仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(日本)

1、藥食審發(fā)第1124004號(hào)文2006年11月24日尊敬的各省市縣醫(yī)藥衛(wèi)生主管部門領(lǐng)導(dǎo)厚生勞動(dòng)省醫(yī)藥品食品衛(wèi)生管理局管理科科長(zhǎng) 簽發(fā)有關(guān)仿制藥生物等效性試驗(yàn)等指導(dǎo)原則的一系列制訂與修訂事宜 在藥品申報(bào)時(shí)、對(duì)于所應(yīng)交付的仿制藥生物等效性試驗(yàn)資料要求，曾在1997年12月22日醫(yī)藥審發(fā)第487號(hào)文“仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”、2000年2月14日醫(yī)藥審發(fā)第64號(hào)文“含量規(guī)格不同的口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”、2000年2月14日醫(yī)藥審發(fā)第67號(hào)文“口服固體制劑更改處方后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”、2001年5月31日醫(yī)藥審發(fā)第786號(hào)文“仿制藥生物等效性試驗(yàn)等一系列指導(dǎo)原則的修訂事宜（即增

2、補(bǔ)版）”及2003年7月7日藥食審發(fā)第0707001號(hào)文“局部皮膚用藥的仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”等一系列文件中公布出來。此次對(duì)以上各指導(dǎo)原則再次進(jìn)行了修訂，詳見附件-1、2、3和4。其中所附事項(xiàng)，請(qǐng)各相關(guān)單位敬請(qǐng)留意并遵照?qǐng)?zhí)行。序1 此次變更的指導(dǎo)原則(1) 仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(2) 含量規(guī)格不同的口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(3) 口服固體制劑更改處方后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(4) 局部皮膚用藥的仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則2 以上各指導(dǎo)原則的執(zhí)行時(shí)間 自2006年11月24日起執(zhí)行。但原指導(dǎo)原則仍可并行使用至2007年11月24日。附件-1仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

3、目 錄第1章 序言第2章 專業(yè)用語(yǔ)第3章 試驗(yàn)部分A 口服普通制劑與腸溶制劑I. 參比制劑與仿制制劑II. 生物等效性試驗(yàn) 1試驗(yàn)方法 1）試驗(yàn)計(jì)劃 2）試驗(yàn)例數(shù) 3）受試者 4）給藥條件 a. 給藥量 b. 給藥方法 單次給藥 多次給藥 5）測(cè)定 a. 體液采集 b. 采集次數(shù)與時(shí)間 c. 檢測(cè)組分 d分析方法 6）停止給藥時(shí)間 2評(píng)價(jià)方法 1）等效性評(píng)價(jià)指標(biāo) 2）生物學(xué)同等性判定范圍 3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 4）同等性判定III. 藥力學(xué)試驗(yàn)IV. 臨床試驗(yàn)V. 溶出度試驗(yàn) 1試驗(yàn)次數(shù) 2試驗(yàn)時(shí)間 3試驗(yàn)條件 1）酸性藥物制劑 2）中性或堿性藥物制劑、包衣制劑 3）難溶性藥物制劑 4）腸溶制劑 4

4、溶出曲線相似性判定VI. 生物等效性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng) 1試樣 2試驗(yàn)結(jié)果 1）目的與宗旨 2）溶出度試驗(yàn)結(jié)果 3）生物等效性試驗(yàn)結(jié)果 4）藥力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果 5）臨床試驗(yàn)結(jié)果B 口服緩（控）釋制劑I. 參比制劑與仿制制劑II. 生物等效性試驗(yàn) 1試驗(yàn)方法 2. 評(píng)價(jià)方法 1）生物等效性評(píng)價(jià)參數(shù)、生物等效性判定范圍以及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 2）等效性判定III. 藥力學(xué)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)IV. 溶出度試驗(yàn) 1試驗(yàn)次數(shù) 2試驗(yàn)時(shí)間 3試驗(yàn)條件 4溶出曲線相似性及同等性的判定V. 生物等效性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)C 非口服制劑I. 參比制劑與仿制制劑II. 生物等效性試驗(yàn)III. 藥力學(xué)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)IV. 溶出度替代試驗(yàn)

5、及物理化學(xué)常數(shù)測(cè)定V. 生物學(xué)同等性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)D 可豁免生物等效性試驗(yàn)的制劑附錄表 簡(jiǎn)寫參數(shù)一覽表圖1 生物等效性試驗(yàn)實(shí)施邏輯樹圖2 溶出曲線相似性判定邏輯樹圖3 口服緩（控）釋制劑溶出曲線同等性判定邏輯樹【說明】 日文排版與我國(guó)不同、首行縮進(jìn)1個(gè)字體，故本譯文沿用了此格式。4第1章 序 言 本指導(dǎo)原則為仿制藥生物等效性試驗(yàn)（以下簡(jiǎn)稱“BE試驗(yàn)”）實(shí)施辦法細(xì)則。BE試驗(yàn)的目的是證明仿制制劑具有與原研制劑相同的臨床治療效果，其常常采用對(duì)兩制劑生物利用度（以下簡(jiǎn)稱“BA試驗(yàn)”）的比較測(cè)定來實(shí)踐。如BA試驗(yàn)難以進(jìn)行，原則上可采用臨床試驗(yàn)、通過比較臨床上的主要治療指標(biāo)來評(píng)價(jià)。另外，對(duì)于口服固體制

6、劑，由于體外溶出度試驗(yàn)對(duì)于BE試驗(yàn)的成功在一定程度上具有極為重要的輔助指示作用，故本原則中專門收載了溶出度試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容。第2章 專業(yè)用語(yǔ) 本原則中所使用到的部分專業(yè)用語(yǔ)含義如下： 生物利用度(BA)：未變化態(tài)的藥物或者藥物活性代謝產(chǎn)物進(jìn)入到體循環(huán)的速度與數(shù)量生物學(xué)同等性制劑：生物利用度相同的制劑。治療效果相同的制劑：顧名思義、不做翻譯。原研制劑：作為創(chuàng)新藥批準(zhǔn)的制劑或者準(zhǔn)備作為創(chuàng)新藥申請(qǐng)的制劑。仿制制劑：與原研制劑的主成分、含量和劑型均相同、且在用法用量上也一致的制劑。第3章 試驗(yàn)部分A口服普通制劑與腸溶制劑I 參比制劑【注解【注解】 參比制劑對(duì)于溶出度比對(duì)試驗(yàn)和BE試驗(yàn)的重要性不言而喻。日本

