阿司匹林哮喘的診斷與治療

1、阿司匹林哮喘的診斷與治療 前 言 阿司匹林哮喘（AIA）具有特殊的誘發(fā)因素；多為重癥、糖皮質(zhì)激素依賴和癥狀難以控制等特點(diǎn)，病死率較高。需機(jī)械通氣的哮喘患者中20%為AIA患者。 AIA在診斷、治療和預(yù)防等方面與所頒布的“全球哮喘防治創(chuàng)議”（GINA）有所不同。AIA的定義 部分支氣管哮喘患者在服用阿司匹林或其它非皮質(zhì)激素類解熱鎮(zhèn)痛藥物（NSAIDs）后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)會(huì)導(dǎo)致哮喘的劇烈發(fā)作，這種對(duì)以阿司匹林為代表的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的不耐受現(xiàn)象稱為AIA（aspirin-induced asthma，AIA）。 1922年Vidal等首次描述了阿司匹林不耐受、哮喘與鼻息肉之間的關(guān)系，上述三者后來被稱

2、為阿司匹林三聯(lián)癥（aspirin triad）。AIA的流行病學(xué) NHLBI/WHO的工作報(bào)告，全球范圍內(nèi)AIA占哮喘患者總數(shù)的4%28%。日本為9.8%。我們通過吸入激發(fā)試驗(yàn)，檢出率為7.6%。 資料表明，如僅根據(jù)病史，哮喘患者中AIA的檢出率在3%-5%之間，而采用口服阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)則檢出率顯著提高到19%。 即使是無阿司匹林不耐受病史的成年哮喘患者，通過口服阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)，也有9%的哮喘患者為AIA。有34%的哮喘患者患有鼻竇炎。續(xù) 上述發(fā)病情況可能還不包括有意不用阿司匹林類藥物；因阿司匹林誘導(dǎo)的呼吸反應(yīng)發(fā)生較晚，且癥狀輕而未覺察到的哮喘患者。 AIANE在對(duì)500例AIA患者的研究

3、中發(fā)現(xiàn)，有18%的患者在進(jìn)行阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)之前不知道對(duì)阿司匹林不耐受。 兒童AIA在兒童哮喘患者中至少占10%。阿司匹林哮喘的自然史 阿司匹林哮喘的發(fā)展總的來講是按一類似的模式進(jìn)行的：首先是慢性的鼻部炎癥，然后是哮喘，阿司匹林不耐受和鼻息肉的出現(xiàn)。 性別、特應(yīng)性和阿司匹林不耐受的家族史影響了阿司匹林哮喘的自然史。阿司匹林哮喘的自然史 女性阿司匹林哮喘患者臨床癥狀出現(xiàn)早，疾病進(jìn)行快，且更為嚴(yán)重。盡管自身免疫反應(yīng)程度很弱，但還是有一部分阿司匹林哮喘患者存在自身免疫的現(xiàn)象。 阿司匹林不耐受可能被諸如激素或長(zhǎng)效2激動(dòng)劑等藥物所掩蓋。因此，很有必要經(jīng)常進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)，以便診斷出相對(duì)常見和特殊類型的阿司匹

4、林哮喘。續(xù) 近三分之一的AIA存在特應(yīng)性的表現(xiàn)。有過敏性鼻炎患者阿司匹林不耐受引起哮喘的危險(xiǎn)性要比無過敏性鼻炎患者高出八倍。AIA患者其過敏性因素和血清IgE水平要比阿司匹林耐受的哮喘患者要高。過敏性患者要比非過敏性患者更早出現(xiàn)鼻炎和哮喘癥狀。 阿司匹林哮喘患者中有6%的患者具有阿司匹林不耐受的家族史。發(fā)病機(jī)制 花生四烯酸 環(huán)氧化酶 脂氧化酶 （COX） （5-LO） 前列腺素 白 三 烯典型的臨床表現(xiàn) 在服用解熱鎮(zhèn)痛藥5分鐘至2小時(shí)或稍長(zhǎng)時(shí)間后，即會(huì)引起劇烈的哮喘發(fā)作，絕大多數(shù)患者的潛伏期為30分鐘左右。 哮喘發(fā)作一般很重，常有發(fā)紺、結(jié)膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安。某些患者在服藥后先

