B2無菌制劑生產(chǎn)管理

1、1無菌制劑生產(chǎn)管理吳 軍主題一：無菌生產(chǎn)工藝介紹主題一：無菌生產(chǎn)工藝介紹主題二：無菌生產(chǎn)管理主題二：無菌生產(chǎn)管理主題三：主題三：如何迎接如何迎接GMP認證檢查？認證檢查？2內(nèi)容：主題一：無菌生產(chǎn)工藝介紹主題一：無菌生產(chǎn)工藝介紹4無菌制劑產(chǎn)品的屬性無菌制劑產(chǎn)品的屬性n液體，粉末，膏體液體，粉末，膏體n吸濕性吸濕性n溫度敏感性溫度敏感性n氧氣敏感性氧氣敏感性n光敏感性光敏感性n對微生物污染的特別敏感性對微生物污染的特別敏感性n混合過程中對剪切力的敏感性混合過程中對剪切力的敏感性5無菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程無菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程配料配料原料，輔料，配料器具，環(huán)境，人員操作容器，WFI，配液器具，

2、環(huán)境，操作膠塞，過濾器，灌裝部件，清潔工具，滅菌釜，清潔及滅菌過程西林瓶，WFI，洗瓶機，干熱滅菌設備氣體，容器管道過濾器及安裝操作，過濾前溶液含菌量環(huán)境，人員操作，轉移凍干機密閉性壓蓋前儲存時間，轉移，膠塞密閉性，壓蓋后的密閉性6最終滅菌產(chǎn)品最終滅菌產(chǎn)品CFED膠塞膠塞瓶瓶料料料料混合混合清洗清洗(DM, AP)清洗清洗(DM, AP)清洗清洗(DM, AP)消毒消毒淋洗淋洗(注射用水注射用水)淋洗淋洗(注射用水注射用水)淋洗淋洗(注射用水注射用水)去去熱熱源源隧道隧道膠塞膠塞滅滅菌菌滅滅菌釜菌釜Ch. parts活性成分活性成分 輔輔料料取取樣樣返回返回過濾過濾灌裝灌裝/加塞加塞輸輸出出倉

3、庫倉庫倉庫倉庫來料接收來料接收凈凈化服化服膠塞膠塞瓶瓶輔輔料料活性活性成分成分你你 瓶蓋瓶蓋 包裝包裝洗衣洗衣過過程程/ 介介質(zhì)質(zhì)AP, WFI, N2,等等 待待檢檢/檢驗檢驗To/ FromPlantTo/ FromPlant組組裝裝/貼簽貼簽/包裝包裝燈燈檢檢滅滅菌菌包包 裝裝 分段運分段運輸輸軋軋蓋蓋/卷卷邊邊 7無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品 ：無菌過濾無菌過濾輸輸出出倉庫倉庫倉庫倉庫來料接受來料接受GowningStoppersVials ExcipientsAPIs Caps Packaging洗衣洗衣過過程程 /介介質(zhì)質(zhì) AP, WFI, N2,等等.待待檢檢/檢

4、驗檢驗To/ FromPlantTo/ FromPlant組組合合/貼簽貼簽/包裝包裝燈燈檢檢包裝包裝取取樣樣膠塞膠塞瓶瓶備備料料/混合混合Depyro隧道隧道 膠塞膠塞滅滅菌菌滅滅菌釜菌釜Ch. Parts淋洗淋洗(注射用水注射用水)淋洗淋洗(注射用水）注射用水）淋洗淋洗(注射用水注射用水)活性成分活性成分 輔輔料料返回返回無菌無菌過濾過濾灌裝灌裝加塞加塞清洗清洗(DM, AP)清洗清洗(DM, AP)清洗清洗(DM, AP)消毒消毒 分段運分段運輸輸軋軋蓋蓋/卷卷邊邊CFEDBA工藝步驟一：備料與稱量工藝步驟一：備料與稱量工藝目標：工藝目標：批生產(chǎn)起始物料的準備與精確稱量，確保起始物料的1

5、00投料主要風險：差錯、交叉污染、污染工藝實現(xiàn)方式：潔凈級別：C或D集中式：適用于固體成分和輔料，易管理。分散式：適用于在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)液體原料的配置，適用單一產(chǎn)品生產(chǎn)。設計要點：計量的方式的選擇房間布局與局部工藝環(huán)境保護設置工藝分區(qū)與HVAC系統(tǒng)設置稱量程序與清潔程序設計工藝步驟一：備料與稱量工藝步驟一：備料與稱量工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表天平稱量裝置量程天平托盤尺寸批次內(nèi)的重復性信息打印便于操作天平便于清潔校準評估“反彈”的影響液體配液采用集成流量計稱量時采用重量方式進行再確認工藝布置方式：大包裝區(qū)域方式，易擴展和柔性公用設施：粉塵排放、電的負荷工藝步驟二：配液工藝步驟二：

6、配液工藝目標：工藝目標：將起始物料按配方混合后供灌裝使用主要風險：質(zhì)量的均一性、污染與交叉污染工藝實現(xiàn)方式：潔凈級別：C或D，特殊時B固體式：使用大批料。移動式：適用于單元式灌裝生產(chǎn)方式，或批料較少時。設計要點：局部的工藝保護設計粉塵的擴散與排放密閉系統(tǒng)配液系統(tǒng)的CIP與SIP系統(tǒng)設計、運行與監(jiān)控管道的連接與差錯預防方法工藝步驟二：配液工藝步驟二：配液工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表配液罐容量混合時間單位時間混合效率配液罐溫度控制準確度產(chǎn)品的溶解度高活性產(chǎn)品的隔離安全的上料方式攪拌速度功率混合時間批溫度配液罐壓力工藝布置方式：垂直布置與平面布置公用設施：電的負荷工藝步驟三：除菌

