間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的研究與進(jìn)展

1、www.CRTER.org鄧蓉蓉，等. 間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的研究與進(jìn)展間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的研究與進(jìn)展鄧蓉蓉1，謝伊?xí)F2，謝 林1(1南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇省南京市 210000；2南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇省南京市 210000)引用本文：鄧蓉蓉，謝伊?xí)F，謝林. 間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的研究與進(jìn)展J.中國組織工程研究，2016，20(19):2879-2888.DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.19.021 ORCID: 0000-0003-3815-661X(謝林)文章快速閱讀：間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢機(jī)制及促進(jìn)歸巢的策略間充質(zhì)干細(xì)胞移植鄧蓉蓉，女，1990年生，

2、江蘇省南通市人，漢族，在讀碩士，主要從事干細(xì)胞應(yīng)用脊柱退行性疾病研究。通訊作者：謝林，博士后，主任醫(yī)師，教授，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇省南京市 210000中圖分類號:R318文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:2095-4344(2016)19-02879-10稿件接受：2016-04-02http:/WWW.促進(jìn)歸巢策略促進(jìn)細(xì)胞黏附及對靶組織的處理MCP-3/CCR1，3，5信號軸間充質(zhì)干細(xì)胞的預(yù)處理間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢SDF-1/CXCR4信號軸HGF/c-met信號軸植入途徑的選擇主要分子機(jī)制黏附因子等移植時間及數(shù)量的控制等 文題釋義：干細(xì)胞巢：干細(xì)胞巢作為一種特殊的

3、微環(huán)境，是干細(xì)胞存在的基礎(chǔ)，這一微環(huán)境主要包括與干細(xì)胞相鄰的細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和多種細(xì)胞因子?！俺病蓖ㄟ^不同信號途徑調(diào)控著干細(xì)胞的行為，使干細(xì)胞的生長、更新和分化在生理條件下處于穩(wěn)定平衡狀態(tài)。趨化作用：當(dāng)機(jī)體組織器官缺血缺氧或者發(fā)生損傷后，通過釋放炎性因子(如白細(xì)胞介素1，腫瘤壞死因子)和趨化因子(如基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1)等多種成分入血活化間充質(zhì)干細(xì)胞，同時可以在損傷部位周圍形成配體的濃度梯度，從而趨化間充質(zhì)干細(xì)胞沿濃度梯度向著缺血缺氧的目標(biāo)組織定向遷移。摘要背景：間充質(zhì)干細(xì)胞是一種低免疫原性的成體干細(xì)胞，具有多向分化潛能，已廣泛應(yīng)用于干細(xì)胞移植、免疫治療、組織工程等各個領(lǐng)域。目的：綜述間充質(zhì)干細(xì)

4、胞歸巢機(jī)制及促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢策略的研究新進(jìn)展，為安全、高效間充質(zhì)干細(xì)胞移植提供理論依據(jù)。方法：檢索 CNKI 數(shù)據(jù)庫和 PubMed 數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn)，中文檢索詞為“間充質(zhì)干細(xì)胞，歸巢”，英文檢索詞為“mesenchymal stem cells (MSCs)，homing”。查閱2000至2016年間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢研究的相關(guān)文獻(xiàn)，包括綜述、基礎(chǔ)研究和臨床研究，最終納入74篇文獻(xiàn)。 結(jié)果與結(jié)論：間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢研究仍需要進(jìn)一步探索，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞動員的分子機(jī)制。因此，需要進(jìn)一步深入開展間充質(zhì)干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究，建立體外細(xì)胞歸巢體系，開展間充質(zhì)干細(xì)胞及轉(zhuǎn)基因后移植的體內(nèi)效應(yīng)研究等均具有重

5、要的意義。關(guān)鍵詞：干細(xì)胞；移植；間充質(zhì)干細(xì)胞；歸巢；趨化因子；生長因子；黏附分子；江蘇省自然科學(xué)基金3 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 kf23385083主題詞：間質(zhì)干細(xì)胞；趨化因子類；組織工程基金資助：江蘇省自然科學(xué)基金(BK20151604)，舒筋活血方調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞靶向歸巢機(jī)理的研究；臨床醫(yī)學(xué)科技專項-新型臨床診療技術(shù)攻關(guān)(BL2012069)，全內(nèi)窺鏡下微創(chuàng)治療頸(胸、腰)椎間盤突出癥技術(shù)研究Development of mesenchymal stem cell homing Deng Rong-rong1, Xie Yi-min2, Xie Lin

6、1 (1Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210000, Jiangsu Province, China; 2Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210000, Jiangsu Province, China)AbstractBACKGROUND: As a kind of adult stem cells with low

7、 immunogenicity, mesenchymal stem cells are able to differentiate into different cell lineages in the treatment of many diseases. Moreover, mesenchymal stem cells have been extensively used in many fields such as stem cell transplantation, immune therapy, and tissue engineering.OBJECTIVE: To review

8、the progress of homing mechanism and the strategies to promote mesenchymal stem cell homing, thus providing a theoretical basis for transplanting mesenchymal stem cells safely and efficiently.METHODS: The CNKI and PubMed databases were retrieved by computer for articles regarding mesenchymal stem ce

9、ll homing published from 2000 to 2016, including reviews, basic and clinical studies. The key words were “mesenchymal stem cells, homing” in Chinese and English, respectively. Then 74 papers were suitable for final analysis. RESULTS AND CONCLUSION: Mesenchymal stem cell homing needs further research