5、出現(xiàn)鼻部卡他癥狀，如流涕、打噴嚏、鼻癢、鼻塞，繼之出現(xiàn)哮喘。續(xù) 有些患者在哮喘發(fā)作的同時(shí)可出現(xiàn)嚴(yán)重的蕁麻疹或血管性水腫，嚴(yán)重的還可出現(xiàn)意識(shí)改變、血壓下降等休克癥狀。 藥物作用相持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)短不一，短的只有23個(gè)小時(shí)，長(zhǎng)的12天，正確及時(shí)的治療可大大縮短藥物作用相的時(shí)間。續(xù) 值得注意的是許多患者既往對(duì)用阿司匹林無不良反應(yīng)，他們對(duì)阿司匹林的耐受不良是在患哮喘或過敏性鼻炎之后才出現(xiàn)的。 多數(shù)患者在首次服用解熱鎮(zhèn)痛藥引起哮喘發(fā)作前已有哮喘病史。少數(shù)患者在首次解熱鎮(zhèn)痛藥引起的哮喘前雖無哮喘病史，但有常年的過敏性鼻炎。也有的患者既往無哮喘史，在服用某種解熱鎮(zhèn)痛藥時(shí)第一次引起哮喘發(fā)作。續(xù) 初診（明確阿司匹林

6、哮喘診斷前）時(shí)重癥患者占60%左右，確診為阿司匹林哮喘后通過自我管理的加強(qiáng)，重癥患者例數(shù)可減少。 糖皮質(zhì)激素依賴者近50%。多合并有鼻部疾病，包括慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻竇炎及嗅覺異常。其中鼻息肉與嗅覺異常在其它類型哮喘中較少見，因而較具特異性。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查 鼻竇X線對(duì)所有阿司匹林性哮喘患者都應(yīng)常規(guī)攝鼻竇X線像。多數(shù)可見竇腔粘膜增厚或息肉狀增生，嚴(yán)重病例見上頜竇積液，或全鼻竇炎。 鼻竇CT檢查可更清楚地顯示鼻息肉或鼻竇炎，有必要時(shí)進(jìn)行此項(xiàng)檢查。 其他的過敏反應(yīng)的特殊檢查對(duì)阿司匹林哮喘的診斷無幫助。診斷AIA的激發(fā)試驗(yàn) 當(dāng)哮喘患者出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)高度懷疑阿司匹林哮喘的可能：典型的由阿司匹林誘發(fā)的

7、呼吸道癥狀；伴有慢性鼻炎；反復(fù)出現(xiàn)的鼻息肉；需進(jìn)入ICU病房的突然發(fā)作的哮喘。 根據(jù)給予阿司匹林的方式，目前有四種激發(fā)試驗(yàn)：口服、鼻和支氣管（吸入）、靜脈注射。一、口 服 法 早在70年代初期，口服激發(fā)試驗(yàn)就已在波蘭進(jìn)行臨床應(yīng)用。主要是在連續(xù)四天內(nèi)對(duì)受試者給予安慰劑和不斷增加劑量的阿司匹林。如果第一秒用力呼氣量下降20%以上，則可認(rèn)為激發(fā)試驗(yàn)為陽性，通常受試者會(huì)伴有支氣管收縮和鼻部的癥狀。二、支氣管吸入激發(fā)試驗(yàn) 支氣管吸入激發(fā)試驗(yàn)診斷AIA是1977年開始在臨床使用。主要是對(duì)受試者給予吸入不斷增加濃度的阿司匹林類藥物。支氣管吸入激發(fā)試驗(yàn)要比口服激發(fā)試驗(yàn)安全、便捷，即使因激發(fā)引起癥狀，也僅限于氣

8、道。常用的支氣管內(nèi)吸入激發(fā)試驗(yàn) 阿司匹林吸入激發(fā)試驗(yàn) Sylprine吸入激發(fā)試驗(yàn) Tolumetin吸入激發(fā)試驗(yàn) 阿司匹林吸入激發(fā)試驗(yàn) 與其它許多NSAIDs一樣，阿司匹林的水溶性差，25度狀態(tài)下最大溶解率為3.3g/L，因此最大吸入劑量受到限制，導(dǎo)致一定假陰性結(jié)果，敏感性不足，但特異性佳，一旦出現(xiàn)陽性反應(yīng)即可診斷為阿司匹林哮喘。 另外，與sylprine吸入激發(fā)相比，出現(xiàn)陽性反應(yīng)后，患者肺功能恢復(fù)較慢。Sylprine吸入激發(fā)試驗(yàn) Sylprine為水溶性，因此可配制成較高濃度，同時(shí)可以細(xì)小差別配制成不同濃度梯度。 Sylprine吸入后的陽性反應(yīng)多在2040分鐘時(shí)達(dá)峰值，一般于60分鐘內(nèi)

