藥劑學(xué)第十八章經(jīng)皮吸收制劑

1、第十八章第十八章 經(jīng)皮吸收制劑經(jīng)皮吸收制劑第一節(jié)第一節(jié) 概述概述經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)(transdermal drug delivery systems, TDDS)又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)(Transdermel therapeatic systems, TTS)系指系指經(jīng)皮給藥的新制劑。該制劑經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，經(jīng)皮給藥的新制劑。該制劑經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治達(dá)到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預(yù)防疾病的作用。療或預(yù)防疾病的作用。經(jīng)皮吸收制劑既可以

2、起局部治療作用也可以起全經(jīng)皮吸收制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療身治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供一種簡(jiǎn)單、方便和有效的給藥方式。及預(yù)防提供一種簡(jiǎn)單、方便和有效的給藥方式。常用的劑型為貼劑常用的劑型為貼劑(patch)，還有軟膏劑、硬膏劑、，還有軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。涂劑和氣霧劑等。 一、一、TDDS 的發(fā)展與特點(diǎn)的發(fā)展與特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活；可維持恒定的最佳血應(yīng)及胃腸滅活；可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸

3、給藥的副作用；延長(zhǎng)有效作用時(shí)間，減少用藥作用；延長(zhǎng)有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑次數(shù)；通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體差異，且患者可以自主用量，減少個(gè)體差異，且患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)停止用藥。藥，也可以隨時(shí)停止用藥。TDDS 的局限性：的局限性：由于皮膚對(duì)藥物的吸收率低，只有作用由于皮膚對(duì)藥物的吸收率低，只有作用劇烈的藥物，即用藥劑量很小就能產(chǎn)生藥劇烈的藥物，即用藥劑量很小就能產(chǎn)生藥效的藥物才能選用；不是所有的藥物都效的藥物才能選用；不是所有的藥物都適于制備透皮傳遞系統(tǒng)，特別是對(duì)皮膚具適于制備透皮傳遞系統(tǒng)，特別是對(duì)皮膚具有強(qiáng)烈刺激性、致敏性的藥物；要防止有強(qiáng)

4、烈刺激性、致敏性的藥物；要防止控制釋放速度的薄膜破裂或損壞，否則會(huì)控制釋放速度的薄膜破裂或損壞，否則會(huì)引起釋放速度的劇烈增加，可能導(dǎo)致嚴(yán)重引起釋放速度的劇烈增加，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。的后果。二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑（一）皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)（一）皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個(gè)層次，即角質(zhì)皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個(gè)層次，即角質(zhì)層、生長(zhǎng)表皮、真皮和皮下脂肪組織。層、生長(zhǎng)表皮、真皮和皮下脂肪組織。角質(zhì)層和生長(zhǎng)表皮合稱表皮角質(zhì)層和生長(zhǎng)表皮合稱表皮(epidermis)。(二二)藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移 1、透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散到、透過角

5、質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散到毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移到體循環(huán)，是藥物透毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移到體循環(huán)，是藥物透過皮膚吸收主要途徑。過皮膚吸收主要途徑。2、通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官、通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收。吸收。三、經(jīng)皮吸收制劑的分類三、經(jīng)皮吸收制劑的分類 經(jīng)皮吸收制劑大致可分為四類：經(jīng)皮吸收制劑大致可分為四類： (一一)膜控釋型膜控釋型膜控釋型膜控釋型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由無滲透性背襯層、藥物貯庫、主要由無滲透性背襯層、藥物貯庫、控釋膜、粘膠層和防粘層五部分組成?？蒯屇ぁ⒄衬z層和防粘層五部分組成。背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄背襯層通

6、常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制備而膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制備而成。成。(二二)粘膠分散型粘膠分散型 粘膠分散型粘膠分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的藥庫層及控釋層均由壓敏的藥庫層及控釋層均由壓敏膠組成。膠組成。 藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫，均勻涂布在不滲透背襯層上。庫，均勻涂布在不滲透背襯層上。(三三)骨架擴(kuò)散型骨架擴(kuò)散型藥物均勻分散或溶解在疏水性或親水性的藥物均勻分散或溶解在疏水性或親水性的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一