7、過濾工藝步驟三：除菌過濾工藝目標：工藝目標：溶液不能耐受加熱處理滅菌時所采取的一種滅菌方式。主要風險：差錯、交叉污染、污染工藝實現(xiàn)方式：潔凈級別：C或B無菌組裝系統(tǒng)：常用于小規(guī)模操作。在線蒸汽滅菌：適用于大規(guī)模生產(chǎn)。設計要點：產(chǎn)品特性與過濾器的研究過濾器的驗證（相容性、析出物、工藝條件，如最大批量、最長過濾時間、最大壓差或最大流速、細菌截留能力）過濾器使用前后的完整性測試。管路系統(tǒng)與過濾器的連接設計與安裝管路系統(tǒng)的密封性監(jiān)測管路系統(tǒng)和排水管路相連時，應設置空氣阻斷裝置，放置倒灌風險發(fā)生。工藝步驟三：除菌過濾工藝步驟三：除菌過濾工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表膜濾器面積濾器壓差藥

8、液粘稠度產(chǎn)品吸附損失在規(guī)定范圍應對關鍵參數(shù)設置極限值并驗證，如PH、壓力等完整性測試標準不高于安全壓力差維持壓力，壓力降低不超過允許值無菌過濾器的完整性測試水容性用親水性濾器有機試劑適用疏水性過濾器過濾器使用前應排放濾器內(nèi)空氣定義“可容出物”的范圍完整性測試儀使用前的校準正向流量計計壓力衰減測量超壓氮氣（控制批過濾時間）工藝布置方式：使用二級無菌過濾器，最終放置在灌裝點公用設施：超壓氮氣和壓縮空氣工藝步驟四：容器準備工藝步驟四：容器準備工藝目標：工藝目標：對產(chǎn)品容器的清洗滅菌和除熱源主要風險：污染工藝實現(xiàn)方式：潔凈級別：D和B（隧道烘箱）通過清洗與淋洗除去外來微粒和化學物質(zhì)，然后通過干熱去除熱

9、原實現(xiàn)生物負荷和內(nèi)毒素降解，采用自動傳送方式滅菌方式：隧道式或箱體式設計要點：滅菌去除熱原的溫度和時間與被滅菌容器的大小、材質(zhì)、數(shù)量和轉載方式有關清洗水的選擇清洗機應有低壓、低溫的報警設備和管道應設置適當?shù)钠露群团潘冢阌谠O備和管路的排盡、清洗和干燥適度的潔凈空氣保護除熱原隧道的設計應能平衡灌裝區(qū)與清洗區(qū)之間的壓差隧道烘箱設計耐受高溫時濾器的質(zhì)量和密封材料的可靠性隧道烘箱的關鍵參數(shù)的報警和記錄房間溫度與濕度的負荷工藝步驟四：容器準備工藝步驟四：容器準備工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表容器數(shù)量小時有效去除微粒有效控制微生物負荷在清洗過程中，采用超聲波進行清洗的效率每個容器的熱容

10、量批次時間（裝載、排空時間烘箱的容量和烘干周期采用控制內(nèi)毒素的純化水進行清洗最后一次淋洗在單向流小保護進行清洗裝置不使用時的排干注射水的淋洗設計烘箱運行、準備和停止條件用于維持生產(chǎn)空氣質(zhì)量壓力范圍所有管道向最低點排水閥傾斜排放點應有空氣阻斷控制隧道及烘箱內(nèi)HEPA在特定溫度下，無脫落物和保持完整WFI溫度超聲波強度清洗液體流速壓力停歇時間冷卻時間加熱區(qū)和冷卻區(qū)的壓差工藝布置方式：公用設施：純化水、注射用水、泵的功率、壓縮空氣、加熱器的電功率工藝步驟五：膠塞準備工藝步驟五：膠塞準備工藝目標：工藝目標：保證膠塞時無菌的質(zhì)量水平，并不含內(nèi)毒素和污染物主要風險：污染工藝實現(xiàn)方式：潔凈級別：D免洗清洗滅

11、菌設計要點：根據(jù)采購的膠塞的污染物的性質(zhì)和受污染的程度，設計可靠的處理工藝利用水力或者機械攪拌方式去除附著的顆粒清洗后立即滅菌和干燥，盡可能縮短膠塞在潮濕條件下的時間。設計時，應考慮膠塞的處理、儲存及運輸方式可采用免洗膠塞，減少設施設計的復雜性工藝步驟五：膠塞準備工藝步驟五：膠塞準備工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表膠塞的處理周期去除顆粒效果膠塞表面硅化效果微生物負荷水平膠塞清洗滅菌空載和滿載的溫度分布真空度確定內(nèi)毒素除去能力避免過渡干燥單向流保護采用雙扉設計采用互瑣裝置在清洗機入口和出口上風設置單向氣流保護設計清洗過程產(chǎn)生的粉塵和內(nèi)毒素監(jiān)控膠塞處理劑（氣息劑、硅化劑）膠塞處理周

12、期腔體內(nèi)排水管溫度腔體內(nèi)溫度腔體內(nèi)壓力腔體內(nèi)密封性工藝布置方式：公用設施：純化水、注射水、純蒸汽、冷凝水工藝步驟六：灌裝和加塞工藝步驟六：灌裝和加塞工藝目標：工藝目標：將無菌過濾產(chǎn)品裝入經(jīng)清洗、滅菌、除熱原的無菌容器中主要風險：污染工藝實現(xiàn)方式：潔凈級別：B灌裝聯(lián)動線烘箱單分批進行滅菌后生產(chǎn)設計要點：縮短產(chǎn)品的暴露時間灌裝機上瓶和輸送采用自動裝置，如人工方式采用轉運小車無菌工藝操作與設計工藝設備的匹配灌裝精度的控制定量柱塞泵時間壓力系統(tǒng)蠕動泵灌裝設計的材質(zhì)、結構便于清潔、消毒氣流保護的實現(xiàn)部件的滅菌工藝步驟六：灌裝與加塞工藝步驟六：灌裝與加塞工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表生產(chǎn)

13、線速度灌裝精度灌裝的可靠性灌裝前后的充氣速率工藝要求的真空度取樣時的人員干擾的避免空瓶檢測未灌裝和未壓塞產(chǎn)品的控制盡可能減少灌裝臺上方的可移動部件用于更換的零部件設計盡可能采用快速安裝方式在線或非在線重量檢測已灌裝數(shù)量計數(shù)壓塞后狀態(tài)的檢測工藝布置方式：U型布置或直線型公用設施：氮氣、廢氣排放工藝步驟七：扎蓋工藝步驟七：扎蓋工藝目標：工藝目標：確保膠塞裝入西林瓶，保證產(chǎn)品的密閉性主要風險：污染工藝實現(xiàn)方式：潔凈級別：B、C、D彈性扎蓋固體扎蓋強制配合設計要點：扎蓋機與包裝材料公差允許范圍扎蓋機本身產(chǎn)生的金屬顆粒的污染的控制，可采用獨立工作臺和壓差梯度控制設備本身震動產(chǎn)生的噪音控制扎蓋的監(jiān)測未壓實