10、, especially the molecular mechanism of cell mobilization. Therefore, basic research about mesenchymal stem cells should be further developed, and a standardized homing system should be established in vitro. In addition, it is of great significance to study the in vivo effects of transplanted gene-t

11、ransfected mesenchymal stem cells.Subject headings: Mesenchymal Stem Cells; Chemotactic Factors; Tissue EngineeringFunding: the Natural Science Foundation of Jiangsu Province, No. BK20151604; the Special Project of Clinical Science and Technology- Research of New Clinical Diagnosis and Treatment Tec

12、hnology, No. BL2012069Cite this article: Deng RR, Xie YM, Xie L. Development of mesenchymal stem cell homing. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(19):2879-2888.1ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH0 引言 Introduction Deng Rong-rong, Studying for masters degree, Affiliated Hospital of Integra

13、ted Traditional Chinese and Western Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210000, Jiangsu Province, ChinaCorresponding author: Xie Lin, M.D., Chief physician, Professor, Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Nanjing University of Chinese Medi

14、cine, Nanjing 210000, Jiangsu Province, China 1867年，德國病理學(xué)家Cohnheimt首次提出假說，骨髓中可能存在非造血功能干細(xì)胞。1976年，F(xiàn)riedenstein 等證實了間充質(zhì)干細(xì)胞的存在，同時創(chuàng)建了貼壁法體外分離培養(yǎng)間充質(zhì)干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞屬于中胚層的一類多能干細(xì)胞，具有強(qiáng)大的增殖能力和多向分化潛能，在適宜的環(huán)境下不僅可分化為中胚層的成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞，還具有分化為內(nèi)胚層和外胚層的肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、胰島細(xì)胞等多種細(xì)胞的能力。在機(jī)體調(diào)控下，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠不斷地由原組織位點向新的組織位點遷移，從而在生理或病理條件下參與組織、器

15、官的更新和修復(fù)，以維持機(jī)體組織形態(tài)的完整性和功能的穩(wěn)定性。Saito等首次提出間充質(zhì)干細(xì)胞具有歸巢能力，當(dāng)機(jī)體組織受到某種刺激時，一些“休眠”的間充質(zhì)干細(xì)胞被“喚醒”，歸巢到損傷部位進(jìn)行分化，替代損傷的細(xì)胞。大量研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體缺血、缺氧、損傷時，機(jī)體內(nèi)或者外源性間充質(zhì)干細(xì)胞具有向損傷部位優(yōu)勢分布的特質(zhì)，提示間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的遷移能力，同時間充質(zhì)干細(xì)胞表面表達(dá)不同細(xì)胞因子受體，其與相應(yīng)配體結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞遷移。目前的培養(yǎng)技術(shù)難以在短期內(nèi)獲得純度較高的間充質(zhì)干細(xì)胞，而一定數(shù)量歸巢的間充質(zhì)干細(xì)胞能夠提高組織的修復(fù)作用，因此對歸巢機(jī)制的深入研究以及提高干細(xì)胞歸巢的效率顯得相當(dāng)迫切。1 資料和方法 D

16、ata and methods1.1 文獻(xiàn)檢索和篩選要求 1.1.1 檢索數(shù)據(jù)庫 CNKI 數(shù)據(jù)庫和 PubMed 數(shù)據(jù)庫。1.1.2 檢索數(shù)據(jù)庫的選擇理由 各為中文和英文文獻(xiàn)較為全面的數(shù)據(jù)庫。1.1.3 檢索途徑、檢索詞及各檢索詞的邏輯關(guān)系 為全面、準(zhǔn)確地檢索出撰寫該綜述的相關(guān)文獻(xiàn)，文章寫作過程中綜合考慮了檢索途徑、檢索詞的選擇和各檢索詞間邏輯關(guān)系的配置，制定了科學(xué)的檢索策略。檢索途徑：關(guān)鍵詞檢索、標(biāo)題檢索、摘要檢索、全文檢索。2889ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAHPubMed閱讀全文排除無關(guān)及重復(fù)文獻(xiàn)，n=74納入分析5 years(n=

17、196)Review(n=51)5 years(n=564)Review(n=103)根據(jù)題目和摘要初篩，排除982篇，n=114閱讀綜述全文，獲取其參考文獻(xiàn)中經(jīng)典文獻(xiàn)或相關(guān)的漏檢文獻(xiàn)，n=10(間充質(zhì)干細(xì)胞中文標(biāo)題:智能)OR(歸巢中文標(biāo)題:智能) (Mesenchymal stem cells Title) OR (homingTitle)CNKI圖1 文獻(xiàn)篩選流程檢索詞：以“間充質(zhì)干細(xì)胞，歸巢”為中文檢索詞，以“Mesenchymal stem cells(MSCs)，homing”為英文檢索詞。檢索詞的邏輯組配：在PubMed數(shù)據(jù)庫中以“(Mesenchymal stem cells

18、Title) OR (homingTitle) ”作為檢索式進(jìn)行檢索。在CNKI中以“(間充質(zhì)干細(xì)胞 中文標(biāo)題:智能)OR(歸巢 中文標(biāo)題:智能) ”作為檢索式進(jìn)行檢索。檢索途徑、檢索詞、檢索詞的邏輯組配的確定理由：以標(biāo)題檢索的方式比較直接，可以快速獲取相關(guān)性最高的文獻(xiàn)。由于間充質(zhì)干細(xì)胞的文獻(xiàn)比較多，如果單純以間充質(zhì)干細(xì)胞為檢索詞搜索，文獻(xiàn)整理量較大，而如果以歸巢為檢索詞，則無關(guān)文獻(xiàn)較多，若以“MSCs and homing”作為檢索配伍，則會出現(xiàn)因為檢索詞的限制而文獻(xiàn)源不全面。檢索的時間范圍：于2015年10月1日進(jìn)行檢索，文獻(xiàn)時間范圍為2000至2016年。重點檢索時間范圍為近5年內(nèi)，Pu

