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文檔簡介

1、破壞性試驗(也稱為強制降解試驗)精品文檔破壞性試驗,也稱為強制降解試驗(stressing test ),它是在人為設(shè)定的 特殊條件下,如酸、堿、氧化、高溫、光照等,引起藥物的降解,通過對降 解產(chǎn)物的測定,驗證檢測方法的可行性,分析藥物可能的降解途徑和降解機 制。每項破壞性試驗通常包括以下內(nèi)容:酸降解一般采用0.1mol/L - 1mol/L鹽酸或硫酸;堿降解采用 0.1mol/L - 1mol/L的氫氧化鈉溶液;氧化降解采 用合適的過氧化氫溶液。以上三種試驗,為了加快反應(yīng)或者提高降解強度, 必要時可以加熱或提高濃度;高溫試驗通常溫度高于加速試驗溫度的10C ,如50C、60C等,對于原料藥有

2、時需考慮水溶液或混懸液的降解,或者考慮 在不同的pH值條件下的降解;光照試驗條件可采用4500LX。破壞性試驗的具體條件,與具體藥物密切相關(guān),需結(jié)合具體藥物的特點,選擇合適的條 件,使藥物有一定量的降解,并對可能的降解途徑和降解機制進行分析,保 證實驗的意義。藥物經(jīng)強力破壞產(chǎn)生的降解產(chǎn)物通常采用色譜法測定,需結(jié)合藥物和可 能降解產(chǎn)物的理化性質(zhì),選擇不同的色譜方法( HPLC GG TLC)或檢測 器,有時可采用不同分離機理的色譜系統(tǒng)。下面以HPLC法分析降解產(chǎn)物為例,說明在進行破壞性試驗時的關(guān)注點和存在的問題:1、在選定的破壞條件下,藥物應(yīng)有一定量的降解。雖然不是每一種破壞性條件都使藥物產(chǎn)生降

3、解產(chǎn)物,但一般情況下,很 少有一種化合物對每一種破壞性試驗條件都穩(wěn)定,因此,可以通過試驗,選 擇合適的條件,如提高酸、堿、氧化的濃度或者通過加熱等,使藥物降解。收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔對于采用HPLCt測定降解產(chǎn)物時,以主成分計算,一般降解10就右。應(yīng)采用有效的方法對降解產(chǎn)物進行檢測,關(guān)注測定的回收量,通常應(yīng)達(dá)到90說右,證明檢測方法的有效性。對于破壞性試驗時降解量較大的降解產(chǎn)物,建議結(jié)合穩(wěn)定性研究中加速試驗和長期試驗的具體雜質(zhì)數(shù)據(jù),參考ICH對新原料藥中雜質(zhì)的規(guī)定(每日服用最大劑量不超過 2克時,鑒定閾值為0.10%;每日服用最大劑量超過 2克時,鑒定閾值為0.05%o

4、),必要時進行定性分析,并作為已知雜質(zhì),根據(jù)安全性數(shù)據(jù),采用已知雜質(zhì)對照,確定合理的限度,訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不能采用已知雜質(zhì)進行對照時,可通過測定降解產(chǎn)物、主成分在測定波長處的吸收系數(shù),分析兩者的差異。若兩者吸收系數(shù)相差較大時,建議采用響應(yīng)因子校正后進行有效控制;如果兩者吸收系數(shù)相差較小,建議采用自身對照法或峰面積歸一化法進行有效控制。藥物進行破壞性試驗時通常降解為小分子物質(zhì),但也有發(fā)生聚合,形成聚合物,如B -內(nèi)酰胺類抗菌藥物,在高溫或高濕時有可能產(chǎn)生聚合物,故 應(yīng)采取有效方法進行檢測。在這方面存在的主要問題是:(1)主藥完全降解,無法對降解產(chǎn)物進行有效檢測;(2)由于選擇的降解條件強度不夠,使