7、定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層、及防粘層復(fù)合即成為骨架擴(kuò)散型層、及防粘層復(fù)合即成為骨架擴(kuò)散型TDDS(matrix-diffusion type TDDS) ，也，也可以在符合后再行分割?？梢栽诜虾笤傩蟹指睢?四四)微貯庫型微貯庫型微貯庫型微貯庫型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控釋型和骨架擴(kuò)散型的特的兼有膜控釋型和骨架擴(kuò)散型的特點(diǎn)。其一般制備方法使先把藥物分散在水點(diǎn)。其一般制備方法使先把藥物分散在水溶性聚合物（如溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在將）的水溶液中，在將該混懸液均勻分散在疏水性聚合物中，在該混懸液均勻分

8、散在疏水性聚合物中，在高且變機(jī)械力下，使之形成微小的球形液高且變機(jī)械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交聯(lián)疏水聚合物分子使之成滴，然后迅速交聯(lián)疏水聚合物分子使之成為穩(wěn)定的包含有球型液滴藥庫德分散系統(tǒng)，為穩(wěn)定的包含有球型液滴藥庫德分散系統(tǒng)，將此系統(tǒng)制成一定面積及厚度的藥膜，置將此系統(tǒng)制成一定面積及厚度的藥膜，置于粘膠層中心，加防粘層即得。于粘膠層中心，加防粘層即得。第二節(jié)第二節(jié) 經(jīng)皮制劑的研究經(jīng)皮制劑的研究(一一)生理因素生理因素 1、皮膚的水合作用；、皮膚的水合作用；2、角質(zhì)層的厚度；、角質(zhì)層的厚度； 3、皮膚的條件；、皮膚的條件；4、皮膚的結(jié)合作用與代謝作用。、皮膚的結(jié)合作用與代謝作用。

9、一、影響經(jīng)皮制劑吸收的因素一、影響經(jīng)皮制劑吸收的因素 (二二)劑型因素與藥物性質(zhì)劑型因素與藥物性質(zhì)1、藥物劑量和藥物濃度、藥物劑量和藥物濃度TDDS首選藥物：首選藥物：一般是劑量小、作用強(qiáng)的藥物；半衰期短需要一般是劑量小、作用強(qiáng)的藥物；半衰期短需要頻繁給予的藥物；常規(guī)口服或注射給藥的藥效頻繁給予的藥物；常規(guī)口服或注射給藥的藥效不可靠或具嚴(yán)重福副作用的藥物。不可靠或具嚴(yán)重福副作用的藥物。 2、分子大小及脂溶性、分子大小及脂溶性分子量大于分子量大于600的物質(zhì)較難通過角質(zhì)層。的物質(zhì)較難通過角質(zhì)層。 藥物的藥物的擴(kuò)散系數(shù)與分子量的平方根或立方根成反比，分?jǐn)U散系數(shù)與分子量的平方根或立方根成反比，分子量

10、愈大，分子體積愈大，擴(kuò)散系數(shù)愈??；子量愈大，分子體積愈大，擴(kuò)散系數(shù)愈??；3、pH和和pKa； n很多藥物是有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿，它們以分子形很多藥物是有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿，它們以分子形式存在時(shí)有較大的經(jīng)皮透過能力，而離子型藥物式存在時(shí)有較大的經(jīng)皮透過能力，而離子型藥物一般不易透過角質(zhì)層。一般不易透過角質(zhì)層。4、TDDS中藥物濃度；中藥物濃度；n藥物在皮膚中的擴(kuò)散是依賴于濃度梯度的被動(dòng)擴(kuò)藥物在皮膚中的擴(kuò)散是依賴于濃度梯度的被動(dòng)擴(kuò)散，其推動(dòng)力是皮膚兩側(cè)的濃度梯度，散，其推動(dòng)力是皮膚兩側(cè)的濃度梯度，TDDS中中的藥量對(duì)維持該濃度梯度具有重要作用。的藥量對(duì)維持該濃度梯度具有重要作用。 5、熔點(diǎn)與熱力活度。

