動脈粥樣硬化的形成的機(jī)制

1、動脈粥樣硬化的形成的機(jī)制隨著社會的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病所導(dǎo)致的死亡不斷減少，而動脈 粥樣硬化疾病導(dǎo)致的死亡迅速增多，目前已成為全球人口死亡的首位原因。動脈粥樣硬化是心肌梗死和腦梗死等心血管事件發(fā)病的共同基礎(chǔ)。從生物化學(xué)的 角度推測，動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制可能是由于動脈粥樣硬化脂質(zhì)浸潤學(xué)說 ， 動脈 粥樣硬化脂質(zhì)浸潤學(xué)說的提出是因為研究者看到斑塊中的脂質(zhì)沉積 , 認(rèn)為這是血液中 脂質(zhì)水平增高而滲透到血管壁內(nèi)所致。其包含以下 3 個過程： 脈內(nèi)皮下脂質(zhì)顆粒的蓄積與修飾 ：動脈粥樣硬化的起始步驟目前還存在爭議。 動物實驗顯示，給與富含膽固醇和飽和脂肪酸的飲食，動脈內(nèi)皮下很快就會出 現(xiàn)以L

2、DL為主的脂質(zhì)顆粒的蓄積，這些脂 質(zhì)顆粒與內(nèi)膜下蛋白多糖結(jié)合并有聚 集的傾向，易發(fā)生脂質(zhì)顆粒蓄積的部位與隨后發(fā)生動脈粥樣硬化的部位是一致 的。許多因素可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷而使其對脂質(zhì)顆粒的 通透性增加，可明顯加 LDL 顆粒的沉積速度。而影響LDL顆粒沉積速度更重要的因素是血漿 LDL的濃度， 濃度越高沉積速度越快， 就越容易發(fā)生動脈粥樣硬化 , 而動物實驗顯示如 LDL-C v 80mg/mL則較難誘導(dǎo)動脈粥樣硬化的產(chǎn)生。動脈內(nèi)皮下LDL等脂質(zhì)顆粒蓄積 是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條 件。過多沉積的LDL等脂質(zhì)顆粒需要依賴巨噬細(xì)胞的吞噬而清除，內(nèi)皮下 LDL首先 需要進(jìn)行化學(xué)修飾以區(qū)別于血液中正常運行

3、的 LDL,方便巨噬細(xì)胞 的識別。脂 質(zhì)顆粒與蛋白多糖的結(jié)合使其更容易被氧化或其它化學(xué)修飾，而 LDL的氧化修 飾被認(rèn)為是動脈粥樣硬化發(fā)生的重要步驟。早期內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的還原型輔酶II氧化酶等參與LDL的氧化，隨病變進(jìn)展遷移至內(nèi)膜下的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的脂質(zhì)加氧酶（LOs）、髓過氧化物酶（MPO等也參與脂質(zhì)顆粒的氧化 核細(xì)胞的粘附與遷移：正常的內(nèi)皮細(xì)胞有抑制血液細(xì)胞粘附的能力。但LDL顆粒蓄積部位的內(nèi)皮細(xì)胞卻需要吸引血液中巨噬細(xì)胞遷移至病灶部位吞噬和清除 沉積的LD4病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá) P-選擇素等促使血液中的單核細(xì)胞貼 近血管以躍和滾動的形式行進(jìn)，隨后被內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)的血管細(xì)胞粘附

4、分子 -1 和細(xì)胞間粘附分子 -1 等固定在病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞上。 固定在內(nèi)皮細(xì)胞的單核 細(xì)胞需要接受新的信號以便準(zhǔn)確遷移至病灶部 位。研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白-1，而MCP-1能夠選擇性吸 引單核細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙 進(jìn)入內(nèi)皮下并游至病灶部位。干擾素誘導(dǎo)蛋白 10等則參與T-淋巴細(xì)胞向病灶部位的趨化和遷移。 沫細(xì)胞的形成 遷移至內(nèi)皮下的單核細(xì)胞隨后分化為巨噬細(xì)胞，修飾的LDL顆粒在該過程中起了重要作用。細(xì)胞表面的 LDL受體是細(xì)胞攝取LDL-C的經(jīng)典途 徑，但并不參與 泡沫細(xì)胞的形成。先天缺乏LDL受體的個體仍然可以產(chǎn)生泡沫 細(xì)胞。細(xì)胞表面LDL