5、藥物未能降解,而誤認(rèn)為藥物穩(wěn)定;(3)不能選擇合適測定方法,測定降解產(chǎn)物,使主成分降解后測定的回收量偏低;(4)未考慮破壞性試驗時產(chǎn)生的聚合物;(5)選擇的色譜流動相不合適,在圖譜中有干擾峰。2、分離度與峰純度分析收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔破壞性試驗產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的個數(shù)比較多,采用HPLC法測定時,需考慮主成分與降解產(chǎn)物之間、降解產(chǎn)物相互之間的分離度,保證降解產(chǎn)物峰與 主峰、降解產(chǎn)物峰之間有良好的分離度。另外,對于原料藥,分離度符合要 求也應(yīng)考慮到主藥與起始原料、各合成中間體是否有良好的分離度;對于制 劑,應(yīng)注意輔料、輔料降解產(chǎn)物的干擾。色譜條件的確定通常以最難分離的 兩個降

6、解產(chǎn)物或降解產(chǎn)物與主成分之間的分離度符合要求作為依據(jù)之一。鑒 于降解產(chǎn)物檢測時對分離度要求高,故推薦色譜分析時采用梯度洗脫,以有 效分離降解產(chǎn)物。與分離度密切相關(guān)的是峰純度分析。檢測峰純度通常采用二級管陣列檢 測器或者液質(zhì)連用技術(shù)分析測定各色譜峰的純度,說明在主峰中、各降解產(chǎn) 物峰中有沒有包含其它峰。簡單地通過觀察峰形判斷峰的純度沒有說服力。 對于創(chuàng)新藥物的破壞性試驗來說,峰純度分析非常重要,一是可以了解降解 產(chǎn)物的特性;二是可以有效地檢出和控制雜質(zhì)。存在的主要問題是:(1)主峰上出現(xiàn)明顯的降解產(chǎn)物峰,測定方法不可行;(2)未對峰純度進行有效分析,這是一種常見現(xiàn)象,在此情況下無法判斷主峰中是否

7、包含著降解產(chǎn) 物峰;(3)對于制劑,未考慮輔料降解對測定結(jié)果的干擾。3、檢測靈敏度的考慮對破壞性試驗產(chǎn)生的降解產(chǎn)物,通??紤]采取改變測定波長,來分析和 檢測降解產(chǎn)物峰個數(shù)和含量,確定合理的檢測條件和方法。這也是測定波長 確定的重要依據(jù)之一。必要時可采用不同機理的色譜系統(tǒng)檢測降解產(chǎn)物。原 則上講,所選擇的雜質(zhì)檢測方法應(yīng)能測定破壞性試驗中藥物的每個降解產(chǎn)物 (而且也考慮到起始原料、每個合成中間體的檢出),從而達(dá)到對降解產(chǎn)物收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔的控制,同時只有這樣,才能保證有合適的回收量。目前在審評中發(fā)現(xiàn)存在 的主要問題是僅提供主成分的檢測限,以主成分的檢測限作為測定波長確定

8、 的依據(jù),而忽視對部分降解產(chǎn)物(包括起始原料和中間體)的檢出,最終體 現(xiàn)在降解的回收量達(dá)不到一定的要求,僅有藥物降解,沒有降解產(chǎn)物檢出。充分認(rèn)識破壞性試驗在雜質(zhì)檢測方法建立中的重要意義,建立科學(xué)合理 的雜質(zhì)檢測方法,對于保證臨床用藥安全起著重要作用。強制降解試驗是指將原料藥或制劑置于比較劇烈的試驗條件下,考察其 穩(wěn)定性的一系列試驗。一般而言,該試驗的目的主要有以下兩方面:一是通 過考察藥品在一系列劇烈條件下的穩(wěn)定性,了解該藥品內(nèi)在的穩(wěn)定特性及其 降解途徑與降解產(chǎn)物。例如,通過高溫降解試驗,可以了解所考察的藥品在 高溫條件下是否穩(wěn)定;如果不穩(wěn)定,大致在何種條件下不穩(wěn)定,該藥品又是 通過何種降解途