11、、熔點(diǎn)與熱力活度。n熔點(diǎn)高的水溶性或親水性的藥物，在角質(zhì)層的透熔點(diǎn)高的水溶性或親水性的藥物，在角質(zhì)層的透過速率較低。過速率較低。n藥物經(jīng)皮吸收的速度依賴于藥物熱力學(xué)活度，其藥物經(jīng)皮吸收的速度依賴于藥物熱力學(xué)活度，其活度在飽和狀態(tài)下最大。活度在飽和狀態(tài)下最大。二、二、TDDSTDDS中常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑中常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑(penetration enhancers) 是指能夠降低藥物通過皮膚的阻力，加是指能夠降低藥物通過皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。 理想的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)對(duì)皮膚無損害理想的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)對(duì)皮膚無損害或刺激、無藥理活

12、性、無過敏性、理化或刺激、無藥理活性、無過敏性、理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無反應(yīng)性、起效快以及作用時(shí)間長(zhǎng)。性、無反應(yīng)性、起效快以及作用時(shí)間長(zhǎng)。常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑： 表面活性劑(陽離子型、陰離子型、非離子型和卵磷脂)；有機(jī)溶劑類(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺)； 月桂氮 艸 卓酮 (laurocapam，azone)及同系物；有機(jī)酸、脂肪醇(油酸、亞油酸、月桂醇)；角質(zhì)保濕與軟化劑(尿素、水楊酸、吡咯酮類)；萜烯類(薄荷醇、樟腦、檸檬烯等)。 1、表面活性劑、表面活性劑表面活性劑自身可以滲入皮膚并可能與皮表面活性劑自身可以滲

13、入皮膚并可能與皮膚成分相互作用，改變皮膚透過性質(zhì)。膚成分相互作用，改變皮膚透過性質(zhì)。非離子型主要增加角質(zhì)層類脂流動(dòng)性，刺非離子型主要增加角質(zhì)層類脂流動(dòng)性，刺激性小，透過促進(jìn)效果也最差，可能是由激性小，透過促進(jìn)效果也最差，可能是由于臨界膠團(tuán)濃度于臨界膠團(tuán)濃度(CMC)較低，藥物容易被較低，藥物容易被增溶在膠束中而較少釋放有關(guān)。增溶在膠束中而較少釋放有關(guān)。 離子型與皮膚的相互作用較強(qiáng)，但連續(xù)應(yīng)離子型與皮膚的相互作用較強(qiáng)，但連續(xù)應(yīng)用后會(huì)引起紅腫、干燥或粗糙化。用后會(huì)引起紅腫、干燥或粗糙化。2、二甲基亞砜、二甲基亞砜(DMSO)(1) DMSO 吸收促進(jìn)機(jī)理：與皮膚相互作用和對(duì)藥吸收促進(jìn)機(jī)理：與皮膚相

14、互作用和對(duì)藥物增溶。物增溶。 缺點(diǎn)：具有皮膚刺激性和惡臭。缺點(diǎn)：具有皮膚刺激性和惡臭。 (2)癸基甲基亞砜（癸基甲基亞砜（DCMS ）用量較少，對(duì)極性藥物的促進(jìn)能力大于用量較少，對(duì)極性藥物的促進(jìn)能力大于非極性藥物。非極性藥物。3、氮酮類化合物、氮酮類化合物對(duì)親水性藥物的吸收促進(jìn)作用強(qiáng)于親脂對(duì)親水性藥物的吸收促進(jìn)作用強(qiáng)于親脂性藥物。性藥物。4、醇類化合物、醇類化合物含有含有25個(gè)碳原子的短鏈醇能溶脹個(gè)碳原子的短鏈醇能溶脹和提取角質(zhì)層中的類脂，增加藥物和提取角質(zhì)層中的類脂，增加藥物的溶解度，從而提高極性和非極性的溶解度，從而提高極性和非極性藥物的經(jīng)皮透過。藥物的經(jīng)皮透過。5.其他吸收促進(jìn)劑其他吸收

15、促進(jìn)劑揮發(fā)油揮發(fā)油 ，如薄荷油、桉葉油、松節(jié)油等，如薄荷油、桉葉油、松節(jié)油等氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物磷脂和油酸磷脂和油酸三、促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)三、促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)1、物理學(xué)方法、物理學(xué)方法(physical approach)： 除去角質(zhì)層除去角質(zhì)層(striping of stratum corneum)； 角質(zhì)層的水化作用角質(zhì)層的水化作用(hydration of stratum corneum)； 離子滲透法離子滲透法(iontophoresis)； 電電致孔法致孔法(electroporesis)； 超聲波法超聲波法(phonophoresis)； 溫?zé)釤崮芊責(zé)?/p>