14、或錯位的監(jiān)測工藝步驟七：扎蓋工藝步驟七：扎蓋工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表設備速度沖壓力沖壓力的重現(xiàn)性膠塞的檢測金屬粒子的除去計數(shù)器卷曲度、瓶塞和完整性檢測沖壓力的檢測工藝布置方式：U型布置或直線型公用設施：氮氣、廢氣排放熱點問題分析：關于扎蓋區(qū)域的設置？熱點問題分析：關于扎蓋區(qū)域的設置？n扎蓋工藝的選擇與潔凈級別的選擇扎蓋工藝的選擇與潔凈級別的選擇n扎蓋前的保護措施防止產(chǎn)品受到污染扎蓋前的保護措施防止產(chǎn)品受到污染n已壓塞的密封性、扎蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因已壓塞的密封性、扎蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素進行選擇素進行選擇nA級送風要求符合級送風要求符合A級區(qū)的靜態(tài)要求級

15、區(qū)的靜態(tài)要求n扎蓋間的單獨區(qū)域設置？扎蓋間的單獨區(qū)域設置？n可以采用驗證的方式證明可以采用驗證的方式證明n氣流組織的研究氣流組織的研究23理解：理解：關于扎蓋工序：關于扎蓋工序：1 1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。2 2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在特性等因素，軋蓋操作可選擇在C C級或級或D D級背景下的級背景下的A A級送風環(huán)境中進行。級送風環(huán)境中進行。A A級送風環(huán)境應至少符合級送風環(huán)境應至少符合A A級級區(qū)的靜態(tài)要求區(qū)的靜態(tài)要求 。第三十五條第三十五條

16、軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應設置單獨的軋蓋區(qū)軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應設置單獨的軋蓋區(qū)域并安裝適當?shù)某轱L裝置。不單獨設置軋蓋區(qū)域的，域并安裝適當?shù)某轱L裝置。不單獨設置軋蓋區(qū)域的，應能證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。應能證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。第七十六條第七十六條 小瓶壓塞后應盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無小瓶壓塞后應盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的，應采取適當措施防止產(chǎn)品受到菌操作區(qū)或房間的，應采取適當措施防止產(chǎn)品受到污染。污染。24理解：理解：歐盟要求：歐盟要求：118. 118. 在已加塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋以前，無菌灌裝小瓶在已加塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋以前，無菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)

17、是不完整的，因此應當在壓塞后盡快完成的密封系統(tǒng)是不完整的，因此應當在壓塞后盡快完成軋蓋。軋蓋。119. 119. 由于軋蓋設備在軋蓋過程中會產(chǎn)生大量的非活性微由于軋蓋設備在軋蓋過程中會產(chǎn)生大量的非活性微粒，此類設備應當置于單獨的工作臺并配置適當?shù)呐帕＃祟愒O備應當置于單獨的工作臺并配置適當?shù)呐棚L裝置。風裝置。120.120.小瓶的軋蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作形式完小瓶的軋蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作形式完成，也可以在無菌區(qū)外以潔凈的方式完成。如果采用成，也可以在無菌區(qū)外以潔凈的方式完成。如果采用后一種方法，小瓶應在后一種方法，小瓶應在A A級環(huán)境保護下，直到離開無菌級環(huán)境保護下，直到離開

18、無菌操作區(qū)，加塞的瓶子應該處在操作區(qū)，加塞的瓶子應該處在A A級空氣保護下直到軋蓋級空氣保護下直到軋蓋工作完成。工作完成。25理解：理解：121. 121. 缺塞或加塞出現(xiàn)移位的小瓶在軋蓋前即作報廢處理。缺塞或加塞出現(xiàn)移位的小瓶在軋蓋前即作報廢處理。當軋蓋操作臺需要人為干預時，應有適當措施阻止直接接當軋蓋操作臺需要人為干預時，應有適當措施阻止直接接觸小瓶，以最大限度的降低微生物污染的風險。觸小瓶，以最大限度的降低微生物污染的風險。122. 122. 限制進出隔離系統(tǒng)和隔離操作器可能有利于實現(xiàn)所需限制進出隔離系統(tǒng)和隔離操作器可能有利于實現(xiàn)所需的條件和降低對軋蓋操作的人為干擾。的條件和降低對軋蓋操

19、作的人為干擾。26理解：理解：FDAFDA要求：要求： 如果加塞瓶子的是在軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間，如果加塞瓶子的是在軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間，應該有適當?shù)拇胧┮员ＷC產(chǎn)品的安全性，例如采用臨時保應該有適當?shù)拇胧┮员ＷC產(chǎn)品的安全性，例如采用臨時保護直到軋蓋步驟完成。用在線檢測儀器檢測加塞失敗可以護直到軋蓋步驟完成。用在線檢測儀器檢測加塞失敗可以提供進一步的保證。提供進一步的保證。27理解理解n關于無菌灌裝軋蓋操作關于無菌灌裝軋蓋操作n歐盟的要求是：歐盟的要求是：n對容器的密封應采用經(jīng)驗證的方法。熔封性容器，如玻璃或塑料安瓿，應進行100%的完好性檢查。應根據(jù)適當?shù)姆椒▽ζ渌萜鞯臉悠愤M行密封