7、參比制劑目錄收載于日本醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報(bào)集中（詳見注解23）。】與試驗(yàn)制劑（即分別對(duì)應(yīng)于“原研制劑”與“仿制制劑”） 原則上取原研制劑3批，在下列溶出介質(zhì)或中、按照本文第3章，A. V. 項(xiàng)下的溶出度條件進(jìn)行試驗(yàn)（但僅做槳板法、50轉(zhuǎn)條件，測(cè)定6個(gè)單位的樣品即可），選取溶出曲線中間那條的批號(hào)樣品作為參比制劑樣品（亦稱“標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)樣品”）【注解【注解】 此處的“中間那條”表述較為模糊。經(jīng)筆者查閱相關(guān)資料，可理解為：參比制劑的三批樣品最終溶出率均可達(dá)90%以上，然后觀察在溶出率約70%處、取中間那條曲線的樣品批號(hào)作為“標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)”?！俊?質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或試驗(yàn)方法中已有溶出度檢驗(yàn)項(xiàng)目的，則選取該溶出介質(zhì)。

8、在第3章，A. V. 項(xiàng)下的溶出度試驗(yàn)介質(zhì)中，只要有1個(gè)批號(hào)樣品平均溶出率達(dá)85以上，則選取溶出速率最慢的溶出介質(zhì)；如對(duì)于任何1個(gè)批號(hào)樣品，在所有溶出介質(zhì)中平均溶出率均未達(dá)85時(shí)，則選取溶出速率最快的那個(gè)介質(zhì)。 對(duì)于采用上述溶出度試驗(yàn)未能很合適地遴選出標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)樣品的情況，可根據(jù)該制劑特點(diǎn)，適當(dāng)?shù)胤艑捜艹龆仍囼?yàn)參數(shù)或采用替代的物理化學(xué)試驗(yàn)，再根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果選取具有中間特性的批號(hào)作為標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)。對(duì)于呈溶液狀態(tài)給藥的制劑，由于無需做溶出度試驗(yàn)，選取適當(dāng)?shù)呐?hào)作為標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)即可。 試驗(yàn)用仿制制劑樣品最好是在今后工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模條件下生產(chǎn)出來的。但由于通常較難以實(shí)現(xiàn)，故采用不少于今后工業(yè)化最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10

9、亦可。對(duì)于主成分呈溶液狀態(tài)給藥的制劑，生產(chǎn)規(guī)模完全可小于此規(guī)定。同時(shí)，用于生物等效性試驗(yàn)樣品的制劑工藝必須和今后工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的工藝相一致，這樣才能保證兩者具有相同的生物利用度。 參比制劑與試驗(yàn)制劑的含量或效價(jià)應(yīng)盡可能采用百分含量來表達(dá)，且兩者的差異應(yīng)在5%以內(nèi)。II生物等效性試驗(yàn)1試驗(yàn)方法（略）【注解【注解】本原則中的BA試驗(yàn)實(shí)施細(xì)節(jié)和BE試驗(yàn)的判定標(biāo)準(zhǔn)、與我國(guó)已頒布的【參考文獻(xiàn)1】幾近一致。筆者翻譯此原則的主要目的是想通過介紹日本如何重視體外溶出度試驗(yàn)和其對(duì)BE試驗(yàn)的揭示輔助作用來強(qiáng)調(diào)體外溶出度試驗(yàn)的重要性。故有關(guān)BA/BE試驗(yàn)的內(nèi)容未作翻譯、還請(qǐng)讀者諒解！參考文獻(xiàn)1 中國(guó)藥典二部 200

10、5年版 附錄XIX B 藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則】1）試驗(yàn)計(jì)劃（略）2）受試者例數(shù) 對(duì)于BE試驗(yàn)同等性的判定、需要一定數(shù)量的試驗(yàn)例數(shù)。由于試驗(yàn)例數(shù)不足、導(dǎo)致同等性無法判定的場(chǎng)合，可以遵循本試驗(yàn)原則進(jìn)行一次“追加試驗(yàn)(add-on subject study)”?！白芳釉囼?yàn)”的例數(shù)為本試驗(yàn)的一半（即10例）。本試驗(yàn)一般為20名受試者（10名一組），如進(jìn)行“追加試驗(yàn)”則可得到30名受試者試驗(yàn)數(shù)據(jù)。當(dāng)BE試驗(yàn)結(jié)論不依賴置信區(qū)間進(jìn)行判斷時(shí)，便可依據(jù)試驗(yàn)制劑與參比制劑生物利用度的差值以及體外溶出度比對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行BE試驗(yàn)的判定了。3）受試者【注解【注解】在“受試者的選擇上”、日本并

11、非均選取健康成年男性，而是根據(jù)溶出度比對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有選擇性地遴選受試者（附圖1生物等效性試驗(yàn)實(shí)施邏輯樹中亦有簡(jiǎn)略表述）。】原則上選取健康成年志愿者。 當(dāng)該藥物的適應(yīng)人群為某一特定人群時(shí)（如某一年齡層或某一性別），在第3章，A. V. 項(xiàng)下的溶出度比對(duì)試驗(yàn)中，兩制劑間的溶出行為只要有一個(gè)條件存在顯著性差別*a，就應(yīng)選取該藥物的適應(yīng)人群作為BE試驗(yàn)的受試者【注解【注解】例如：1mg規(guī)格的非那雄胺片由于主要是用于中老年男性脫發(fā)癥，故其適應(yīng)癥應(yīng)屬某一特定年齡層人群。此時(shí)，如果仿制制劑的溶出行為只要有一個(gè)條件與參比制劑存在顯著性差異，按照規(guī)定就應(yīng)選取中老年男性作為BE試驗(yàn)的受試者。由于現(xiàn)實(shí)情況極難滿足這一