19、bMed數(shù)據(jù)庫中10年內(nèi)共有文獻(xiàn)782篇，5年內(nèi)共有文獻(xiàn)564篇，其中5年內(nèi)綜述103篇，臨床研究110篇。CNKI數(shù)據(jù)庫中10年內(nèi)共有文獻(xiàn)313篇，5年內(nèi)共有文獻(xiàn)196篇，其中5年內(nèi)綜述51篇。1.2 文獻(xiàn)篩選流程和篩選標(biāo)準(zhǔn)1.2.1 文獻(xiàn)篩選流程 按照圖1的步驟進(jìn)行。1.2.2 文獻(xiàn)的篩選標(biāo)準(zhǔn) 通過標(biāo)題及摘要判斷其主要內(nèi)容與間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的機(jī)制、促進(jìn)歸巢的策略相關(guān)，根據(jù)被引次數(shù)，文獻(xiàn)作者和所在期刊進(jìn)行初選。1.2.3 文獻(xiàn)的篩選標(biāo)準(zhǔn)的制定理由 對于經(jīng)典文獻(xiàn)，在google scholar或百度學(xué)術(shù)中可以清楚的看到文獻(xiàn)的被引次數(shù)，被引次數(shù)越高，證明文獻(xiàn)工作認(rèn)可度較高。對于新文獻(xiàn)，一般結(jié)合文

20、章作者和所在期刊決定，可選擇在相關(guān)領(lǐng)域聲譽較好的期刊，或通過Research Gate等網(wǎng)站查詢期刊的影響因子。以干細(xì)胞研究為例，首選Cell Stem Cell。在下載文獻(xiàn)后，一般將其按照影響因子+期刊名稱+發(fā)表年份+文章標(biāo)題命名，這樣文獻(xiàn)的重要信息一目了然，便于篩選。1.2.4 排除的文獻(xiàn) 搜索結(jié)果共1 096篇，排除1 022篇，剩余74篇。1.2.5 排除理由 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。其他組織來源的干細(xì)胞。和間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢及促進(jìn)歸巢無關(guān)的內(nèi)容，如間充質(zhì)干細(xì)胞提取、增殖、分化等。資料無法提取的文獻(xiàn)。1.2.6 篩選偏離的描述、原因及對結(jié)果的影響 篩選偏離是指對原始數(shù)據(jù)的篩選缺乏具體標(biāo)準(zhǔn)，有潛在

21、偏倚。在篩選過程中，沒有其他作者篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，且在篩選的過程中可能無法提取資料。因而結(jié)果相對主觀，受自身水平限制。1.2.7 文獻(xiàn)篩選結(jié)果的輸出形式 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果的輸出采用文獻(xiàn)的引用形式，且保持了格式的一致性，文獻(xiàn)的引用形式包括作者、題名、期刊名稱、發(fā)表年代、卷數(shù)(期數(shù))、頁碼等。經(jīng)篩選納入評價的文獻(xiàn)提供了全文。1.2.8 檢索偏離的描述、原因及對結(jié)果的影響 檢索偏離是指由于檢索方法不全面，檢索途徑單一，無系統(tǒng)的檢索方法和策略等，未能嚴(yán)格檢索到所有相關(guān)文獻(xiàn)。因而結(jié)果只能定性而不能定量。2 結(jié)果 Results 2.1 間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)特性 間充質(zhì)干細(xì)胞是一類具有自我更

22、新、高度增殖、免疫調(diào)控、造血支持及多向分化潛能的非造血干細(xì)胞，最早在骨髓中發(fā)現(xiàn)1，隨后在多種組織中發(fā)現(xiàn)，如脂肪、臍帶沃頓膠、臍血等2-3。目前國際公認(rèn)的人間充質(zhì)干細(xì)胞表型特征為：細(xì)胞表面CD73、CD90、CD105等抗原呈陽性，而CD14、CD79a、CD11b、CD19、CD34、CD45、HLA-DR等表達(dá)陰性4。大多數(shù)人類間充質(zhì)干細(xì)胞可以作為中胚層組織如骨骼、脂肪和軟骨發(fā)育的前體細(xì)胞，同時還可以跨越胚層橫向分化為各種組織細(xì)胞5-7，如神經(jīng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等8。間充質(zhì)干細(xì)胞是一類低免疫原性的成體干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞的低免疫原性與其低表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體MHC-而不表達(dá)MHC-、CD40

23、、CD80、CD86有關(guān)，同時間充質(zhì)干細(xì)胞對各類免疫細(xì)胞均具有免疫調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化和增殖來抑制免疫反應(yīng)9-10。間充質(zhì)干細(xì)胞對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)可通過細(xì)胞間直接接觸11-12，亦可在非直接接觸下間充質(zhì)干細(xì)胞分泌可溶性因子來發(fā)揮作用。內(nèi)源性間充質(zhì)干細(xì)胞可產(chǎn)生相應(yīng)的生長因子和細(xì)胞因子在組織修復(fù)過程中發(fā)生作用，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白在骨、肌腱、軟骨的修復(fù)中發(fā)揮作用13，促血管再生因子可用于缺血性疾病的治療?；蛐揎椀母杉?xì)胞移植是目前臨床研究的熱點，因此，間充質(zhì)干細(xì)胞的低免疫原性及促進(jìn)機(jī)體修復(fù)的特點使其成為備受關(guān)注的可用于移植的干細(xì)胞之一，而移植的間充質(zhì)干細(xì)胞能否順利歸巢至微環(huán)