20、完好性檢查。n半壓塞凍干的小瓶，從半壓塞開始至軋蓋應始終處在A級的保護之下。WHO無菌灌裝小瓶的軋蓋無百級保護的要求。n新新GMP提出的要求接近提出的要求接近WHO。根據(jù)反饋意見，軋蓋間。根據(jù)反饋意見，軋蓋間的環(huán)境保護級別為的環(huán)境保護級別為C、D級做背景的局部級做背景的局部A級層流保護。級層流保護。但需明確一個概念：但需明確一個概念：軋蓋前的產(chǎn)品事實上處于密封系統(tǒng)尚未最終完成的狀態(tài)。28理解：理解：n實現(xiàn)的兩種基本方法實現(xiàn)的兩種基本方法n（1 1）無菌生產(chǎn)）無菌生產(chǎn)n（2 2）有潔凈空氣保護的潔凈工藝）有潔凈空氣保護的潔凈工藝n對于方法（對于方法（2 2），對周圍的環(huán)境沒有具體的規(guī)定），對周圍

21、的環(huán)境沒有具體的規(guī)定nA A級空氣氣流保護與級空氣氣流保護與A A級區(qū)域是不同的。級區(qū)域是不同的。典型的無菌軋蓋生產(chǎn)線典型的無菌軋蓋生產(chǎn)線非單向流的D級或C級非單向流的B級非單向流的CNC或D級除熱原隧道A級加熱區(qū)A級冷卻區(qū)A級膠塞A級軋蓋高效濾器高效濾器高效濾器高效濾器高效濾器灌裝A級收集區(qū)典型的清潔軋蓋生產(chǎn)線典型的清潔軋蓋生產(chǎn)線非單向流的D級或C級非單向流的B級非單向流的D級或CNC除熱原隧道A級加熱區(qū)A級冷卻區(qū)高效濾器高效濾器高效濾器高效濾器高效濾器A級膠塞灌裝A級高效濾器A級送風軋蓋A級收集區(qū)31設置區(qū)域設置區(qū)域優(yōu)點優(yōu)點缺點缺點工藝開展要工藝開展要求求環(huán)境控制要環(huán)境控制要求求包裝材料要

22、包裝材料要求求AB潔凈區(qū)潔凈區(qū)簡單可以人工返工鋁蓋需要滅菌無菌控制區(qū)大無菌操作工藝要求無菌工藝要求需滅菌AC無菌控制區(qū)面積小便于生產(chǎn)車間優(yōu)化設計無法返工車間布局設計復雜需要對膠塞狀態(tài)進行100檢測非無菌工藝要求不需要滅菌ADB與C區(qū)域面積減少密閉性去檢測需要對灌裝后容器進行100密閉性檢測非無菌工藝要求不需要處理扎蓋設置不同區(qū)域的分析：總結總結工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表年產(chǎn)量批產(chǎn)量每周批次每年生產(chǎn)周數(shù)平均生產(chǎn)設施李y力平均生產(chǎn)設備利用率全部生產(chǎn)產(chǎn)品品種數(shù)量、產(chǎn)量驗證與確認需求保持設備內(nèi)外動態(tài)的潔凈度保持設備周圍的特定壓差設備可靠性通過受控方式對生產(chǎn)關鍵參數(shù)設置聯(lián)動生產(chǎn)線的

23、單機與聯(lián)動運行控制儀表及邏輯控制設計需考慮故障控制記錄工藝過程材質(zhì)關鍵部件的清洗、消毒和滅菌易觀察盡可能減少數(shù)量必須記錄的關鍵工藝參數(shù)儀表的安裝位置需有代表性儀表便于可拆卸儀表傳感器有足夠的長度便于校準討論：討論：n 在進行無菌制劑生產(chǎn)車間布局設計時，首先在進行無菌制劑生產(chǎn)車間布局設計時，首先要進行那些基礎信息研究？要進行那些基礎信息研究？n在進行無菌工藝設備選型時，需要關注那些技在進行無菌工藝設備選型時，需要關注那些技術環(huán)節(jié)？術環(huán)節(jié)？主題二：無菌生產(chǎn)管理主題二：無菌生產(chǎn)管理3435無菌制劑無菌制劑GMP檢查范圍檢查范圍n注射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設計和轉移注射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設計和轉移 n注射劑溶

24、液配制操作注射劑溶液配制操作 n注射劑溶液除菌過濾注射劑溶液除菌過濾 n注射劑培養(yǎng)基灌裝注射劑培養(yǎng)基灌裝 n濕熱滅菌操作與控制濕熱滅菌操作與控制 n干熱滅菌柜和除熱源操作干熱滅菌柜和除熱源操作 n干熱隧道滅菌和除熱源操作干熱隧道滅菌和除熱源操作 n無菌操作區(qū)域更衣無菌操作區(qū)域更衣 n注射劑包裝容器灌裝與密閉操作注射劑包裝容器灌裝與密閉操作n凍干注射劑產(chǎn)品操作凍干注射劑產(chǎn)品操作 n注射劑檢驗和取樣操作注射劑檢驗和取樣操作36如何制造出高質(zhì)量的無菌藥品？如何制造出高質(zhì)量的無菌藥品？n對生產(chǎn)工藝的深刻理解n識別、評估各工藝步驟對無菌性，熱原，微粒等質(zhì)量因素及其影響程度n在工藝過程中采取有效控制手段n

25、對這些手段的有效性進行驗證n遵循相關法規(guī)的要求37生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事前控制n生產(chǎn)過程的風險分析與評估n過程設計n處方設計n滅菌工藝設計n工藝設計n工藝審查n檢驗方法n設計n實驗室控制n設施、設備設計、安裝與驗證n潔凈等級n在線清潔與滅菌裝置n工藝驗證（公用系統(tǒng)、無菌工藝、檢驗方法）38生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事中控制n環(huán)境的潔凈度和衛(wèi)生管理n清潔n人員培訓n環(huán)境監(jiān)控n原材料的質(zhì)量n質(zhì)量標準的制定n取樣n質(zhì)量檢測n質(zhì)量控制與記錄n清潔SOPn在線滅菌n電子記錄n包裝、儲存和運輸n適宜的存儲條件案例研究：人員案例研究：人員 與無菌生產(chǎn)與無菌生產(chǎn)n以下健康問題禁止進入無菌區(qū)域n大面積開口的損