5、受體數(shù)量受細(xì)胞攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，如果細(xì)胞攝取了足 以滿足其代謝需要的 膽固醇，則LDL受體數(shù)量下調(diào)以減少甚至停止 LDL的進(jìn)一 步攝取。研究顯示，巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體介導(dǎo)脂質(zhì)的過度攝取和泡沫細(xì) 胞的形成。巨噬細(xì)胞通過 清道夫受體識別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過程 并不受所攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，可持續(xù)至大量脂質(zhì)蓄積而形成泡沫細(xì)胞。其它 受體包括CD36等亦可能參與 氧化LDL顆粒的清除和泡沫細(xì)胞的形成。病變部 位的巨噬細(xì)胞集落刺激因子、 白細(xì)胞介素 -3 以及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增殖，以加快 LDL 顆粒的清除。 巨噬細(xì)胞吞噬的膽固醇可通 過HDL轉(zhuǎn)運至內(nèi)皮外，使巨

6、噬細(xì)胞能夠繼續(xù)吞噬脂質(zhì)顆粒，并最終完成清除工作。HDL有抑制泡沫細(xì)胞形作用并阻止動脈粥樣硬化的進(jìn)展。如果LDL沉積過多超過HDL轉(zhuǎn)運能力，則巨噬細(xì)胞吞噬的脂質(zhì)不斷增多最終必然形成泡沫細(xì)胞 直至死亡。大量的泡沫細(xì)胞沉積在動脈內(nèi)皮下臨床上可 表現(xiàn)為動脈粥樣硬化的 脂紋期。此時如果采取降低血 LDL-C濃度、改善內(nèi)皮功能等措施減少 LDL等脂 質(zhì)顆粒在內(nèi)皮下的沉積，通過HDL對膽固醇的逆轉(zhuǎn)運， 動脈粥樣硬化病變可能 消失，反之LDL等脂質(zhì)顆粒的沉積超過機(jī)體清除能力則病變繼續(xù)進(jìn)展，大量泡 沫細(xì)胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成典型的粥樣斑 塊。 有關(guān)他汀類藥物臨床試 驗中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與

7、冠心病事件的關(guān)系研究支持了脂質(zhì)浸 潤學(xué)說。該研究采用他汀類藥物對高危患者進(jìn)行一級和二級預(yù)防 , 使得發(fā)生冠心 病事件的比率直線下降。 說明血脂水平增高確實是冠心病發(fā)病的重要危險因素 , 兩者呈直線相關(guān)關(guān)系。到目前為止 , 無論人類還是動物 , 血脂是惟一可以用來干 預(yù),造成動脈粥樣硬化動物模型 , 與臨床實踐有直接關(guān)系的危險因素。在諸多冠 心病危險因素中 , 血脂仍然是最重要的危險因素。脂質(zhì)浸潤學(xué)說雖然十分古老 , 但對于動脈硬化的發(fā)病和治療都有重要的意義。總之，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。內(nèi)皮損傷或血清膽固醇水平過高 導(dǎo)致大量以LDL為主的脂質(zhì)顆粒沉積于動脈內(nèi)皮下；這些沉積的脂質(zhì)顆粒隨后 被修飾 標(biāo)記并吸引血液中的單核細(xì)胞、 淋巴細(xì)胞等遷移至內(nèi)皮下； 遷移至內(nèi)皮 下的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞并大量吞噬修飾的脂質(zhì)顆粒；如果超過HDL等把膽固醇向內(nèi)膜 外轉(zhuǎn)運的能力， 則巨噬細(xì)胞形成的泡沫細(xì)胞最終死亡； 大量死亡 泡沫細(xì)胞聚集形成脂池并吸引動脈中層的平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜，隨后平滑肌 細(xì)胞由收縮型衍變?yōu)楹?成型并產(chǎn)生大量膠原和彈力纖維等包裹脂池形成典型 粥樣硬化病變。動脈粥樣斑塊 在 oxLDL 的促進(jìn) AS 過程中的炎癥反應(yīng)，炎癥 反應(yīng)對內(nèi)皮損傷的啟