16、熱能法(thermal energy)； 無針注射系統(tǒng)，包括無針液體注射器無針注射系統(tǒng)，包括無針液體注射器(liquid injection)、無針粉末注射器、無針粉末注射器(powder injection)。脂質(zhì)類物質(zhì)的合成脂質(zhì)類物質(zhì)的合成(synthesis of lipophilic analogs)；角質(zhì)層去脂質(zhì)化角質(zhì)層去脂質(zhì)化(delipidization)； 化學(xué)吸收促進(jìn)劑的合用化學(xué)吸收促進(jìn)劑的合用(coadministration of chemical permeation enhancer)； 前體藥物的合成前體藥物的合成(synthesis of prodrugs)。2、

17、化學(xué)方法、化學(xué)方法(chemical approach)3、生化學(xué)方法、生化學(xué)方法(biochemical approach)生物轉(zhuǎn)化前體藥物的合成生物轉(zhuǎn)化前體藥物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs)；皮膚代謝抑制劑的合用皮膚代謝抑制劑的合用(coadministration of methabolism inhibitor)。(三三) 離子導(dǎo)入技術(shù)離子導(dǎo)入技術(shù) （iontophoresis）離子導(dǎo)入技術(shù)是利用電流離子經(jīng)電極定離子導(dǎo)入技術(shù)是利用電流離子經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜、進(jìn)入局部組織或血位導(dǎo)入皮膚或粘膜、進(jìn)入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方

18、法。液循環(huán)的一種生物物理方法。AnodeCathodeA1-D+A2-H+Cl-Na+BloodSkin (indifferent site)BufferDrug formulationRelease is controlled by; (1) ionization of drug (2) rate of migration to opposite electrodeCAN VARY VIA CURRENT MANIPULATIONConstant current generatorSkin (application site)離子導(dǎo)入技術(shù)示意圖：離子導(dǎo)入技術(shù)示意圖：影響離子導(dǎo)入有效性的因素：

19、影響離子導(dǎo)入有效性的因素：(1)藥物的解離性質(zhì)；藥物的解離性質(zhì)；(2)藥物的濃度；藥物的濃度； (3)介質(zhì)的介質(zhì)的pH值；值； (4)電流；電流； (5)離子電極。離子電極。( (二二) )超聲波技術(shù)超聲波技術(shù)超聲波技術(shù)作為物理學(xué)的方法應(yīng)用于藥超聲波技術(shù)作為物理學(xué)的方法應(yīng)用于藥物的經(jīng)皮吸收，首先是由物的經(jīng)皮吸收，首先是由FellingerFellinger和和SchmidSchmid把氫化可的松軟膏用于關(guān)節(jié)炎治把氫化可的松軟膏用于關(guān)節(jié)炎治療中。療中。超聲波促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收的作用機(jī)制超聲波促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收的作用機(jī)制可分為兩種：可分為兩種：1 1、超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)、超聲波改變皮膚角質(zhì)層

20、結(jié)構(gòu) 在超聲波的作用下角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)在超聲波的作用下角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。重新排列形成空洞。 2 2、通過皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過、通過皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過(convective transport)(convective transport)通道通道 在超聲波的放射壓和超微束在超聲波的放射壓和超微束(microstreaming)(microstreaming)作用下形成藥物的角作用下形成藥物的角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。影響超聲波促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收的主要影響超聲波促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收的主要因素：因素： 1 1、超聲波