9、恢復(fù)正常。濃度達(dá)10%時(shí)阿司匹林哮喘患者幾乎均出現(xiàn)陽性反應(yīng)。 其缺點(diǎn)為部分患者對(duì)該藥過敏，另外高濃度時(shí)可因非特異性刺激導(dǎo)致氣道反應(yīng)，因此有一定的假陽性率。Tolumetin吸入激發(fā)試驗(yàn) Tolumetin為極少數(shù)的水溶性NSAIDs之一。經(jīng)氣道吸入時(shí)非特異刺激作用極少，特異性佳；敏感性稍遜于Sylprine。吸入后2040分鐘反應(yīng)達(dá)峰值，再吸入支氣管擴(kuò)張劑癥狀可迅速改善。 臨床上可先根據(jù)病史對(duì)可疑病例作Sylprine激發(fā)試驗(yàn)檢查，出現(xiàn)陽性結(jié)果后再進(jìn)行Tolumetin激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。三、鼻內(nèi)吸入激發(fā)試驗(yàn) 鼻內(nèi)進(jìn)行賴氨酸阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)也已廣泛地用于AIA的診斷。 主要是用總量為16mg

10、乙酰水楊酸吸入到鼻腔內(nèi)。反應(yīng)通過前鼻腔測(cè)壓法進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。該試驗(yàn)敏感性和特異性都高，但陰性結(jié)果不排除對(duì)阿司匹林不耐受的可能。鼻內(nèi)激發(fā)試驗(yàn)簡(jiǎn)單、安全和快速。四、靜脈注射法 一些學(xué)者用抗炎性藥物進(jìn)行過靜脈注射激發(fā)試驗(yàn)。例如Martelli等靜脈內(nèi)給予吲哚美辛（消炎痛），而Taniguchi等靜脈內(nèi)給予賴氨酸阿司匹林。因靜脈注射法安全系數(shù)小，目前已很少應(yīng)用。AIA的治療避免使用阿司匹林和非類固醇類抗炎藥（NSAIDs）脫敏治療白三烯受體拮抗劑及合成阻斷劑鼻部疾病的治療一、避免使用相關(guān)類藥物 COX-1和COX-2的抑制劑（在首次接觸該藥時(shí)，與低激發(fā)劑量發(fā)生交叉反應(yīng)）：吲哚美辛或消炎痛（ indoci

11、n）,布洛芬（ motrin）等。 COX-1和COX-2的弱抑制劑（少部分阿司匹林哮喘患者與高劑量的這些藥發(fā)生交叉反應(yīng)）：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）, 雙水楊酸（disalcid）等。 續(xù) 相對(duì)的COX-2抑制劑和弱COX-1抑制劑（只在高劑量時(shí)反生交叉反應(yīng)且呼吸反應(yīng)相對(duì)較小）：尼美舒利和美洛昔康。 選擇性COX-2抑制劑（理論上講不應(yīng)該發(fā)生交叉反應(yīng)，但還未進(jìn)行研究）：celecoxib （celebrex）,rofecoxib （vioxx）。 二、脫敏治療 脫敏治療是1911年由Noon在臨床上首次應(yīng)用梯牧草花粉(Timothy pollen)治療花粉癥的經(jīng)驗(yàn)而發(fā)展起來的。目前大多數(shù)研究者

12、認(rèn)為IgE介導(dǎo)機(jī)制不能解釋阿司匹林誘導(dǎo)的呼吸反應(yīng)這一疾病的發(fā)生，本文中的脫敏是從廣義而言，是指通過反復(fù)和增加接觸阿司匹林，從而減輕對(duì)阿司匹林的反應(yīng)，直到所有反應(yīng)中止。阿司匹林脫敏治療的基本方法 脫敏是通過重新采用原先引起阿司匹林反應(yīng)的阿司匹林劑量而完成。逐步增加阿司匹林劑量的過程需數(shù)天，直至650mg的劑量而無任何反應(yīng)。此時(shí)患者能用任何劑量的阿司匹林或NSAID而無任何不良呼吸反應(yīng)，且鼻腔通暢。 在阿司匹林脫敏后，若不再進(jìn)一步接觸阿司匹林，脫敏狀態(tài)僅持續(xù)25天，在7天后，患者又完全恢復(fù)對(duì)阿司匹林的敏感。阿司匹林交叉脫敏 目前能與阿司匹林發(fā)生交叉反應(yīng)的NSAIDs也能發(fā)生交叉脫敏。交叉脫敏發(fā)生在