12、要求，故仿制廠商還是盡量將體外溶出曲線做得與參比制劑一致，以可采用年輕健康男性作為BE試驗(yàn)的受試者。這樣，就大大突出了溶出度比對(duì)試驗(yàn)的重要性、強(qiáng)調(diào)了其對(duì)于制劑工藝深入研發(fā)以及對(duì)于BE試驗(yàn)受試者選擇的指導(dǎo)用意?！?。 當(dāng)該藥物的適應(yīng)癥針對(duì)廣泛人群時(shí)，如在第3章，A. V. 項(xiàng)下的溶出度試驗(yàn)結(jié)果中、兩制劑間的溶出曲線在pH6.8溶出介質(zhì)條件下（對(duì)于堿性藥物、則是pH3.06.8）存在顯著性差別（又稱“特異性差別”）*b，即應(yīng)選取胃酸缺乏者作為BE試驗(yàn)的受試者。但對(duì)于腸溶制劑，則無必要選取胃酸缺乏者作為BE試驗(yàn)的受試者。注 a類顯著性差別的含義有以下兩種情況：第一種情況：對(duì)于速釋制劑、兩者（制劑）間有

13、一者平均溶出率達(dá)80的時(shí)間點(diǎn)、對(duì)于另一者平均溶出率尚未達(dá)到50%的情況。但當(dāng)兩制劑均存在有溶出滯后現(xiàn)象，其延遲時(shí)間點(diǎn)（即藥物溶出達(dá)5%的時(shí)間點(diǎn)）的均值差在10分鐘以內(nèi)、且兩者在延遲時(shí)間點(diǎn)之后的15分鐘內(nèi)平均溶出率均能達(dá)85%以上時(shí)，仍認(rèn)為兩者間的溶出特性沒有顯著性差別。另外，當(dāng)一者的平均溶出率在15分鐘時(shí)已達(dá)85%以上，而另一者的平均溶出率對(duì)于前者平均溶出率為85%的時(shí)間點(diǎn)、尚在60%以下時(shí)，則認(rèn)為有顯著性差異。第二種情況：兩者的平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)均未達(dá)80%，且在結(jié)束時(shí)間點(diǎn)兩者的平均溶出率差在60以上的情況。但如兩者在規(guī)定時(shí)間內(nèi)均達(dá)不到20%時(shí)，由于無法進(jìn)行適宜的比較，即可看作兩者間無顯

14、著性差別。b類顯著性差別的含義：在pH6.8溶出介質(zhì)條件下兩制劑間存在顯著性差別（對(duì)于堿性藥物則是pH3.06.8）、而在其他溶出介質(zhì)條件下均未有顯著性差別；此時(shí)又稱“特異性差別”。但當(dāng)其他溶出介質(zhì)條件下亦有顯著性差別、甚至差別更甚時(shí)，就不能稱之為“特異性差別”了！ 對(duì)于藥效強(qiáng)烈和副作用明顯的藥物，則應(yīng)盡可能地避免選用健康人群，而選用該藥物適應(yīng)癥人群作為BE試驗(yàn)的受試者。對(duì)于半衰期長(zhǎng)的藥物，由于其在體內(nèi)清除率會(huì)因受試者的不同而差異較大，故應(yīng)選取清除率快的受試者進(jìn)行試驗(yàn)?！咀⒔狻咀⒔狻?半衰期長(zhǎng)的藥物”如地塞米松磷酸鈉、硫酸阿托品、鹽酸溴已環(huán)銨等，研究者在BE試驗(yàn)進(jìn)行前應(yīng)注意查詢?cè)撍幬锏奶匦浴！?/p>

15、體內(nèi)清除率”通常女性低于男性，且均隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。故作為“清除率快的受試者”應(yīng)盡可能地選取年輕健康男性?！?試驗(yàn)前后和試驗(yàn)中，應(yīng)時(shí)刻注意受試者的健康狀態(tài)，并將每個(gè)人的觀察結(jié)果記錄在案。4）給藥條件（略）5）測(cè)定a. 體液采集：原則上采集血液，不過有時(shí)也會(huì)采集尿液。b. 采集次數(shù)與時(shí)間：當(dāng)將血液作為體液采集對(duì)象時(shí)，對(duì)于Cmax、AUC等評(píng)價(jià)指標(biāo)，需要一定數(shù)量的采集數(shù)據(jù)：即將給藥前1個(gè)點(diǎn)、達(dá)峰時(shí)1個(gè)點(diǎn)、Cmax附近2個(gè)點(diǎn)，清除過程中3個(gè)點(diǎn)，合并至少7個(gè)點(diǎn)的采集。血樣的采集、原則上當(dāng)AUCt達(dá)到AUC的80以上時(shí)進(jìn)行（相當(dāng)于經(jīng)歷了tmax的3倍以上時(shí)間）。對(duì)于未變化物質(zhì)或者活性代謝產(chǎn)物的半衰期

16、非常長(zhǎng)的藥物，應(yīng)至少進(jìn)行72小時(shí)的血樣采集。 當(dāng)將尿液作為體液采集對(duì)象時(shí)，遵循血樣采集原則。6）停止給藥時(shí)間（略）2評(píng)價(jià)方法（略）III藥力學(xué)試驗(yàn) 本試驗(yàn)采用人體藥理學(xué)指標(biāo)來證明同等性。當(dāng)血液中和尿液中的主藥成分或者活性代謝產(chǎn)物難以定量測(cè)定時(shí)，以及BA的測(cè)定無法作為評(píng)價(jià)治療效果的指標(biāo)時(shí)，即可采用該試驗(yàn)來驗(yàn)證。對(duì)于藥力學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)盡可能地采用具有時(shí)間推移性的藥理學(xué)參數(shù)指標(biāo)。對(duì)于制酸劑和助消化酶劑，亦可采用適宜的體外評(píng)價(jià)指標(biāo)。 對(duì)于本試驗(yàn)結(jié)果的同等性評(píng)價(jià)方法，考慮到各自藥品的特性分別予以了擬訂。IV 臨床試驗(yàn) 本試驗(yàn)采用臨床療效的某些指標(biāo)來證明治療效果上的同等性。當(dāng)BE試驗(yàn)和藥力學(xué)試驗(yàn)實(shí)施均困難或?qū)?/p>