24、境，是決定間充質(zhì)干細(xì)胞移植的成敗之一。2.2 間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢及歸巢機(jī)制 干細(xì)胞歸巢是指自體或外源性干細(xì)胞在多種因素的作用下，能定向趨向性遷移，越過血管內(nèi)皮細(xì)胞至靶向組織并定植存活的過程，類似人體局部炎癥反應(yīng)后大量白細(xì)胞遷移至炎癥周圍，見圖2。2009年Krap等14建議將“間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢”定義為：間充質(zhì)干細(xì)胞在目標(biāo)組織的脈管系統(tǒng)里被捕獲，隨后跨越血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移至目標(biāo)組織的過程。間充質(zhì)干細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞具有相似性，因而易于遷移和植入。干細(xì)胞“巢”作為一種特殊的微環(huán)境，是干細(xì)胞存在的基礎(chǔ)，“巢”通過不同信號途徑調(diào)控著干細(xì)胞的行為，使干細(xì)胞的生長、更新和分化在生理條件下處于穩(wěn)定平衡狀態(tài)。對

25、于歸巢機(jī)制，尤其是干細(xì)胞的動員，目前無法準(zhǔn)確的闡述。大部分研究文獻(xiàn)基于白細(xì)胞遷移、人類干細(xì)胞以及轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞研究干細(xì)胞的遷移行為，針對各種細(xì)胞表面受體及細(xì)胞因子進(jìn)行探索。圖2 活化的間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢路線圖14圖注：間充質(zhì)干細(xì)胞在不同的解剖位置發(fā)揮著不同的功能(方形圖里面的文字)。大量研究發(fā)現(xiàn)，除了骨髓來源，在外周血管及其他結(jié)締組織中也能獲得間充質(zhì)干細(xì)胞(方形圖中灰色文字列出)。大量歸巢的路線以箭頭方式表示，其中黑色箭頭代表基于已發(fā)表文獻(xiàn)論證的路線。炎癥反應(yīng)包含創(chuàng)傷、慢性炎癥反應(yīng)(如移植物抗宿主病)和腫瘤等。間充質(zhì)干細(xì)胞表面廣泛表達(dá)趨化因子和生長因子等受體，其歸巢過程亦涉及趨化因子、黏附分子、生

26、長因子和酶等多種配體及其受體的參與15-17，即配體與在間充質(zhì)干細(xì)胞上表達(dá)的相應(yīng)受體結(jié)合具有驅(qū)動間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的作用。移植的干細(xì)胞順利歸巢至微環(huán)境，要求損傷部位的信號分子和間充質(zhì)干細(xì)胞表面受體相一致，這也是決定干細(xì)胞移植的成敗之一。 目前研究最多的是基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1、CXC趨化因子受體、 肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)及其受體離散因子受體c-met(HGF/c-met)、單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein，MCP)、CC趨化因子受體(CCR)、黏附因子等18。2.2.1 CXC趨化因子家族 基質(zhì)細(xì)胞衍生因子

27、1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)又稱CXCL-12，是趨化因子家族中的CXC亞族。CXCR4是目前研究最多的SDF-1的受體，首先是在小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子中發(fā)現(xiàn)的，同時在多種細(xì)胞表面表達(dá)，包括血液細(xì)胞、造血干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞19-20?，F(xiàn)有研究表明，趨化因子家族及其受體不但能介導(dǎo)白細(xì)胞的遷移，同時在間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢中也發(fā)揮著重要作用，也是研究較多的細(xì)胞因子。SDF-1/CXCR4軸主要功能之一就是調(diào)節(jié)前體細(xì)胞的移植、趨化及歸巢至受傷的部位21，是進(jìn)化上高度保守的介導(dǎo)干細(xì)胞遷移分布的關(guān)鍵信號，在間充質(zhì)干細(xì)胞募集和定向遷移中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。在

28、間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的研究過程中，相比其他幾種趨化因子，SDF-1表現(xiàn)出更強(qiáng)的趨化能力，因此SDF-1及其受體CXCR4對間充質(zhì)干細(xì)胞趨化的研究是目前的熱點。 國內(nèi)外學(xué)者通過大量體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)SDF-1/ CXCR4軸在間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢過程中起重要作用。Wang等22發(fā)現(xiàn)SDF-1/CXCR4軸調(diào)節(jié)移植的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞遷移至大鼠腦缺血損傷部位。Shi等23發(fā)現(xiàn)提高CXCR4的表達(dá)可能會增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移能力。Tang等24研究發(fā)現(xiàn)，外源性血管內(nèi)皮生長因子通過調(diào)節(jié)SDF-1/CXCR4軸促進(jìn)心臟干細(xì)胞的募集修復(fù)心肌組織。有研究采用慢病毒轉(zhuǎn)染將CXCR4導(dǎo)入人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，體外Transwe

29、ll遷移實驗證實導(dǎo)入CXCR4的干細(xì)胞向SDF-1的遷移能力顯著增加25。但也有研究發(fā)現(xiàn)，缺血性心肌病患者血液中SDF-1水平升高和CD34+水平升高有一致性，與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞無明顯一致性26-27。因此，該軸在間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的作用還有待進(jìn)一步挖掘。2.2.2 CC趨化因子家族 近來研究發(fā)現(xiàn)，與趨化因子相關(guān)的間充質(zhì)干細(xì)胞、MAPCs及部分干細(xì)胞，具有表達(dá)或者被誘導(dǎo)表達(dá)至少CCR1、CCR2、CCR3、CCR5其中之一的能力。MCP-1(CCL2)、MCP-3(CCL7)、MIP-1(CCL3)、MIP-1(CCL4)、RANTES(CCL5)等屬于趨化因子家族，對多種細(xì)胞都有趨化作用，主要