13、所有抑制COX的藥物之間。因此，NSAIDs和阿司匹林不僅具有交叉反應(yīng)的藥理作用，同時(shí)也具有交叉脫敏的現(xiàn)象。 COX強(qiáng)抑制劑 COX弱抑制劑 非COX的非抑制劑 脫敏治療對(duì)哮喘癥狀和鼻疾患的影響 1996年，Stevenson等對(duì)65例口服阿司匹林激發(fā)并隨后用阿司匹林脫敏的AIA患者的研究表明，長(zhǎng)期阿司匹林脫敏治療期間，不僅哮喘癥狀明顯改善，且鼻息肉的過度生長(zhǎng)和鼻竇炎均明顯減少。同時(shí)，鼻和全身糖皮質(zhì)激素能成功減少或停用，而無預(yù)想中的呼吸疾病炎癥的增加。續(xù) 當(dāng)把65例患者分成早期和晚期治療組時(shí)結(jié)果也一樣。在用阿司匹林長(zhǎng)期治療期間不會(huì)出現(xiàn)癥狀的反復(fù)。全部65例患者，在阿司匹林治療期間，患者需鼻竇手

14、術(shù)從治療前每3年一次降到每9年一次。 三、白三烯受體拮抗劑和合成阻斷劑的治療 白三烯受體拮抗劑 能明顯改善阿司匹林哮喘患者的肺功能和減少受體激動(dòng)劑的用量。夜間哮喘發(fā)作的次數(shù)減少，明顯提高了哮喘患者的生活質(zhì)量。5-脂氧化酶抑制劑 Zileuton治療后肺功能迅速而持久改善。 Zileuton也改善作為阿司匹林哮喘主要特征的鼻部癥狀，嗅覺明顯恢復(fù)，較少的鼻分泌物和鼻腔通暢。 Zileuton還降低支氣管對(duì)組胺的高反應(yīng)性，抑制阿司匹林誘導(dǎo)的支氣管收縮。抑制尿LTE4的分泌，但未改變氣道對(duì)吸入LTD4的反應(yīng)， 提示Zileuton特異地抑制白三烯的生物合成。續(xù) 研究結(jié)果表明加用白三烯通路抑制劑如Zil

15、euton治療，比單用中至高劑量糖皮質(zhì)激素能更好地控制哮喘。另一方面也說明白三烯是阿司匹林哮喘患者氣道持續(xù)阻塞和慢性鼻部病變的重要介質(zhì)。四、鼻部疾病的治療對(duì)哮喘 的影響 鼻部的糖皮質(zhì)激素治療 抗組胺治療 鼻息肉的手術(shù)治療THE END謝 謝AIA的定義 部分支氣管哮喘患者在服用阿司匹林或其它非皮質(zhì)激素類解熱鎮(zhèn)痛藥物（NSAIDs）后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)會(huì)導(dǎo)致哮喘的劇烈發(fā)作，這種對(duì)以阿司匹林為代表的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的不耐受現(xiàn)象稱為AIA（aspirin-induced asthma，AIA）。 1922年Vidal等首次描述了阿司匹林不耐受、哮喘與鼻息肉之間的關(guān)系，上述三者后來被稱為阿司匹林三聯(lián)癥（aspirin triad）。續(xù) 上述發(fā)病情況可能還不包括有意不用阿司匹林類藥物；因阿司匹林誘導(dǎo)的呼吸反應(yīng)發(fā)生較晚，且癥狀輕而未覺察到的哮喘患者。 AIANE在對(duì)500例AIA患者的研究中發(fā)現(xiàn)，有18%的患者在進(jìn)行阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)之前不知道對(duì)阿司匹林不耐受。 兒童AIA在兒童哮喘患者中至少占10%。診斷AIA的激發(fā)試驗(yàn) 當(dāng)哮喘患者出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)高度懷疑阿司匹林哮喘的可能：典型的由阿司匹林誘發(fā)的呼吸道癥狀；伴有慢性鼻炎；反復(fù)出現(xiàn)的鼻息肉；需進(jìn)入ICU病房的突然發(fā)作的哮喘。 根據(jù)給予阿司匹