21、的波長(zhǎng)；、超聲波的波長(zhǎng)； 一般用于促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的超聲波一般用于促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的超聲波波長(zhǎng)選擇在波長(zhǎng)選擇在90kHz250kHz范圍。范圍。2 2、超聲波的輸出功率；、超聲波的輸出功率； 3 3、藥物的理化性質(zhì)。、藥物的理化性質(zhì)。（三）無針頭注射系統(tǒng)（三）無針頭注射系統(tǒng) 無針頭注射系統(tǒng)分為無針頭溶液注射系無針頭注射系統(tǒng)分為無針頭溶液注射系統(tǒng)和無針粉末注射系統(tǒng)兩種。統(tǒng)和無針粉末注射系統(tǒng)兩種。 1、無針頭溶液注射器、無針頭溶液注射器2、無針粉末注射器（、無針粉末注射器（PowderJact） 四、經(jīng)皮吸收制劑的研究?jī)?nèi)容四、經(jīng)皮吸收制劑的研究?jī)?nèi)容(一一)經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟經(jīng)皮吸收制劑的處

22、方研究步驟 1、根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)進(jìn)行、根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)進(jìn)行可行性分析；可行性分析；2、建立藥物的分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究；、建立藥物的分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究； 3、設(shè)計(jì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，了解藥物的經(jīng)皮透、設(shè)計(jì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，了解藥物的經(jīng)皮透過率，測(cè)定體外藥物的透過率與時(shí)滯；過率，測(cè)定體外藥物的透過率與時(shí)滯； 4、進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究；、進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究； 5、進(jìn)行臨床研究。、進(jìn)行臨床研究。（二）藥物透過速率的計(jì)算（二）藥物透過速率的計(jì)算 角質(zhì)層中藥物的透過速率角質(zhì)層中藥物的透過速率( (吸收速吸收速度度)J(dQ/dt): )J(dQ/dt): J=dQ/dt=ACsPsc=ACs

23、KD/h J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，式中，CsCs基質(zhì)中藥物的濃度；基質(zhì)中藥物的濃度；PscPsc角質(zhì)角質(zhì)層中藥物的透過系數(shù)；層中藥物的透過系數(shù)；A A透過有效面積；透過有效面積；K K角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)；角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)；D D角質(zhì)角質(zhì)層中藥物的擴(kuò)散系數(shù)；層中藥物的擴(kuò)散系數(shù)；h h角質(zhì)層厚度。角質(zhì)層厚度。通常其透過速率一定，屬于零級(jí)反應(yīng)過通常其透過速率一定，屬于零級(jí)反應(yīng)過程。程。 經(jīng)皮給藥后到達(dá)穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需時(shí)間經(jīng)皮給藥后到達(dá)穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需時(shí)間稱為滯留時(shí)間稱為滯留時(shí)間(lag time)。 tlag=h2/6D 通常藥物的滯留時(shí)間在一小時(shí)以內(nèi)。通常

24、藥物的滯留時(shí)間在一小時(shí)以內(nèi)。(三三)經(jīng)皮吸收的藥動(dòng)學(xué)解析經(jīng)皮吸收的藥動(dòng)學(xué)解析 經(jīng)皮吸收主要是以擴(kuò)散過程為基礎(chǔ)，其經(jīng)皮吸收主要是以擴(kuò)散過程為基礎(chǔ)，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析基本上采用擴(kuò)散模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析基本上采用擴(kuò)散模型。 藥物經(jīng)皮吸收過程包括經(jīng)皮透過過程和藥物經(jīng)皮吸收過程包括經(jīng)皮透過過程和透過后的體內(nèi)吸收過程，采用隔室模型透過后的體內(nèi)吸收過程，采用隔室模型或隔室模型與擴(kuò)散模型結(jié)合起來解析?；蚋羰夷Ｐ团c擴(kuò)散模型結(jié)合起來解析。擴(kuò)散池由供給室擴(kuò)散池由供給室(donor cell)和接收室和接收室(receptor cell)組成，在兩室之間可夾持組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、皮膚樣品、TDDS或其他膜材

25、料，或其他膜材料， 在擴(kuò)在擴(kuò)散室一般裝入藥物或其裁體，接收室填散室一般裝入藥物或其裁體，接收室填裝接收介質(zhì)。裝接收介質(zhì)。 常用的擴(kuò)散池有直立式和臥式兩種。常用的擴(kuò)散池有直立式和臥式兩種。( (四四) )體外經(jīng)皮吸收的研究體外經(jīng)皮吸收的研究1、透皮擴(kuò)散池、透皮擴(kuò)散池2、擴(kuò)散液和接收液、擴(kuò)散液和接收液 (1)擴(kuò)散液：對(duì)于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶擴(kuò)散液：對(duì)于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液；對(duì)溶解度較大的藥物，應(yīng)保證擴(kuò)散液濃度大液；對(duì)溶解度較大的藥物，應(yīng)保證擴(kuò)散液濃度大于接收液濃度于接收液濃度(至少至少10倍以上倍以上)。 (2)接收液：最簡(jiǎn)單的接收液是生理鹽水和磷酸鹽緩接收液：最簡(jiǎn)單的接收液