17、于實(shí)際情況均不適應(yīng)時(shí)，即可采用臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。 對(duì)于本試驗(yàn)結(jié)果的同等性評(píng)價(jià)方法，考慮到各自藥品的特性分別予以了擬訂。V溶出度試驗(yàn) 本試驗(yàn)的分析測(cè)定方法均應(yīng)經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證。1樣品數(shù)量 對(duì)于1個(gè)溶出度試驗(yàn)條件，各制劑均應(yīng)采用至少12個(gè)單位樣品。2試驗(yàn)時(shí)間 pH1.2溶出介質(zhì)2小時(shí)；其他各pH值溶出介質(zhì)6小時(shí)。但當(dāng)參比制劑的平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)，試驗(yàn)則可結(jié)束【注解【注解】 這里，筆者需補(bǔ)充說明的是：連續(xù)兩點(diǎn)溶出率達(dá)85%以上、且彼此溶出量的差值在5%以內(nèi)，則可結(jié)束。至于取樣時(shí)間點(diǎn)，請(qǐng)?jiān)斠娮⒔?4項(xiàng)下?！?。3試驗(yàn)條件 按照以下進(jìn)行： 裝置：槳板法【注解【注解】日本僅規(guī)定了采用槳板法（轉(zhuǎn)速?gòu)?0轉(zhuǎn)

18、起點(diǎn)）、而沒有轉(zhuǎn)籃法，原因?yàn)槟壳敖^大多數(shù)藥物均是用于中老年患者；對(duì)于這些人群、槳板法/50轉(zhuǎn)的強(qiáng)度與這部分人群體內(nèi)消化器官的蠕動(dòng)較為接近；且在此機(jī)械強(qiáng)度下，如果制劑的溶出特性較好，那在年輕人群體內(nèi)自然已是勿庸置疑。同時(shí)，低轉(zhuǎn)速對(duì)于評(píng)價(jià)制劑工藝的優(yōu)劣，以及不同來源的同一制劑產(chǎn)品間質(zhì)量差異的評(píng)價(jià)等諸多方面都有著十分良好的建設(shè)性意義！這也是目前國(guó)際上對(duì)于溶出度試驗(yàn)參數(shù)的擬訂，愈發(fā)傾向采用不大于50轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速，而寧愿添加表面活性劑并不斷增大其濃度（一般不允許超過13）的出發(fā)點(diǎn)相一致（進(jìn)一步原因詳見疑難解答中的問題-52）。當(dāng)然，這對(duì)制劑工藝的開發(fā)與深入便提出了更高的挑戰(zhàn)、更嚴(yán)格的要求，也促進(jìn)了制劑工藝的

19、不斷提升！另外，由于通常認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)的機(jī)械強(qiáng)度相當(dāng)于轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)，故對(duì)于某些膠囊制劑，為克服其易于漂浮液面導(dǎo)致溶出測(cè)定數(shù)據(jù)難以把握的缺陷時(shí)，可采用將膠囊置于沉降籃內(nèi)或采用轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)的作法。還有，由于溶出杯半球形底部中心存在攪拌“死區(qū)”，當(dāng)發(fā)現(xiàn)某些樣品在該區(qū)域內(nèi)、外、邊緣處的溶出會(huì)有明顯差別時(shí)，也可采用將樣品裝入沉降籃內(nèi)、或是改為轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)、或采用錐形底溶出杯（即所謂的peak杯、見圖4）的作法。 圖4 普通溶出杯 錐形底溶出杯還請(qǐng)進(jìn)一步參閱疑難解答問題-51。】 溶出介質(zhì)體積：原則上900ml【注解【注解】 此處日本統(tǒng)一采用900ml的出發(fā)點(diǎn)為：900ml與體內(nèi)消化道的體

20、液最為接近，故上至1000ml、下至500ml的選擇有“節(jié)外生枝”之感，索性一并采用900ml。由此，筆者聯(lián)想到我國(guó)藥典溶出度測(cè)定第三法（以下簡(jiǎn)稱“小杯法”）：小杯法產(chǎn)生背景源于八十年代初、我國(guó)剛剛引進(jìn)溶出度試驗(yàn)時(shí)，由于HPLC儀尚未十分普及，對(duì)于一些規(guī)格較小的制劑，在采用大杯法900500ml溶出介質(zhì)時(shí)（不可能再少于500ml），溶出后溶液濃度在測(cè)定紫外時(shí)由于吸收度值較低，即便是采用了5cm的長(zhǎng)吸收池（由于當(dāng)時(shí)許多儀器尚不具備更換測(cè)定池部件，故采用長(zhǎng)吸收池的應(yīng)用亦是極少；通常仍是采用1cm吸收池），仍無法滿足吸收度不應(yīng)小于0.2的最低要求。鑒于此原因，遂專門設(shè)計(jì)了小杯法，采用小體積溶出介質(zhì)。

21、其設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)源于第二法，將第二法裝置按照一定比例縮小而成，故小杯法下的轉(zhuǎn)速相當(dāng)槳板法下的該轉(zhuǎn)速。但小杯法對(duì)于某些溶解度小的藥物、存在無法滿足“溶出度試驗(yàn)漏槽條件”的要求，是其“先天不足”所在；鑒于以上原因、小杯法至今未被其他各國(guó)藥典所收載，其裝置亦僅限于我國(guó)廠商的自行生產(chǎn)。隨著HPLC儀在我國(guó)的不斷普及、采用大杯法9001000ml溶出介質(zhì)，即便是規(guī)格再小的制劑，將進(jìn)樣量加大至100l后，峰面積響應(yīng)值便可完全滿足HPLC測(cè)定的各項(xiàng)方法學(xué)認(rèn)證要求；筆者在工作中曾接觸到眾多這樣的品種。同時(shí)，此處筆者還想提及：一些較早時(shí)期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【參考文獻(xiàn)2,3】中還曾出現(xiàn)過，當(dāng)溶出液無法滿足紫外測(cè)定要求時(shí)、采

22、用熒光分光光度計(jì)測(cè)定。對(duì)于該作法、筆者也不甚提倡。因?yàn)橐徽邿晒鈨x目前普及的程度遠(yuǎn)不及HPLC儀；二者熒光測(cè)定的準(zhǔn)確性亦較難把我、其誤差也遠(yuǎn)大于HPLC儀，故筆者建議如仿制此類產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)遵循國(guó)家新藥審評(píng)中心提出的“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”之宗旨、改用“HPLC法、加大進(jìn)樣量”的方式對(duì)原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)予以科學(xué)、客觀的修訂。參考文獻(xiàn)2 地高辛片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中國(guó)藥典2005年版二部第182頁(yè)參考文獻(xiàn)3 甲磺酸雙氫麥角毒堿片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第五冊(cè)第86頁(yè)】。 試驗(yàn)溫度：37±0.5溶出介質(zhì)的配制：pH1.2和6.8介質(zhì)參照日本藥典第15版附錄“溶出度試驗(yàn)法”。對(duì)于其他pH值介質(zhì)，可采用McIlvain

