)是由中間體構(gòu)成的酰胺、酰脲或分解產(chǎn)物等雜質(zhì)，不溶于氫氧化鈉試液但溶于乙醚；而苯巴比妥具有酸性，溶于氫氧化鈉試液，故采用提取分量法測(cè)定其含量。p 司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查+HBrNaOCH2 NaOH,C2H5

20、ONa, CH3COCH3CH3CHBrCH2Br,NaOH CH3CH3NNOHOCH3CH3NNOHOHOHOHH +HH2NCONH2,C2H5ONaCOOC2H5COOC2H5H CCH3CH3CH2CH2CH CH3CH2CH2CHCH3,C2H5ONaCOOC2H5COOC2H5CH2 OHONNCH3CH3CH3CH3CH2NaONNOHO縮合環(huán)合丙烯化成鹽 1 1溶液的廓清度溶液的廓清度 此項(xiàng)檢查主要是控制水不溶性雜質(zhì)，巴比妥類藥此項(xiàng)檢查主要是控制水不溶性雜質(zhì)，巴比妥類藥物的鈉鹽極易溶于水，因此本品的水溶液應(yīng)廓清，否物的鈉鹽極易溶于水，因此本品的水溶液應(yīng)廓清，否那么闡明含有水不

21、溶性雜質(zhì)。那么闡明含有水不溶性雜質(zhì)。 需留意的是，因本品的水溶液易與空氣中的二氧需留意的是，因本品的水溶液易與空氣中的二氧化碳作用，而析出司可巴比妥，故進(jìn)展該工程檢查時(shí)，化碳作用，而析出司可巴比妥，故進(jìn)展該工程檢查時(shí)，溶解樣品的水應(yīng)新沸放冷以消除水中二氧化碳的干擾。溶解樣品的水應(yīng)新沸放冷以消除水中二氧化碳的干擾。 2 2中性或堿性物質(zhì)中性或堿性物質(zhì) 檢查的雜質(zhì)是合成過(guò)程中產(chǎn)生的中性或堿檢查的雜質(zhì)是合成過(guò)程中產(chǎn)生的中性或堿性副產(chǎn)物以及司可巴比妥鈉的分解產(chǎn)物，如酰性副產(chǎn)物以及司可巴比妥鈉的分解產(chǎn)物，如酰脲脲、酰胺、酰胺類化合物。類化合物。NaOCH2CH3CH3NNOHOCH2=CHCH2CH3CH2CH2CH CONHCONH2COONaH2OCCH3CH2=CHCH2CHCONHCONH2CH3CH2CH2CHCH3CH3CH3CH2CH2CHCH2=CHCH2CHCONH2()() 銀量法銀量法 溴量法溴量法 巴比妥類藥物的含巴比妥類藥物的含 酸堿滴定法酸堿滴定法 量測(cè)定方法量測(cè)定方法 紫外分光光度紫外分光光度 電泳法電泳法 HPLC法、法、GC法法 含量測(cè)定含量測(cè)定p 銀量法銀量法p 基于巴比妥類藥物在適宜的堿性