26、傷或燒傷n（傷風發(fā)熱時的）唇皰疹n嚴重的頭皮屑n皮炎, 濕疹n曬傷 (起皮)n痤瘡n真菌/細菌感染n咳嗽n流鼻涕或者打噴嚏n結膜炎污染源污染源n在無菌藥品生產(chǎn)中人員帶來的污染是最大在無菌藥品生產(chǎn)中人員帶來的污染是最大的污染源的污染源n人員污染占潔凈室中空氣傳播污染的人員污染占潔凈室中空氣傳播污染的80%，其通過皮屑，身體產(chǎn)生的油脂及液體等分其通過皮屑，身體產(chǎn)生的油脂及液體等分散在大氣中散在大氣中n微生物（病毒和細菌）微生物（病毒和細菌）n粒子（衣料，皮膚和頭發(fā)）粒子（衣料，皮膚和頭發(fā)）典型的污染：人員典型的污染：人員n產(chǎn)品生產(chǎn)活動產(chǎn)品生產(chǎn)活動n環(huán)境取樣環(huán)境取樣n緊急修理工作緊急修理工作n清洗清

27、洗n持續(xù)的維護活動持續(xù)的維護活動n施工活動施工活動人員污染控制方法人員污染控制方法n在人員衛(wèi)生上實行最高的標準在人員衛(wèi)生上實行最高的標準n穿著專門的潔凈服以在人員和環(huán)境之間提穿著專門的潔凈服以在人員和環(huán)境之間提供屏障供屏障n遵循潔凈室清洗和更衣程序遵循潔凈室清洗和更衣程序n實施無菌操作技術實施無菌操作技術無菌工藝操作與無菌工藝操作與AB的級別要求的級別要求n單向氣流的保護單向氣流的保護n無菌工藝的實現(xiàn)無菌工藝的實現(xiàn)n物品物品n器具器具n人員無菌工藝操作人員人員無菌工藝操作人員n微生物知識的培訓微生物知識的培訓n更衣更衣nBA區(qū)域的無菌操作行為的規(guī)范區(qū)域的無菌操作行為的規(guī)范n包括站立的姿勢,手的

28、位置,行走的規(guī)定, 開門的方式,手套的消毒 無菌工藝操作無菌工藝操作原則：原則：n減少接觸性污染減少接觸性污染n暴露工藝操作需在氣流保護下進行暴露工藝操作需在氣流保護下進行n減少對關鍵區(qū)域的氣流干擾減少對關鍵區(qū)域的氣流干擾案例研究：人員與無菌生產(chǎn)案例研究：人員與無菌生產(chǎn)n動作 - “在無菌區(qū)域特殊的工作方式”n著裝著裝正確的衣服尺寸正確的衣服尺寸n不能混淆衣服類別不能混淆衣服類別 (一次性與非一次性一次性與非一次性)n穿戴未損壞的衣服穿戴未損壞的衣服n不能戴珠寶不能戴珠寶 (包括結婚戒指包括結婚戒指)n不能化妝不能化妝n不涂指甲油不涂指甲油 (包括假指甲包括假指甲)n不戴手表不戴手表案例研究：

29、人員與無菌生產(chǎn)案例研究：人員與無菌生產(chǎn)l手套n用用70% 70% 異丙醇有規(guī)律的噴洗手異丙醇有規(guī)律的噴洗手n在碰到任何物體前和后都需要噴洗在碰到任何物體前和后都需要噴洗n在繼續(xù)進行操作前使雙手干燥在繼續(xù)進行操作前使雙手干燥( (約約1010秒秒) )n在進行手指微生物監(jiān)測前不要對手套進行消毒在進行手指微生物監(jiān)測前不要對手套進行消毒n損壞的手套必須在無菌區(qū)域外立即替換損壞的手套必須在無菌區(qū)域外立即替換n眼睛保護n在無菌區(qū)域幾乎所有時間都需要配戴護目鏡，不能戴在在無菌區(qū)域幾乎所有時間都需要配戴護目鏡，不能戴在頭部，配戴時不能有角度。頭部，配戴時不能有角度。n在更衣室用異丙醇擦拭來對護目鏡進行除霧在

30、更衣室用異丙醇擦拭來對護目鏡進行除霧n允許在護目鏡下配戴近視允許在護目鏡下配戴近視/ /遠視鏡遠視鏡案例研究：人員與無菌生產(chǎn)案例研究：人員與無菌生產(chǎn)l姿勢n不能靠在表面上不能靠在表面上n不要擠壓工作服不要擠壓工作服n使身體遠離產(chǎn)品使身體遠離產(chǎn)品n身體站直以最小化破壞氣流身體站直以最小化破壞氣流n保持手臂在腰線或以上保持手臂在腰線或以上l動作n深思熟慮的的深思熟慮的的, , 緩慢的，平滑的緩慢的，平滑的n不能奔跑不能奔跑n避免不必要的動作避免不必要的動作n當不參與工藝操作時，操作者應站或坐當不參與工藝操作時，操作者應站或坐案例研究：人員與無菌生產(chǎn)案例研究：人員與無菌生產(chǎn)l講話n無不必要的談話無不

31、必要的談話n不能大聲呼喊除非確實需要不能大聲呼喊除非確實需要n不能通過洞口，進出口不能通過洞口，進出口 或氣閘進行交流或氣閘進行交流n如果打噴嚏遠離產(chǎn)品如果打噴嚏遠離產(chǎn)品l行為n不能觸摸地板。當有物品跌落，如果不會產(chǎn)生不能觸摸地板。當有物品跌落，如果不會產(chǎn)生風險的話可以在日清潔結束時去除。風險的話可以在日清潔結束時去除。n關鍵區(qū)域設備在離開該區(qū)域后，在重新進入生關鍵區(qū)域設備在離開該區(qū)域后，在重新進入生產(chǎn)狀態(tài)時需要再滅菌或再清潔，如有需要。產(chǎn)狀態(tài)時需要再滅菌或再清潔，如有需要。n如有需要使用滅菌的工具。如有需要使用滅菌的工具。無菌更衣無菌更衣n人員培訓與定期考核人員培訓與定期考核n更衣程序考核更