23、e緩沖液（用0.05mol/L磷酸氫二鈉溶液和0.025mol/L枸櫞酸溶液進(jìn)行勾對(duì)配制）。如在以上任何一個(gè)溶出介質(zhì)中，參比制劑在6小時(shí)內(nèi)的平均溶出率均達(dá)不到85%，而在其他pH值介質(zhì)中可達(dá)到，則可換用其他pH值介質(zhì)【注解【注解】(1) pH = 1.2溶液【參考文獻(xiàn)4】：取氯化鈉2.0g，加水適量使溶解，加鹽酸7ml，再加水稀釋至1000ml，即得。(2) pH = 6.8磷酸鹽緩沖液【參考文獻(xiàn)4】：取磷酸二氫鉀1.7g和無水磷酸氫二鈉1.775g，加水適量使溶解后，定容至1000ml，即得。其中的離子濃度（亦稱“離子強(qiáng)度”）較我國(guó)藥典附錄中記載的約低一倍。參考文獻(xiàn)4 日本藥典第15改正】。

24、1）酸性藥物制劑轉(zhuǎn)速(rpm)溶出介質(zhì)pH值50 1.2 5.56.5 a) 6.87.5 a) 水100、介質(zhì)中的某一個(gè)a)a) 選擇依據(jù)：參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率可達(dá)85以上的介質(zhì)中【注解【注解】 對(duì)于pH值5.56.5，可分別進(jìn)行5.5、6.0和6.5三個(gè)介質(zhì)的研究；對(duì)于6.87.5，實(shí)際情況可將7.5放寬至7.8，做6.8、7.3和7.8三個(gè)介質(zhì)研究；同時(shí)，還要根據(jù)該藥物的pKa值來設(shè)定溶出介質(zhì)的pH值。通常研究的溶出介質(zhì)pH值應(yīng)至少有一點(diǎn)包含于pKa±1.0的范圍內(nèi)、當(dāng)然越多越好！】，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率均達(dá)不到85時(shí)，則選取溶出速率

25、最快的介質(zhì)。2）中性或堿性藥物、包衣制劑轉(zhuǎn)速(rpm)溶出介質(zhì)pH值50 1.2 3.05.0 a) 6.8 水100、介質(zhì)中的某一個(gè)a)a) 選擇依據(jù)：于參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率可達(dá)85以上的溶出介質(zhì)中【注解【注解】 對(duì)于pH值3.05.0，可分別進(jìn)行3.0、4.0和5.0三個(gè)介質(zhì)研究。如三者的溶出行為差異甚是顯著、即pH值-溶解度曲線在此范圍較為陡峭時(shí)，可再進(jìn)一步細(xì)化至3.5和4.5，隨后再在5個(gè)介質(zhì)中進(jìn)行選擇。并請(qǐng)進(jìn)一步參閱疑難解答問題-45。】，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率均達(dá)不到85時(shí)，則選取溶出速率最快的介質(zhì)。3）難溶性藥物制劑 所謂難溶性藥物制劑，

26、是指在每分鐘50轉(zhuǎn)、溶出介質(zhì)中不加表面活性劑的條件下，在上述1）和2）中所羅列的任何一個(gè)溶出介質(zhì)中，參比制劑的平均溶出率在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)均達(dá)不到85的制劑。轉(zhuǎn)速(rpm)溶出介質(zhì)pH值表面活性劑50 1.2 4.0 6.8 水 1.2 4.0 6.8不添加不添加不添加不添加添加吐溫-80 a)添加吐溫-80添加吐溫-80100、中的某一個(gè)b)添加吐溫-80 c)a) 吐溫-80的濃度應(yīng)從0.01、0.1%、0.5%和1.0%(w/v)依次遞增。增加時(shí)、只要在、和任何一個(gè)介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85以上，則設(shè)定該介質(zhì)中的吐溫-80濃度作為溶出度試驗(yàn)用最低濃度。而如果遞增至最高濃度

27、時(shí)，參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率均仍達(dá)不到85，則設(shè)定溶出速率最快介質(zhì)中的吐溫-80濃度作為溶出度試驗(yàn)用濃度。b) 選取依據(jù)：在參比制劑于規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率可達(dá)85以上的溶出介質(zhì)中，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。如果參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率均未達(dá)85時(shí)，則選取溶出速率最快的介質(zhì)。c) 同50轉(zhuǎn)方法設(shè)定。4）腸溶制劑轉(zhuǎn)速(rpm)溶出介質(zhì)pH值50 1.2 6.0 6.8100 對(duì)于難溶性藥物腸溶制劑，需增加每分鐘50轉(zhuǎn)、在上述和介質(zhì)中或每分鐘100轉(zhuǎn)、在上述介質(zhì)中添加表面活性劑吐溫-80的研究。其中，吐溫-80濃度的設(shè)定依據(jù)參照上述3）項(xiàng)下進(jìn)行。 【注解【注解】 以上溶出度試驗(yàn)研究的具

28、體實(shí)施步驟，實(shí)際上為我們?nèi)绾纹饰鰠⒈戎苿?、如何利用溶出度試?yàn) 這一固體制劑外在表觀核心評(píng)價(jià)方法來抽絲剝繭地體現(xiàn)出參比制劑內(nèi)在品質(zhì)、并做到事半功倍的工作效率，提供了很好的研究思路與值得借鑒的參考！】4溶出曲線相似性的判定溶出曲線相似性的判定即是將試驗(yàn)制劑的平均溶出率與參比制劑的平均溶出率進(jìn)行比較研究。當(dāng)參比制劑的溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)采用延遲時(shí)間對(duì)溶出曲線予以校正（詳見附件2）。下列的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，適用于延遲時(shí)間后的溶出曲線評(píng)價(jià)。另，如采用f2因子進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，溶出曲線的取樣時(shí)間點(diǎn)詳見附件-1(2)。 對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)，只要滿足于下列任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，都被認(rèn)為溶出曲線是相似的。但至少在其中的一個(gè)溶出介