9、徑得到何種降解產(chǎn)物。其二,這些試驗也能在一定程度上對 有關(guān)物質(zhì)分析方法用于檢查降解產(chǎn)物的專屬性進行驗證。對于創(chuàng)新藥,由于對其各方面的性質(zhì)均不夠了解,因此,通過設(shè)計比較 完整的強制降解試驗,可以比較全面地了解其穩(wěn)定特性,從而為制劑處方、 工藝的設(shè)計,以及產(chǎn)品儲存條件的確定等提供有益的參考。所以對于創(chuàng)新藥 而言,通過強制降解試驗來了解藥物的穩(wěn)定特性就顯得尤為重要。對于仿制 藥而言,如果已有充分的文獻資料對該藥物的穩(wěn)定特性及其降解途徑與降解 產(chǎn)物進行比較全面的闡述,則沒有必要再通過強制降解試驗來重復(fù)了解這些 背景知識。此時,強制降解試驗的目的主要就是為了驗證降解產(chǎn)物分析方法 的專屬性。并且,由于國內(nèi)

10、在進行有關(guān)物質(zhì)研究時,一般不對各有關(guān)物質(zhì)進 行定性研究,也無相應(yīng)的雜質(zhì)對照品,所以在對有關(guān)物質(zhì)的分析方法進行驗收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔證時,很難用雜質(zhì)對照品對方法的專屬性、檢測限等進行驗證。故作為對有 關(guān)物質(zhì)分析方法驗證的一種補充,國內(nèi)在制定相關(guān)指導(dǎo)原則時,要求對原料 藥及制劑進行必要的強制降解試驗,以考察分析方法的可靠性。根據(jù)強制降解試驗的目的,該項試驗一般應(yīng)考察藥品在酸、堿、高溫、 強光、氧化等因素影響下的穩(wěn)定性。對固體狀態(tài)的原料藥而言,一般還需分 別考察該原料藥在固體和溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性。另外,為全面了解該藥品的 穩(wěn)定特性及其降解途徑,還可根據(jù)情況進行以上因素綜合存在

11、時的強制降解 試驗,例如,可以考察樣品溶液分別在中性、酸性或堿性條件下對高溫或強 光的穩(wěn)定性等。在設(shè)計各項目的具體試驗條件時,應(yīng)結(jié)合該藥的劑型、工藝條件等進行 綜合考慮,只要達(dá)到了強制降解試驗的目的,所選的試驗條件就是合理的。 由于各藥品的化學(xué)結(jié)構(gòu)、劑型、工藝條件等各有不同,很難提出一個統(tǒng)一的 試驗條件,下面所介紹的各降解試驗的條件僅供大家在研究中參考:1 .酸降解試驗一般選擇0.1N的鹽酸,在室溫或加熱條件下進行考察。酸液的濃度、 考察的溫度與時間均可根據(jù)具體品種,在前期預(yù)試驗的基礎(chǔ)上靈活確定。2 .堿降解試驗一般選擇0.1N的氫氧化鈉溶液,在室溫或加熱條件下進行考察。堿液 的濃度、考察的溫度與時間均可根據(jù)具體品種,在前期預(yù)試驗的基礎(chǔ)上靈活 確定。3 .高溫降解試驗收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔可分別在固體和溶液狀態(tài)下進行考察,具體的考察溫度與時間均可根據(jù)具體品種,在前期預(yù)試驗的基礎(chǔ)上靈活確定。例如,可分別在60、80c考察30天,或在130c考察8小時。4 .光降解試驗可分別在固體和溶液狀態(tài)下進行考察,具體的光強度與考察時間可根據(jù)具體品種,在前期試驗的基礎(chǔ)上靈活確定。例如,可按照ICH的Q1B指導(dǎo)原則進行2個循環(huán)的考察:先經(jīng)一百二十萬勒克斯( Lx)

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