30、是通過和它的特異性受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，在機(jī)體損傷和炎癥部位都可以上調(diào)MCP-1、MCP-3，目前在心血管病變中研究較多。Schenk等28通過研究發(fā)現(xiàn)，實驗動物心肌梗死1個月后梗死區(qū)大量表達(dá)MCP3，進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療后，梗死區(qū)大量表達(dá)MCP-3的心臟功能明顯比對照組改善顯著。研究還發(fā)現(xiàn)，MCP-3大量募集間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢至損傷部位，是通過促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞和膠原基質(zhì)的募集而進(jìn)行心臟重建。Huang等29通過基因修飾間充質(zhì)干細(xì)胞，使其表面過表達(dá)MCP3受體CCR-1，間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢至受損心肌的能力和存活率增強(qiáng)。Guo等30發(fā)現(xiàn)，MCP-1/CCR2軸在間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢

31、治療擴(kuò)張性心肌病中發(fā)揮作用，為治療擴(kuò)張性心肌病提供了新的治療思路。2.2.3 HGF/c-met HGF即肝細(xì)胞生長因子，是一種間質(zhì)源性生長因子，是從部分肝切除大鼠的血清中分離出的一種能刺激DNA合成和原代培養(yǎng)的因子，肝細(xì)胞生長因子受體是由原癌基因c-Met編碼產(chǎn)生的一種酪氨酸激酶，也被稱為c-Met。HGF/c-met具有多種生物學(xué)作用，可以抗凋亡、促進(jìn)增殖和血管再生，因此在許多慢性病中具有抗纖維化、重建功能的作用。 肝細(xì)胞生長因子能夠促使間充質(zhì)干細(xì)胞增殖、遷移、分化31-34。近來研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞生長因子能通過HGF/c-met軸介導(dǎo)干細(xì)胞的靶向分布35。Trapp等36研究發(fā)現(xiàn)，HGF/

32、c-met介導(dǎo)無限制體干細(xì)胞(unrestricted somatic stem cells,USCS)向損傷腦神經(jīng)組織的趨化分布和定向分化作用，為神經(jīng)細(xì)胞再生以及功能恢復(fù)提供可能。黃小兵等37發(fā)現(xiàn)中藥龜板含藥血清可能通過HGF/c-met軸促間充質(zhì)干細(xì)胞遷移。另外，肝細(xì)胞生長因子長期誘導(dǎo)可促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞分化。Liu等38研究發(fā)現(xiàn)，HGF/c-met在間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢至腸缺血再灌注肝損傷部位介導(dǎo)的干細(xì)胞修復(fù)發(fā)揮著重要作用。有學(xué)者通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)將肝細(xì)胞生長因子基因轉(zhuǎn)染間充質(zhì)干細(xì)胞，前期的動物實驗表明39，轉(zhuǎn)染肝細(xì)胞生長因子基因干細(xì)胞的實驗組治療效果明顯高于對照組。2.2.4 黏附分子 間充質(zhì)

33、干細(xì)胞動員和遷移后，血管中的間充質(zhì)干細(xì)胞黏附于毛細(xì)血管壁跨內(nèi)皮細(xì)胞層歸巢至目標(biāo)組織，間充質(zhì)干細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)通過表達(dá)細(xì)胞黏附分子配體與細(xì)胞黏附分子結(jié)合，介導(dǎo)干細(xì)胞歸巢到特定的靶點。黏附分子是指由細(xì)胞產(chǎn)生存在于細(xì)胞表面介導(dǎo)細(xì)胞之間與基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的一類分子，包括選擇蛋白家族、免疫球蛋白超家族和整聯(lián)蛋白家族及其他未歸類的黏附分子。目前所報道的有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞黏附到內(nèi)皮組織具有重要功能的黏附分子有P-選擇蛋白、整合素等。有研究者觀察發(fā)現(xiàn)，在遺傳性缺乏P-選擇蛋白的小鼠中，間充質(zhì)干細(xì)胞在血管內(nèi)沿著血管壁滾動行為明顯減少，這表明P-選擇蛋白可能與間充質(zhì)干細(xì)胞沿血管壁滾動黏附有關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞表面存

34、在多種整合素成員的表達(dá)，約50%人間充質(zhì)干細(xì)胞上表達(dá)VLA-4，因此VLA-4/VCAM軸在歸巢中研究較多。一些研究表明VLA-4 除了可以調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢中的黏附過程，同時也參與歸巢其他步驟如捕獲、滾動等，是間充質(zhì)干細(xì)胞完成歸巢過程不可或缺的成分40-42。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子能夠刺激血管上皮細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞43，使兩者的VCAM-1及其受體VLA-4表達(dá)增加，促進(jìn)兩者間的黏附和固定。呂浩敏等44研究發(fā)現(xiàn)炎性因子能夠增強(qiáng)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表面VCAM-1的表達(dá)，同時可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌梗死區(qū)遷移，可能與提高間充質(zhì)干細(xì)胞表面VCAM-1有關(guān)