29、質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85以上。且當(dāng)參比制劑的溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)，試驗(yàn)制劑與參比制劑的平均延遲時(shí)間差應(yīng)在10分鐘以內(nèi)。 但需注意的是：通過本試驗(yàn)證明溶出曲線相似并不意味著兩者就生物等效【注解【注解】原則中此處特地強(qiáng)調(diào)“溶出曲線的相似并不意味著生物等效”，其宗旨為：BE試驗(yàn)前進(jìn)行溶出度比對(duì)試驗(yàn)，可極大地促進(jìn)BE試驗(yàn)的成功率、并在一定程度上揭示BE試驗(yàn)的結(jié)果，且對(duì)于BE試驗(yàn)受試者的選用具有指導(dǎo)意義，這正是日本在此指導(dǎo)原則中引入溶出度試驗(yàn)、并予以詳盡規(guī)定，極為重視體外溶出度試驗(yàn)的目的與宗旨所在！但這并不能說明體外溶出度試驗(yàn)可以取代BE試驗(yàn)，還是需進(jìn)行BE試驗(yàn)的。至于通過體外溶出度試驗(yàn)

30、驗(yàn)證可豁免BE試驗(yàn)的口服固體制劑品種，則另當(dāng)別論！ 】。 參比制劑在15分鐘以內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上時(shí) 試驗(yàn)制劑在15分鐘以內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上；或是15分鐘時(shí)，仿制制劑與參比制劑（以下簡(jiǎn)稱“兩者”）平均溶出率的差在±15%范圍內(nèi)【注解【注解】 對(duì)于如此之快速的溶出，則沒有必要進(jìn)行溶出曲線的比較，直接采用單點(diǎn)溶出量比較即可?！?。 參比制劑在1530分鐘平均溶出率達(dá)85%以上時(shí) 對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為60和85兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±15%范圍內(nèi)；或f2因子大于42【注解【注解】 原則中擬定了兩個(gè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 直接比較法（方法1）和f2因子法（方法2）

31、；且只要滿足于其中任何一個(gè)條件、即可！其出發(fā)點(diǎn)為：方法1的優(yōu)點(diǎn)是取曲線上一些重要、關(guān)鍵的溶出量點(diǎn)位（如普通制劑溶出量為40%、60%和85%；緩控釋制劑溶出量為30%、50%和80%）來進(jìn)行判斷；但卻會(huì)由于制劑溶出速度的特性，導(dǎo)致其中某一個(gè)點(diǎn)位的數(shù)據(jù)略微超出規(guī)定范圍就會(huì)得到“非同等性”的錯(cuò)誤判斷。基于該考慮，才推出了f2因子的彌補(bǔ)方法。方法2的優(yōu)點(diǎn)是綜合全面地考慮了溶出行為間的差異，但其結(jié)果存在有依賴比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的缺陷。例如，明明溶出曲線的差異已較大，卻會(huì)由于增加比較時(shí)間點(diǎn)數(shù)，導(dǎo)致f2因子變大、從而做出“溶出曲線同等”的錯(cuò)誤判定。故本原則中為避免此類情況的發(fā)生，特別明確了方法2的比較時(shí)間點(diǎn)。

32、但即便如此，僅采用方法2進(jìn)行判定亦是有局限性的，因?yàn)楦鶕?jù)溶出曲線的不同情形，采用重要、關(guān)鍵的溶出點(diǎn)位直接進(jìn)行判定亦是必不可少的。所以就擬定了兩種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。 注：此說明摘自另兩指導(dǎo)原則“含量規(guī)格不同的口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”和“固體制劑處方變更后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”疑難解答中的問題-45。該兩原則將在此原則之后推出。】。 參比制劑在30分鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá)85%時(shí) 但只要滿足以下任何一個(gè)條件，仍可判定溶出曲線相似。a. 參比制劑的平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)85%以上時(shí)，對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為40和85兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±15%范圍內(nèi)；或f2因子大于

33、42。b. 參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)50%以上但未達(dá)85%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±12%范圍內(nèi)；或f2因子大于46。c. 參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)不到50%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±9%范圍內(nèi)；或f2因子大于53?！咀⒔狻咀⒔狻看酥笇?dǎo)原則中缺少了對(duì)個(gè)體數(shù)據(jù)離散度的規(guī)定。筆者建議采用我國(guó)頒布的已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則中的規(guī)定：第1個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)應(yīng)不得過20%，從第2個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)至最后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變

34、異系數(shù)應(yīng)不得過10%?！縄V. 生物等效性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)1試樣1）試驗(yàn)制劑的商品名、批號(hào)以及該批號(hào)的生產(chǎn)規(guī)?！咀⒔狻咀⒔狻?眾所周知：固體制劑的工藝放大、即生產(chǎn)規(guī)模對(duì)于藥品的內(nèi)在品質(zhì)和生物利用度有著顯著性影響（疑難解答中的問題-5亦有涉及。）。筆者這里想強(qiáng)調(diào)的是為充分貫徹這一核心理念、日本規(guī)定：上市后的產(chǎn)品在進(jìn)行市場(chǎng)抽查檢驗(yàn)時(shí)，即作為國(guó)家技術(shù)支撐部門的藥檢所予以檢測(cè)時(shí)，需測(cè)定溶出曲線是否與公布的一致。對(duì)于申報(bào)、則采用抽查的方式予以核對(duì)。因?yàn)樯陥?bào)、BE試驗(yàn)等均是前期行為，患者真正使用到的都是上市后的產(chǎn)品。所以，這一規(guī)定猶如“緊箍咒”一般、對(duì)制劑廠家嚴(yán)格控制產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)出均一恒定的產(chǎn)品，以及有