26、是生理鹽水和磷酸鹽緩沖液。沖液。 在接收液中藥物的溶解性能小，可選用不同濃度在接收液中藥物的溶解性能小，可選用不同濃度的的PEG400、乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一、乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表面活性劑溶液等。些表面活性劑溶液等。3、皮膚的種類和皮膚的分離技術(shù)、皮膚的種類和皮膚的分離技術(shù) 大多數(shù)動(dòng)物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體大多數(shù)動(dòng)物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體皮膚，皮膚， 毛孔密度高，藥物透過較人皮膚毛孔密度高，藥物透過較人皮膚容易。容易。 必須注意不損傷角質(zhì)層。必須注意不損傷角質(zhì)層。第三節(jié)第三節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的制備經(jīng)皮吸收制劑的制備一、膜材的加工和改性一、膜材的加工和改性 1、膜材的加工

27、方法、膜材的加工方法 (1)涂膜法涂膜法 (2)熱熔法熱熔法 擠出法；擠出法； 壓延法。壓延法。2、膜材的改性、膜材的改性 (1)溶蝕法溶蝕法 (2)拉伸法拉伸法 單軸取向；單軸取向； 雙軸取向。雙軸取向。二、制備工藝二、制備工藝經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)其類型與組成有不同經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)其類型與組成有不同的制備方法，主要有三種類型：的制備方法，主要有三種類型： 1、涂膜復(fù)合工藝；、涂膜復(fù)合工藝； 2、充填熱合工藝；、充填熱合工藝； 3、骨架粘合工藝。、骨架粘合工藝。復(fù)合型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝 貯庫組成 藥 物 壓敏膠 背襯膜 涂布貯庫層 貯庫層干燥 粘膠層組成 藥 物 壓敏膠 保護(hù)膜 涂布膠粘層 膠

28、粘層干燥 疊合 切割 成品 44 充 填 封 閉 型 經(jīng) 皮 給 藥 系 統(tǒng) 的 制 備 工 藝 藥物貯庫 藥 物 混 懸 介 質(zhì)壓 敏 膠 混合 混 合 液 （ 糊 劑 ，凝 膠 ， 軟 膏 ） 背 襯 膜 壓 敏 膠 成 品 定 量 注 射 成 型 機(jī) 械 包 裝 機(jī) 械 保 護(hù) 膜 壓 敏 膠 45 膠粘劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝 壓敏膠的配制 脫氣泡 含藥膠液 成品 涂膜 切割 包裝 保護(hù)膜 藥物 背襯膜 干燥 疊合 46 聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝 親水膠 水 丙二醇等 加熱 膠液 含藥膠 成品 澆鑄 包裝 機(jī)械 背襯膜 保護(hù)膜 藥物 冷卻 切割 圓片 三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)高

29、分子材料三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)高分子材料(一一)膜聚合物與骨架聚合物膜聚合物與骨架聚合物 1、乙烯醋酸乙烯共聚物、乙烯醋酸乙烯共聚物(ethylene vilnylacetate copolymer，EVA) 可用于熱熔法或溶劑法制備膜材。無毒、可用于熱熔法或溶劑法制備膜材。無毒、柔性好、有良好的相容性，性質(zhì)穩(wěn)定，柔性好、有良好的相容性，性質(zhì)穩(wěn)定，但耐油性差。但耐油性差。 2、聚氯乙烯、聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC) 熱塑性塑料，在一般有機(jī)溶劑中不溶，熱塑性塑料，在一般有機(jī)溶劑中不溶，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，機(jī)械性能強(qiáng)。化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，機(jī)械性能強(qiáng)。 用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入用于制取