32、衣程序考核n環(huán)境監(jiān)測的評估環(huán)境監(jiān)測的評估n模擬分裝驗證的實施模擬分裝驗證的實施n更衣程序更衣程序n無菌潔凈服的設計無菌潔凈服的設計n無菌潔凈服的材質(zhì)與使用壽命的控制無菌潔凈服的材質(zhì)與使用壽命的控制n無菌潔凈服的包裝與滅菌無菌潔凈服的包裝與滅菌n無菌潔凈服的更衣流程無菌潔凈服的更衣流程n更衣地點n更衣流程n更衣控制要求n無菌更衣室的設計與監(jiān)控無菌更衣室的設計與監(jiān)控n功能的實現(xiàn)功能的實現(xiàn)n區(qū)域的劃分區(qū)域的劃分無菌更衣室無菌更衣室更衣是關鍵步驟更衣是關鍵步驟n脫下普通工作鞋（放入更衣柜）脫下普通工作鞋（放入更衣柜）n脫下普通工作服（放入更衣柜）脫下普通工作服（放入更衣柜）n坐在凳子上，拿出鞋套和頭套

33、坐在凳子上，拿出鞋套和頭套n穿上鞋套和頭套穿上鞋套和頭套n洗手消毒洗手消毒n拿出潔凈鞋拿出潔凈鞋n脫掉鞋套，丟進垃圾桶，穿上潔脫掉鞋套，丟進垃圾桶，穿上潔凈鞋凈鞋n消毒手消毒手n拿出乳膠手套（拿出乳膠手套（1）戴好，再消毒）戴好，再消毒n拿出無菌工作區(qū)工作服，放在凳拿出無菌工作區(qū)工作服，放在凳子上子上n消毒戴手套的手消毒戴手套的手n摘掉頭套，丟進垃圾桶，戴上潔摘掉頭套，丟進垃圾桶，戴上潔凈工作帽凈工作帽n消毒戴手套的手消毒戴手套的手n打開包裝穿上無菌工作區(qū)潔凈服打開包裝穿上無菌工作區(qū)潔凈服（廢物丟進垃圾桶）（廢物丟進垃圾桶）n消毒戴手套的手消毒戴手套的手n打開包裝并穿上潔凈工作靴（廢物打開包裝

34、并穿上潔凈工作靴（廢物丟進垃圾桶）丟進垃圾桶）n消毒戴手套的手消毒戴手套的手n轉開凳子站起來轉開凳子站起來n對鏡子檢查著裝對鏡子檢查著裝n摘掉乳膠手套（摘掉乳膠手套（1）丟進垃圾桶，）丟進垃圾桶，穿上乳膠手套（穿上乳膠手套（2）n消毒戴手套的手消毒戴手套的手n進入無菌操作區(qū)進入無菌操作區(qū)n離開無菌操作區(qū)離開無菌操作區(qū)n脫掉潔凈服脫掉潔凈服n脫掉潔凈鞋并放進更衣箱脫掉潔凈鞋并放進更衣箱n把不能重復使用的服裝放進籃子以把不能重復使用的服裝放進籃子以備洗滌備洗滌n準備收集丟棄不用的服裝的箱準備收集丟棄不用的服裝的箱n準備收集丟棄不用的服裝的箱準備收集丟棄不用的服裝的箱n穿上普通工作服穿上普通工作服n

35、穿上普通工作鞋穿上普通工作鞋n返回普通工作區(qū)返回普通工作區(qū)52案例研究：消毒劑使用案例研究：消毒劑使用n所有產(chǎn)品接觸部分必須清潔，干燥然后消毒或所有產(chǎn)品接觸部分必須清潔，干燥然后消毒或滅菌滅菌nCIP & SIP (CIP & SIP (在線清潔在線清潔 & & 在線滅菌在線滅菌) )n狀態(tài)標識狀態(tài)標識n避免已清潔和未清潔物品的潛在混淆避免已清潔和未清潔物品的潛在混淆n所有的員工都必須時刻按照所有的員工都必須時刻按照SOPSOP定義的程序進定義的程序進行操作行操作53案例研究：消毒劑使用案例研究：消毒劑使用n消毒劑消毒劑n正確使用時可以使細菌量減少正確使用時可以

36、使細菌量減少99.9%.n殺菌劑殺菌劑n正確使用可以殺死無性生殖細菌、目標病毒和目標正確使用可以殺死無性生殖細菌、目標病毒和目標真菌真菌n滅菌劑滅菌劑n正確使用可正確使用可100殺死所有微生物，包括孢子（枯殺死所有微生物，包括孢子（枯草桿菌、生孢梭菌）草桿菌、生孢梭菌）54使用條件使用條件n濃度濃度n時間時間n溫度溫度n表面表面n生物負荷生物負荷n水的硬度水的硬度55主要的環(huán)境控制用清潔劑、消毒劑主要的環(huán)境控制用清潔劑、消毒劑n酚類酚類n季安鹽類季安鹽類n次氯酸鈉次氯酸鈉n二氧化氫二氧化氫n過氧化氫過氧化氫n過乙酸過乙酸n過乙酸過乙酸/過氧化氫混合物過氧化氫混合物n戊二醛戊二醛/甲醛甲醛n醇類

37、醇類56理想的生物消毒劑理想的生物消毒劑n可殺死廣泛的微生物n對人類無毒害n不會腐蝕或沾污設備n具有清潔劑作用n穩(wěn)定n起效快n不會被有機物滅活n極小的殘留n價格合理57殺菌劑的成分殺菌劑的成分成分：成分：水水 溶劑溶劑溶劑溶劑 增溶和穩(wěn)定增溶和穩(wěn)定抗微生物劑抗微生物劑 殺死、減少微生物殺死、減少微生物氧化劑氧化劑 氧化、殺死微生物氧化、殺死微生物螯合劑螯合劑 連接鈣、鐵、穩(wěn)定氧化劑、加連接鈣、鐵、穩(wěn)定氧化劑、加 強抗微生物劑的作用強抗微生物劑的作用堿堿 提供堿性提供堿性酸酸 提供酸性提供酸性表面活性劑表面活性劑 潤濕潤濕58關鍵的環(huán)境產(chǎn)品關鍵的環(huán)境產(chǎn)品消毒劑70 IPA產(chǎn)品接觸表面殺菌劑酚類和