35、關(guān)藥品質(zhì)量的一系列環(huán)節(jié)均可達(dá)到“一針見血”般的監(jiān)督功效；成為真正抓住藥品質(zhì)量核心所在用于國(guó)家技術(shù)監(jiān)督和審評(píng)等諸多方面的體現(xiàn)，并從根本上予以了技術(shù)層面的解決；同時(shí)、也極大地避免了BE試驗(yàn)結(jié)果的“主觀性”！因此，筆者認(rèn)為：l 在嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)條件下、在多pH值溶出介質(zhì)中，仿制制劑產(chǎn)品的溶出曲線應(yīng)與原研制劑盡可能地一致。l 用于溶出度比對(duì)試驗(yàn)研究和BE試驗(yàn)的仿制制劑產(chǎn)品，其生產(chǎn)規(guī)模均應(yīng)在一定數(shù)量以上。l 將對(duì)溶出曲線的評(píng)價(jià)貫穿于藥品的所有環(huán)節(jié)：各種情形下的變更驗(yàn)證、生產(chǎn)規(guī)模的放大驗(yàn)證、市場(chǎng)質(zhì)量監(jiān)督等所有與質(zhì)量相關(guān)的方面。把握住以上三點(diǎn)要求，作為國(guó)家層面、便可“四兩撥千金”、“牽一發(fā)而動(dòng)全身”般地通

36、過抓住這一固體制劑核心評(píng)價(jià)指標(biāo)來撬動(dòng)制藥企業(yè)對(duì)制劑工藝的深入研發(fā)、并可極大地促進(jìn)整體行業(yè)發(fā)展的良性循環(huán)。客觀地講：日本這一作法雖說不上“盡善盡美、完美無缺”，但可很大程度上解決固體制劑的核心技術(shù)問題，還是值得我國(guó)斟酌、借鑒與效仿的！】等；參比制劑的商品名及批號(hào)。2）劑型種類【注解【注解】 關(guān)于劑型、筆者想指出：對(duì)于難溶性藥物的顆粒劑與口服混懸劑等，亦應(yīng)對(duì)溶出度進(jìn)行研究、并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以擬定，詳見參考文獻(xiàn)5。參考文獻(xiàn)5 關(guān)于建立水難溶性藥物顆粒劑（口服混懸劑）溶出度檢查的建議 謝沐風(fēng) 中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)雜志 2006.6(7).1315】。3）主成分名稱。4）含量規(guī)格。5）試驗(yàn)制劑與參比制劑的含量或

37、效價(jià)。6）藥物的溶解度、即在各溶出介質(zhì)（包括水）中的溶解度【注解【注解】日本藥品審評(píng)部門將每一藥物的溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯編制成日本醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報(bào)集（即日本參比制劑目錄、橙皮書、Orange book；以下簡(jiǎn)稱橙皮書）【參考文獻(xiàn)6】，且該書的出版發(fā)行與日本自1998年開展的“薬品品質(zhì)再評(píng)価”工程相結(jié)合（“薬品品質(zhì)再評(píng)価”工程即是采用溶出曲線對(duì)已上市的固體制劑重新予以評(píng)估）。關(guān)于該書收載的內(nèi)容和“薬品品質(zhì)再評(píng)価”工程的詳細(xì)介紹請(qǐng)見【參考文獻(xiàn)7】。此處列舉一典型實(shí)例：諾氟沙星在pH1.2、pH4.0、pH6.8和水中的溶解度依次為：32.0、13.3、0.6和0.3mg/ml。由此可見，主藥在各溶

38、出介質(zhì)中的溶解度對(duì)于溶出度的影響。本制劑如選用pH1.2介質(zhì)，溶出度試驗(yàn)自然極易合格，但如選用pH6.8或水為介質(zhì)，要滿足溶出度試驗(yàn)符合規(guī)定，就對(duì)制劑工藝提出了更高的要求。本產(chǎn)品日本橙皮書中收載的四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線圖如下（四條曲線由上至下依次為pH1.2、pH4.0、pH6.8和水），質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最終擬定為：槳板法、以pH6.8磷酸鹽緩沖液900ml為溶出介質(zhì)，50轉(zhuǎn)、60分鐘、限度80%。這里，需要解釋說明的是：溶出度研究時(shí)、需進(jìn)行在多pH值介質(zhì)中的試驗(yàn)；但擬定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，還是選用其中的一個(gè)介質(zhì)；選取的原則可為：l 體內(nèi)吸收的主要消化道部位的pH值。l 最能反映工藝變化、微小變動(dòng)的介質(zhì)。l 最難

39、溶的、即四條曲線中最低的那個(gè)介質(zhì)。l 對(duì)于來源不同的同一制劑、最有區(qū)分力的那個(gè)介質(zhì)。l 能夠建立起體內(nèi)外相關(guān)性的那個(gè)介質(zhì)。 關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)和限度的擬定，則可從：第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)（為方便起見、取樣時(shí)間點(diǎn)一般均確定為“刻鐘”的整數(shù)倍，如15、30、45、60、90分鐘等）的溶出量差值在5%以內(nèi)時(shí)，取前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)的溶出量減去15%作為溶出限度來考慮。 近幾年、美國(guó)FDA受理的仿制藥數(shù)量亦呈迅猛增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。其藥品審評(píng)中心的仿制藥辦公室屬下的生物等效部也于2004年1月起推出了“固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)”，登載在該部門的官方網(wǎng)站上，其網(wǎng)

40、址為/scripts/cder/dissolution/。有關(guān)詳述請(qǐng)見參考文獻(xiàn)8參考文獻(xiàn)6 醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報(bào)集（orange book） 日本薬局方外醫(yī)薬品規(guī)格 第三部 財(cái)団法人日本公定書協(xié)會(huì)編參考文獻(xiàn)7 改善溶出度評(píng)價(jià)方法，提高固體藥物制劑水平 評(píng)日本“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)”工程有感 謝沐風(fēng) 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 2005,36(7)，447451參考文獻(xiàn)8 國(guó)外藥政部門采用溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的情況簡(jiǎn)介 謝沐風(fēng) 中國(guó)藥事2008年第22卷第3期】。7）對(duì)于難溶性藥物制劑，其原料藥的粒度分布或者比表面積的測(cè)定方法與測(cè)定結(jié)果【注解【