35、。有研究表明，培養(yǎng)間充質(zhì)干細(xì)胞的同時加入VCAM-1抗體后，間充質(zhì)干細(xì)胞對心臟毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附力消失，提示VLA-4/VCAM軸在間充質(zhì)干細(xì)胞黏附過程中的重要作用。多個研究表明，當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞表面整合素減少時，歸巢率明顯減低。Ip等45在間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗體封閉VLA-4后的間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢率顯著降低。2.2.5 細(xì)胞外基質(zhì)及其他因素 細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分包括膠原、纖維素、硫酸類肝素和蛋白聚糖類等46。細(xì)胞外基質(zhì)對細(xì)胞的黏附、遷移、鋪展、增殖、分化和凋亡等產(chǎn)生重要作用47-51。堿性成纖維細(xì)胞生長因子在細(xì)胞外基質(zhì)中含量較為豐富，有研究表明，堿性成纖維細(xì)胞生長因子可能通過

36、激活蛋白激酶B(Akt)信號通道增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移能力52。間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移受到多因素影響和多途徑調(diào)控，有研究發(fā)現(xiàn)，Notch 信號通路可以調(diào)控一些細(xì)胞上CXCR4和VLA-4的表達(dá)和功能53-54，可能也參與了對間充質(zhì)干細(xì)胞遷移的調(diào)控。2.3 促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的策略 越來越多研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠選擇性歸巢于多種組織的損傷部位55，由于歸巢數(shù)量極少，間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮作用有限，因此提高干細(xì)胞歸巢的效率顯得相當(dāng)迫切。利用各種措施提高干細(xì)胞歸巢的效率，將會提高干細(xì)胞移植的效果。 2.3.1 間充質(zhì)干細(xì)胞的預(yù)處理 間充質(zhì)干細(xì)胞反復(fù)傳代會導(dǎo)致其干性丟失，影響其治療效果。間充質(zhì)干細(xì)胞在體外

37、發(fā)生老化以及細(xì)胞間的氧化損傷積累，使細(xì)胞的增殖和歸巢潛能有所減弱。篩選優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞的分離培養(yǎng)方法是提高間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的一個重要切入點56。靳建亮等57發(fā)現(xiàn)原代骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植在小鼠急性心肌梗死治療中的作用優(yōu)于第5代骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植，同時發(fā)現(xiàn)經(jīng)“骨髓細(xì)胞反復(fù)轉(zhuǎn)移”方法培養(yǎng)的原代骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植，可以作為一種新的培養(yǎng)策略用于急性心肌梗死后的心肌組織再生。 基因修飾的干細(xì)胞具有干細(xì)胞治療和基因治療的雙重優(yōu)勢，在生物治療領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注，轉(zhuǎn)染有利于歸巢的基因是提高間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的另一個重要切入點。研究發(fā)現(xiàn)在間充質(zhì)干細(xì)胞上轉(zhuǎn)染一些促進(jìn)干細(xì)胞遷移、黏附的基因，將有利于干細(xì)胞的歸巢

38、。Chen等58的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染SDF-1/HOXB4基因明顯強(qiáng)化造血干細(xì)胞的遷移及其在小鼠體內(nèi)的造血功能。孫瑞婷59研究采用肝細(xì)胞生長因子修飾的間充質(zhì)干細(xì)胞治療放射性腸損傷，觀察肝細(xì)胞生長因子基因修飾的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對放射性腸損傷的防治作用，并初步研究其作用機(jī)制，為基因修飾干細(xì)胞治療放射性腸損傷提供了新的實驗數(shù)據(jù)。2.3.2 植入途徑的選擇 干細(xì)胞目前最主要的移植方式是動脈移植、靜脈移植、心內(nèi)移植和局部注射移植。有學(xué)者報道各個移植方式的優(yōu)缺點，靜脈注射常發(fā)生靜脈阻塞于肺部而影響療效；動脈注射操作復(fù)雜，創(chuàng)傷大，出血多；局部注射歸巢率高，療效好。這些仍需要通過大量實驗數(shù)據(jù)證實。何秀華等60通

39、過尾靜脈和門靜脈2種不同途徑輸注DAPI標(biāo)記的間充質(zhì)干細(xì)胞，觀察DAPI陽性間充質(zhì)干細(xì)胞在肝切除大鼠模型中向肝臟的歸巢、定植，實驗結(jié)果顯示門靜脈移植組間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢到肝臟及定植多于尾靜脈移植組，結(jié)果表明移植途徑對間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢、定植到肝臟有一定影響。為了準(zhǔn)確觀察不同途徑移植的間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)能否產(chǎn)生大量的肝細(xì)胞，Chamberlain等61在乳羊中分別經(jīng)腹腔和肝臟途徑移植成人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)，盡管兩種途徑均產(chǎn)生了大量的肝細(xì)胞，但與腹腔途徑相比，肝內(nèi)途徑更為有效。2.3.3 促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞黏附貼壁及對靶向組織的處理 黏附貼壁是移植干細(xì)胞存活、生存和有效的前提。研究發(fā)現(xiàn)，在移植前

40、使間充質(zhì)干細(xì)胞處于黏附貼壁狀態(tài)會有利于移植后的細(xì)胞生存和向目標(biāo)組織的歸巢。Yang等62在體外用微載體擴(kuò)增間充質(zhì)干細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞集落成巢珠樣，在移植后的凋亡明顯少于經(jīng)胰蛋白酶處理過的間充質(zhì)干細(xì)胞。沈運麗63發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞治療的同時外加磁場能夠促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的停留、植入，進(jìn)一步改善心肌梗死大鼠的心功能，而且不存在細(xì)胞栓塞的風(fēng)險。研究結(jié)果顯示，細(xì)胞磁靶向治療有望成為促進(jìn)移植細(xì)胞歸巢的新興策略。 盡管間充質(zhì)干細(xì)胞植入體內(nèi)后對血清和氧氣的缺乏都十分敏感，但局部組織的缺血預(yù)處理可能反而提高間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢效率。因此，在間充質(zhì)干細(xì)胞移植前或移植后對靶向組織進(jìn)行相關(guān)處理可能會提高歸巢率。di Bon