30、薄膜的聚氯乙烯常加入3070%的增塑劑，稱為軟聚氯乙烯。的增塑劑，稱為軟聚氯乙烯。3、聚丙烯、聚丙烯(polypropylene，PP) PP薄膜具有優(yōu)良的透明性、強(qiáng)度和耐熱性，薄膜具有優(yōu)良的透明性、強(qiáng)度和耐熱性，吸水性很低，可耐受吸水性很低，可耐受100以上煮沸滅菌。以上煮沸滅菌。4、聚乙烯、聚乙烯(polyethylene，PE) 具有優(yōu)良的耐低溫性能和耐化學(xué)腐蝕性能，具有優(yōu)良的耐低溫性能和耐化學(xué)腐蝕性能，安全無毒，有很好的防水性但氣密性較差，安全無毒，有很好的防水性但氣密性較差，較厚的薄膜可耐受較厚的薄膜可耐受90以下熱水。以下熱水。 5、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(po

31、lyethylene terephthalate，PET) 具有優(yōu)良的機(jī)械性能，耐酸堿和多種有具有優(yōu)良的機(jī)械性能，耐酸堿和多種有機(jī)溶劑，吸水性低，具有較高的熔點(diǎn)和機(jī)溶劑，吸水性低，具有較高的熔點(diǎn)和玻璃化溫度，化學(xué)性能穩(wěn)定。玻璃化溫度，化學(xué)性能穩(wěn)定。 (二二)壓敏膠壓敏膠 壓敏膠壓敏膠(pressure sensitive adhesive，PSA)是指在輕微的壓力下即可實(shí)現(xiàn)粘貼是指在輕微的壓力下即可實(shí)現(xiàn)粘貼同時(shí)又容易剝離的一類膠粘材料。同時(shí)又容易剝離的一類膠粘材料。 藥用藥用TDDS壓敏膠應(yīng)對(duì)皮膚無刺激、不致壓敏膠應(yīng)對(duì)皮膚無刺激、不致敏、與藥物相容和具有防水性能等要求。敏、與藥物相容和具有防水

32、性能等要求。(二二)壓敏膠壓敏膠1、聚異丁烯、聚異丁烯(PIB)類壓敏膠類壓敏膠 2、丙烯酸型壓敏膠、丙烯酸型壓敏膠 3、硅橡膠壓敏膠、硅橡膠壓敏膠 (三三)背襯材料、防粘材料與藥庫材料背襯材料、防粘材料與藥庫材料 1、背襯材料、背襯材料 常用多層復(fù)合鋁箔，即由鋁箔、聚乙烯常用多層復(fù)合鋁箔，即由鋁箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材復(fù)合而成的雙層或三層或聚丙烯等膜材復(fù)合而成的雙層或三層復(fù)合膜。還有復(fù)合膜。還有PET、高密度、高密度PE、聚苯乙、聚苯乙烯等。烯等。2、防粘材料、防粘材料 常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。氟乙烯、聚碳酸酯等高分子

33、膜材。3、藥庫材料、藥庫材料 藥庫材料很多，較常用的有卡波沫、藥庫材料很多，較常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。等。四、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量控制四、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量控制 (一一) 經(jīng)皮吸收制劑釋放度測(cè)定法經(jīng)皮吸收制劑釋放度測(cè)定法 TDDS制劑的評(píng)價(jià)可分為體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)制劑的評(píng)價(jià)可分為體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)兩部分：兩部分： 1、體外評(píng)價(jià)、體外評(píng)價(jià) 主要包括含量測(cè)定、體外釋放度檢查，體主要包括含量測(cè)定、體外釋放度檢查，體外經(jīng)皮透過性的測(cè)定及粘著性能的檢查等。外經(jīng)皮透過性的測(cè)定及粘著性能的檢查等。 釋放度測(cè)定方法在各國藥典均有規(guī)定，鑒釋放度測(cè)定方法在各國藥典均有規(guī)定，鑒于這些方法確定的基礎(chǔ)主要是固體緩釋及于這些方法確定的基礎(chǔ)主要是固體緩釋及控釋制劑，所以用來測(cè)定控釋制劑，所以用來測(cè)定TDDS的釋放度需的釋放度需要改進(jìn)或增加某些附加條