38、醛類地板、墻體、設備滅菌劑H2O2/PAA,NaOC地板、墻體、設備l效力頻率59對細菌及真菌有效的生物消毒劑n酒精n四氨化物n苯酚n兩性表面活性劑以上消毒劑均無殺孢子效能60液體消毒劑技術驗證%減少的個體減少的個體噴霧噴霧70%變性變性酒精酒精抹擦抹擦70%異丙醇異丙醇噴霧兼抹擦噴霧兼抹擦金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌99.899.6100.0枯草芽孢桿菌枯草芽孢桿菌27.680.693.9數(shù)據(jù)來源：VIA公司61殺孢子劑n乙醛 n次氯酸鹽n雙氧水 / 過乙酸 n專有配方62部分殺孢子劑的屬性乙醛時間接觸以殺滅孢子具有毒性、刺激性，可引起呼吸困難通常不被健康與安全部門管理者采用次氯酸鹽刺激性、

39、腐蝕性可能有微粒殘留通常因設備耗損而不被采用雙氧水及過乙酸具有毒性、刺激性、腐蝕性保存期短通常因操作者的不滿而不被采用63消毒劑的消毒劑的SOP使用頻率 交替使用接觸時間適當稀釋清潔方法使用期限無菌狀態(tài)64潔凈頻率潔凈頻率n應根據(jù)需要而定應根據(jù)需要而定n產(chǎn)品的風險產(chǎn)品的風險n區(qū)域的活性等級區(qū)域的活性等級n潔凈周期的驗證結論潔凈周期的驗證結論65潔凈頻率潔凈頻率10萬級萬級萬級萬級百級百級地板地板每天每天每天一次或多每天一次或多次次每天一次或交每天一次或交接之時接之時墻、天花板墻、天花板每月每月至少每月一次至少每月一次每天一次或交每天一次或交接之時接之時設備設備每天每天使用前后使用前后每天、使用

40、前每天、使用前后后工作表面工作表面每天每天使用前后使用前后每天、二次使每天、二次使用之間用之間66傳統(tǒng)單桶系統(tǒng)2nd Bucket3rd BucketBiocideClean WaterWaste Water三桶系統(tǒng)1st Bucket消毒劑消毒劑消毒劑消毒劑廢棄物廢棄物e 水水r雙桶操作67輪換輪換n抗微生物活性的交替使用抗微生物活性的交替使用n兩種殺菌劑依次使用，定期輪換，如需要可兩種殺菌劑依次使用，定期輪換，如需要可添加滅菌劑添加滅菌劑n殺菌劑一天一次殺菌劑一天一次n滅菌劑每周一次或每月一次滅菌劑每周一次或每月一次68消毒劑的使用無菌保護噴霧器杜絕空氣污染浸漬抹布含酒精或生物消毒劑標準單

41、位計量濃縮液適用于大面積區(qū) 域、墻壁、地面及天花板69無菌保護噴釋系統(tǒng)n無塵室消毒用專利噴霧器n防止空氣“回吸”n扳機式噴霧器優(yōu)點n無孢子酒精70案例研究：環(huán)境監(jiān)測案例研究：環(huán)境監(jiān)測 在無菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密封件分在無菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密封件分別經(jīng)過滅菌后再進行灌封。由于產(chǎn)品裝別經(jīng)過滅菌后再進行灌封。由于產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進一步滅菌處理，入最終容器后不再作進一步滅菌處理，容器在極高潔凈環(huán)境下進行灌封是至關容器在極高潔凈環(huán)境下進行灌封是至關重要的。重要的。 FDA無菌生產(chǎn)工藝指南無菌生產(chǎn)工藝指南第五頁第五頁71制訂環(huán)境監(jiān)控方案的原則制訂環(huán)境監(jiān)控方案的原則n明確監(jiān)控的關鍵控制點n給產(chǎn)

42、品構成最大風險的位置，如產(chǎn)品暴露位置、直接接觸表面n人員n科學建立控制標準和方案n標準應滿足無菌生產(chǎn)微生物控制要求，并結合取樣點位置和生產(chǎn)操作的相互關系n建立警戒和糾偏標準n進行數(shù)據(jù)分析n全面監(jiān)控、動態(tài)監(jiān)控n定期的環(huán)境再驗證72無菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率無菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室潔凈室測試項目測試項目監(jiān)測頻率監(jiān)測頻率無菌灌裝間無菌灌裝間產(chǎn)品轉移間產(chǎn)品轉移間滅菌釜卸載間滅菌釜卸載間更衣間更衣間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物沉降菌沉降菌操作人員操作人員每批一次每批一次或無生產(chǎn)時每周或無生產(chǎn)時每周一次一次產(chǎn)品轉移間產(chǎn)品轉移間清潔間清潔間物流緩沖間物流緩沖間更衣間更衣間

43、 空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每周一次每周一次73物料準備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率物料準備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室潔凈室測試項目測試項目監(jiān)測頻率監(jiān)測頻率配液間配液間壓蓋間壓蓋間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子*空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物沉降菌沉降菌每周一次每周一次（* 每月一次）每月一次）更衣間更衣間清潔清潔/滅菌間滅菌間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子*空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每周一次每周一次（* 每月一次）每月一次）其他其他C級區(qū)房間級區(qū)房間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每月一次每月一次74輔助區(qū)環(huán)境監(jiān)測頻率輔助區(qū)環(huán)境監(jiān)

44、測頻率潔凈室潔凈室測試項目測試項目監(jiān)測頻率監(jiān)測頻率輔助區(qū)所有房間輔助區(qū)所有房間 空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每三個月一次每三個月一次75微生物檢測方法的特點微生物檢測方法的特點n空氣浮游菌空氣浮游菌n定量、準確、取樣量大，但易干擾氣流定量、準確、取樣量大，但易干擾氣流n沉降菌沉降菌n取樣時間長，不干擾氣流，但非定量、檢出取樣時間長，不干擾氣流，但非定量、檢出率低率低n接觸碟接觸碟n光滑表面，方便，但需特殊的培養(yǎng)碟光滑表面，方便，但需特殊的培養(yǎng)碟n棉簽法棉簽法n不規(guī)則表面，操作稍復雜不規(guī)則表面，操作稍復雜76監(jiān)測的實施監(jiān)測的實施 n在生產(chǎn)過程中，無菌灌裝線上沉