41、zo等64經(jīng)尾靜脈移植間充質(zhì)干細(xì)胞給正常裸鼠和慢性肝損傷裸鼠，結(jié)果前者肝臟內(nèi)移植細(xì)胞植入率較后者明顯減少，由此可見適度的肝臟內(nèi)炎癥環(huán)境對肝細(xì)胞再生修復(fù)、移植細(xì)胞歸巢和分化都有促進(jìn)作用。同時多個體外實驗亦提示肝臟衰竭血清有促進(jìn)干細(xì)胞生長和分化的作用65-68。 2.3.4 移植時間、數(shù)量 研究顯示，移植時間及數(shù)量影響其歸巢的效果，早期大量輸注有助于提高其歸巢率。Omori等69研究發(fā)現(xiàn)，早期大量移植間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢至小鼠大腦缺血性損傷數(shù)量增多，但是大腦功能改善不明顯。對于剛分離出的間充質(zhì)干細(xì)胞往往數(shù)量稀少，在移植間充質(zhì)干細(xì)胞之前通常需要在體外進(jìn)行培養(yǎng)擴(kuò)增以增加移植的干細(xì)胞數(shù)量。為了保持間充質(zhì)干細(xì)

42、胞的干性，細(xì)胞培養(yǎng)條件非常重要。有研究發(fā)現(xiàn)，低氧條件下培養(yǎng)能夠減少培養(yǎng)時氧化損傷的累積，增加基質(zhì)金屬蛋白酶的數(shù)量，但也有研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞體外擴(kuò)增會產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑3，從而影響間充質(zhì)干細(xì)胞的跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移。Sotiropoulou等70對比大量不同細(xì)胞培養(yǎng)基進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞體外擴(kuò)增后發(fā)現(xiàn)，低糖DMEM、Glutamax和低密度的培養(yǎng)基可能更有利于間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于細(xì)胞療法。3 小結(jié) Conclusion 近年來大量間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)成果不斷涌現(xiàn)，尤其是難治性疾病的研究和臨床應(yīng)用，干細(xì)胞具有不可替代的優(yōu)勢。目前已有超過兩百多例臨床試驗使用異體間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行研究，已經(jīng)完成期和期臨床試驗

43、，進(jìn)入期臨床試驗，數(shù)據(jù)顯示其對復(fù)雜型肛瘺，缺血性心肌病等有明顯療效71-72，經(jīng)治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞遷移穿過內(nèi)皮細(xì)胞歸巢至目標(biāo)組織的機(jī)制還未完全清楚，大量研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移和不同的細(xì)胞因子及其受體相關(guān)。目前研究最多的是SDF-1/CXCR4，MCP-1/CCR，HGF/c-Met，另外還有SCF-c-Kit，VEGF/VEGFR，PDGF/PDGFR，HMGB1/RAGE等與間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移、黏附相關(guān)。對基因和信號分子的進(jìn)一步研究可能是明確間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢機(jī)制的切入點。間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢于靶向組織是間充質(zhì)干細(xì)胞作為種子細(xì)胞應(yīng)用于臨床的前提，只有保證一定的歸巢率，才能

44、保證間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用療效，因此，積極開展促進(jìn)歸巢的策略也非常重要。 間充質(zhì)干細(xì)胞作為前沿的治療方式，仍存在以下問題：間充質(zhì)干細(xì)胞表型鑒定：由于間充質(zhì)干細(xì)胞沒有特異的抗原標(biāo)志，純化間充質(zhì)干細(xì)胞尚存困難，究竟哪些細(xì)胞屬于真正意義上的間充質(zhì)干細(xì)胞也尚存爭議，比如骨髓來源表達(dá)胚胎干細(xì)胞部分抗原標(biāo)志的貼壁生長細(xì)胞是不是間充質(zhì)干細(xì)胞73？比如體外擴(kuò)增后的間充質(zhì)干細(xì)胞是不是仍屬于真正意義的間充質(zhì)干細(xì)胞？比如體外傳代后的間充質(zhì)干細(xì)胞能否保持其原有干性？間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的機(jī)制：目前對歸巢機(jī)制仍不能完全掌握，尤其是對間充質(zhì)干細(xì)胞的動員機(jī)制。加強(qiáng)對歸巢的內(nèi)源性類化學(xué)誘導(dǎo)劑作用因素和對調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的信號軸研

45、究，能夠顯著增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的有效率。間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢率低：為獲得更多的細(xì)胞植入數(shù)量，研究者會選擇間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)擴(kuò)增，然而有研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)體外培養(yǎng)后，其歸巢率明顯降低，這可能與其生存能力下降以及與歸巢相關(guān)的細(xì)胞因子表達(dá)下降有關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞致癌性研究：為了保障間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性，應(yīng)進(jìn)一步觀察其潛在致癌性74、多分化潛能的不可調(diào)控性及免疫抑制作用。建立嚴(yán)格的細(xì)胞及分子生物學(xué)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，也是間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于臨床安全性保障的必備措施。 深入研究其歸巢機(jī)制及影響因素，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞動員的分子機(jī)制，對深入開展間充質(zhì)干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究，建立體外細(xì)胞歸巢體系，開展間充質(zhì)干