45、降碟的放置應在所有操作開始前完成n空氣浮游菌的測試應根據(jù)生產(chǎn)情況開空氣取樣儀n灌裝線上的表面微生物測試應在灌裝結束后進行n監(jiān)測人員根據(jù)生產(chǎn)和人員操作的情況，可隨時要求進行操作人員手套的微生物測試，操作人員在測試前不應噴灑無菌酒精，在測試后應更換手套。對于無菌服的微生物測試一般在操作人員退出B級區(qū)之前進行。n所有的樣品在測試后都應裝入滅菌袋中適當包裹，以避免樣品在轉移途中受到污染。 77人員控制人員控制n無菌服、頭套、眼罩、人員操作行為n無菌灌裝人數(shù)控制n人員資格認定n體檢，操作培訓，著裝培訓，著裝測試n著裝測試方法n年度資格再確認制度78眼罩也為取樣點79環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析I

46、SP Room17 Environmental TrendingISP Room17 Environmental Trending2004.04-2005.032004.04-2005.030123456789103-4-044-23-046-12-048-1-049-20-0411-9-0412-29-042-17-054-8-055-28-05CFU/mCFU/m3 3 or CFU/25cmor CFU/25cm2 2 AirborneMicrobeWallFloor80細菌鑒定細菌鑒定n確定污染源，為制訂整改措施提供幫助確定污染源，為制訂整改措施提供幫助n提供放行提供放行/報廢依據(jù)報廢

47、依據(jù)n用于培養(yǎng)基灌裝用于培養(yǎng)基灌裝n用于消毒劑的效率測試用于消毒劑的效率測試81B/AgradeBacteriaIDResults01020304050607080Aer.hydrophila gr.1 嗜水氣單胞菌 Bacillus mycoides 蕈狀芽孢桿菌 Bacillus cereus 蠟狀芽孢桿菌 Bacillus firmus，堅硬芽孢桿菌屬 Bacillus pumilus 短小芽孢桿菌 Bacillus sphaericus 球形芽孢桿菌 Burkhol.cepacia 洋蔥假單胞菌 Chryseomonas luteola淺金黃色單胞菌 G+桿菌 非芽孢桿菌 Microc

48、occus spp. 微球菌屬的某些種 Ochrobac.anthropi 人蒼白桿菌 Past.pneumo./haemol 溶血巴斯德氏菌 Prov.alcal./rustig.產(chǎn)堿/拉氏普羅威斯登菌 82BacteriaIDResultsJul.01Nov.04G-桿菌8%G+非芽孢桿菌4%芽孢桿菌 5%G+球菌 77%霉菌 1%G-球菌 5%83生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事后控制nOOS處理n質(zhì)量調(diào)查n污染菌種鑒別、分離、存放n產(chǎn)品處理84案例：微生物實驗偏差調(diào)查示意圖案例：微生物實驗偏差調(diào)查示意圖檢驗結果超標儀器設備 人員失誤培養(yǎng)基污染環(huán)境條件培訓HEPA操作服更換供應商滅菌釜失誤疲憊

49、操作泄漏無合格證破裂試管85案例分析：n資料來源：無錫華瑞制藥有限公司馬濤資料來源：無錫華瑞制藥有限公司馬濤最終滅菌產(chǎn)品無菌保證的風險分析最終滅菌產(chǎn)品無菌保證的風險分析86滅菌前各工序污染控制n潛在風險：滅菌前微生物失控n后果：n超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導致滅菌不徹底n原因：n設備清潔、消毒不當n包裝容器清洗不當n生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入n關鍵設備偏差n殘留微生物在適宜的條件下繁殖87n管理措施（監(jiān)控）n制定滅菌前微生物負荷的警戒、行動限度n取樣SOP保證滅菌前微生物含量樣品的代表性，一般按照灌裝時間順序分前、中、后取樣，樣品應反映最差情況n年度質(zhì)量回顧可反映整體狀況88n管理措施（設備清潔

50、）n應制訂清潔和消毒SOP，規(guī)定不同生產(chǎn)情況下的設備清洗和滅菌周期和有效期n設備及管路系統(tǒng)應配制CIP和SIP裝置n設備與管路清洗清洗SOP應規(guī)定關鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等n清潔和滅菌SOP需經(jīng)過驗證89n管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染）n生產(chǎn)區(qū)域潔凈等級根據(jù)風險控制要求，符合相關GMP規(guī)范要求n備料和配液為備料和配液為C級級n灌裝為灌裝為C級背景下的局部級背景下的局部A級級n壓蓋為壓蓋為C級級nA級下連續(xù)微粒監(jiān)測，級下連續(xù)微粒監(jiān)測，C級區(qū)每周監(jiān)測級區(qū)每周監(jiān)測nHVAC系統(tǒng)風量和壓差應該恒定n高效過濾系統(tǒng)每年2次DOP測試n潔凈生產(chǎn)區(qū)域（配制與

51、灌裝）應規(guī)定進入人員數(shù)量限定，最大限度減少人員接觸物料的機會9091n管理措施（工藝和關鍵設備偏差）n制訂各個生產(chǎn)工藝步驟的時限n選用國際著名廠商的藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期經(jīng)過驗證n發(fā)生偏差后增補滅菌前微生物負荷樣品nSOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標等偏差后應采取的相應措施。n洗瓶設備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗證。設置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護傳感器。92n風險評估n對每年數(shù)千個滅菌前微生物檢查結果的回顧性評價，可以證明風險得到了有效的控制n生產(chǎn)環(huán)境動態(tài)監(jiān)控數(shù)據(jù)回顧性評價證明潔凈環(huán)境狀況良好n關鍵生產(chǎn)設備得到良好維護，極少發(fā)生偏差n滅菌前各工序風險可以接受93滅菌工序的風險評估n潛在風險n滅菌不完全或過度滅菌n二次污染n已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆n后果：達不到無菌保證的要求n原因n記錄儀表故障，關鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真n熱交換器泄漏，導致熱傳遞介質(zhì)染菌n管理不當94n管理措施n啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認滅菌設備、滅菌工藝、測溫探頭均在驗證或校驗的有效期內(nèi)。n滅菌全過程處在自動控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。n每天對冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對熱交換器進行泄漏檢測。95n管理措施（防止混淆）n整個滅菌工