46、細(xì)胞及轉(zhuǎn)基因后移植的體內(nèi)效應(yīng)研究等均具有重要的意義，也將有利于其更好得應(yīng)用于臨床。前文已經(jīng)討論歸巢相關(guān)分子機(jī)制和促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的策略，相信經(jīng)過不斷的研究和努力，終究會完善歸巢機(jī)制并在臨床應(yīng)用中尋找新的突破。間充質(zhì)干細(xì)胞來源廣泛，具有體外操作簡單，造血支持和免疫調(diào)節(jié)作用明確等特點以及多向分化能力，具有廣闊的前景。作者貢獻(xiàn)：構(gòu)思并設(shè)計綜述為謝林，資料收集為謝伊?xí)F，分析并解析數(shù)據(jù)、撰寫文章為鄧蓉蓉。利益沖突：所有作者共同認(rèn)可文章無相關(guān)利益沖突。倫理問題：沒有與相關(guān)倫理道德沖突的內(nèi)容。文章查重：文章出版前已經(jīng)過CNKI反剽竊文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)進(jìn)行3次查重。文章外審：文章經(jīng)國內(nèi)小同行外審專家雙盲外審，符

47、合本刊發(fā)稿宗旨。作者聲明：第一作者對研究和撰寫的論文中出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)責(zé)任。論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)(包括計算機(jī)數(shù)據(jù)庫)記錄及樣本已按照有關(guān)規(guī)定保存、分享和銷毀，可接受核查。文章版權(quán)：文章出版前雜志已與全體作者授權(quán)人簽署了版權(quán)相關(guān)協(xié)議。4 參考文獻(xiàn) References 1 Kern S, Eichler H, Stoeve J, et al. Comparative analysis of mesenchymal stem cells from bone marrow, umbilical cord blood, or adipose tissue. Stem Cells. 2006;2

48、4(5):1294-1301.2 Anzalone R, Lo Iacono M, Corrao S, et al. New emerging potentials for human Whartons jelly mesenchymal stem cells: immunological features and hepatocyte-like differentiative capacity. Stem Cells Dev. 2010;19(4):423-438.3 Erices A, Conget P, Minguell JJ. Mesenchymal progenitor cells

49、in human umbilical cord blood. Br J Haematol. 2000;109(1):235-242.4 Sacchetti B, Funari A, Michienzi S, et al. Self-renewing osteoprogenitors in bone marrow sinusoids can organize a hematopoietic microenvironment. Cell. 2007;131(2):324-336.5 Dietz AB, Padley DJ, Gastineau DA. Infrastructure developm

50、ent for human cell therapy translation. Clin Pharmacol Ther. 2007;82(3):320-324. 6 Karp JM, Leng Teo GS. Mesenchymal stem cell homing: the devil is in the details. Cell Stem Cell. 2009;4(3):206-216.7 Fekete N, Rojewski MT, Frst D, et al. GMP-compliant isolation and large-scale expansion of bone marr

51、ow-derived MSC. PLoS One. 2012;7(8):e43255.8 Woodbury D, Schwarz EJ, Prockop DJ, et al. Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons. J Neurosci Res. 2000;61(4):364-370.9 Di Nicola M, Carlo-Stella C, Magni M, et al. Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte pr

52、oliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli. Blood. 2002;99(10):3838-3843.10 Bartholomew A, Sturgeon C, Siatskas M, et al. Mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitro and prolong skin graft survival in vivo. Exp Hematol. 2002;30(1):42-48.11 Krampera M, Glen

53、nie S, Dyson J, et al. Bone marrow mesenchymal stem cells inhibit the response of naive and memory antigen-specific T cells to their cognate peptide. Blood. 2003;101(9):3722-3729.12 Le Blanc K, Tammik L, Sundberg B, et al. Mesenchymal stem cells inhibit and stimulate mixed lymphocyte cultures and mi

54、togenic responses independently of the major histocompatibility complex. Scand J Immunol. 2003;57(1):11-20.13 Nixon AJ, Goodrich LR, Scimeca MS, et al. Gene therapy in musculoskeletal repair. Ann N Y Acad Sci. 2007;1117:310-327.14 Karp JM, Leng Teo GS. Mesenchymal stem cell homing: the devil is in t

55、he details. Cell Stem Cell. 2009;4(3):206-216.15 Ringe J, Strassburg S, Neumann K, et al. Towards in situ tissue repair: human mesenchymal stem cells express chemokine receptors CXCR1, CXCR2 and CCR2, and migrate upon stimulation with CXCL8 but not CCL2. J Cell Biochem. 2007;101(1):135-146.16 Sordi

56、V, Malosio ML, Marchesi F, et al. Bone marrow mesenchymal stem cells express a restricted set of functionally active chemokine receptors capable of promoting migration to pancreatic islets. Blood. 2005; 106(2):419-427.17 Forte G, Minieri M, Cossa P, et al. Hepatocyte growth factor effects on mesench

57、ymal stem cells: proliferation, migration, and differentiation. Stem Cells. 2006;24(1): 23-33.18 Cui Y, Madeddu P. The role of chemokines, cytokines and adhesion molecules in stem cell trafficking and homing. Curr Pharm Des. 2011;17(30):3271-3279.19 Broxmeyer HE. Chemokines in hematopoiesis. Curr Opin Hematol. 2008;15(1):49-58.20 Moll NM, Ransohoff RM. CXCL12 and CXCR4 in bone marrow physiology. Expe