41、注解】對(duì)于難溶性藥物、粒度研究是制劑研發(fā)時(shí)必做的工作，故日本規(guī)定：新藥申報(bào)資料中必須有“在不同粒度與比表面積下所對(duì)應(yīng)的溶出曲線、以及最終粒度分布范圍的確定過程和今后生產(chǎn)時(shí)粒度分布應(yīng)如何控制”等內(nèi)容。且對(duì)于難溶性藥物的半固體和液體制劑的質(zhì)量研究還應(yīng)提供包括顆粒粒徑分布及顯微成像圖片與型態(tài)等相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)的研究結(jié)果與制御指標(biāo)。這里筆者想指出的是【參考文獻(xiàn)9】：粒徑并非越小越好。因?yàn)槿艹鎏匦噪m然與顆粒比表面積的大小相關(guān)，但比表面積中真正發(fā)揮重要作用的是“有效比表面積”。如果藥物為疏水性、對(duì)于溶出介質(zhì)的潤(rùn)濕性差，就會(huì)導(dǎo)致“有效比表面積”減少，此時(shí)就會(huì)減緩溶出速率、導(dǎo)致溶出度降低。因此粒度分布范圍的規(guī)定才

42、是最終質(zhì)量控制的指標(biāo)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)9】 藥物生物利用度 美 H van de沃特貝恩德 和 瑞士 H.倫納耐 著 鐘大放、何仲貴等編譯 化學(xué)工業(yè)出版社 2007年1月第一次印刷】。8）具有多晶型的藥物、其晶型種類與各晶型的溶解性【注解【注解】關(guān)于晶型，我國(guó)新藥審評(píng)中心頒布的化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則中也著重強(qiáng)調(diào)：已有文獻(xiàn)報(bào)道存在多晶型的藥物，應(yīng)明確藥物晶型的種類與純度；并確證仿制品的晶型與已上市的原研藥（或原研制劑）一致。較為典型的、如那格列奈質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：本品的X-射線粉末衍射圖譜應(yīng)與對(duì)照品圖譜（對(duì)照品為目標(biāo)晶型）一致，且在(2)4.82°4.90°處不得出現(xiàn)

43、B-型的衍射峰，同時(shí)在(2)19.6°與19.9°處有兩個(gè)能夠識(shí)別的強(qiáng)衍射峰。又如阿德福韋酯質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：本品的X-射線粉末衍射圖譜應(yīng)與對(duì)照品圖譜（對(duì)照品為目標(biāo)晶型）一致。以上兩質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中皆是擬定了最能體現(xiàn)晶型的定性手段X-射線粉末衍射法?！俊?）其他事項(xiàng)（如pKa值、物理化學(xué)常數(shù)、在各溶出介質(zhì)中的溶液穩(wěn)定性等信息）【注解【注解】pKa值對(duì)于溶出介質(zhì)pH值確定的指導(dǎo)意義詳見注解12。此處列舉日本橙皮書中一實(shí)例：法莫替丁的pKa值為7.06；其溶出液的穩(wěn)定性在水和光照條件下穩(wěn)定，但在pH1.2溶出介質(zhì)中，24小時(shí)降解86.5%?！?試驗(yàn)結(jié)果1）目的與宗旨2）溶出度試驗(yàn)結(jié)果 a.

44、試驗(yàn)參數(shù)一覽表：裝置、轉(zhuǎn)速、溶出介質(zhì)的種類與體積。 b. 測(cè)定法：測(cè)定過程的詳細(xì)描述；分析方法的驗(yàn)證概述。 c. 溶出度比對(duì)試驗(yàn)驗(yàn)證概述。 d. 測(cè)定結(jié)果 選取參比制劑標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)的試驗(yàn)結(jié)果 表：各試驗(yàn)條件下每個(gè)制劑的溶出率、各批號(hào)溶出速率的均值與標(biāo)準(zhǔn)差。 圖：各試驗(yàn)條件下各批號(hào)溶出曲線匯總圖。 溶出介質(zhì)篩選試驗(yàn)結(jié)果 參比制劑與試驗(yàn)制劑比較結(jié)果 表：各試驗(yàn)條件下每個(gè)制劑的溶出率，試驗(yàn)制劑與參比制劑的均值和標(biāo)準(zhǔn)差。 圖：各試驗(yàn)條件下試驗(yàn)制劑與參比制劑溶出曲線匯總圖。3）生物等效性試驗(yàn)結(jié)果（略）4）藥力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果 遵照生物等效性試驗(yàn)5）臨床試驗(yàn) 遵照生物等效性試驗(yàn)【注解【注解】此處為便于讀者理解，筆者

45、詳細(xì)列舉某一日本制藥企業(yè)在研制一仿制藥時(shí)、體外溶出度研究實(shí)例：仿制楊森強(qiáng)生公司的原研產(chǎn)品 伊曲康唑膠囊（規(guī)格50mg、目前在我國(guó)銷售的商品名為“斯皮仁諾”）。經(jīng)查，伊曲康唑pKa值為3.70【參考文獻(xiàn)6】，屬于中性藥物，故按照“A 口服普通制劑與腸溶制劑”項(xiàng)下的“2）中性或堿性藥物、包衣制劑”進(jìn)行溶出度試驗(yàn)。 裝置：槳板法 溶出介質(zhì)體積：900ml 溫度：37±0.5 溶出介質(zhì)：pH1.2 pH3.0（分別測(cè)定了參比制劑在pH3.0、4.0和5.0三種介質(zhì)中的溶出率，結(jié)果在規(guī)定時(shí)間內(nèi)均達(dá)不到85%，故選擇溶出速率最快的介質(zhì)pH3.0） pH6.8 水 轉(zhuǎn) 速： 50轉(zhuǎn)時(shí)，在以上四種介

46、質(zhì)中分別測(cè)定 100轉(zhuǎn)時(shí)，在以上四種溶出介質(zhì)中，由于參比制劑只有在pH1.2介質(zhì)中的平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)可達(dá)85%以上，故選擇pH1.2溶出介質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)。l 測(cè)定結(jié)果如下（注：此處數(shù)據(jù)均為平均溶出率）：l 部分溶出曲線圖如下： 槳板法/50轉(zhuǎn)、在pH1.2溶出介質(zhì)中 槳板法/50轉(zhuǎn)、在pH3.0溶出介質(zhì)中槳板法/100轉(zhuǎn)、在pH1.2溶出介質(zhì)中l(wèi) 判定結(jié)果 本溶出行為相似性的判定屬于“參比制劑在30分鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá)85%時(shí)”的情況。(1) pH1.2、50轉(zhuǎn)時(shí) 由于在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)85%以上，故比較參比制劑平均溶出率分別為40和85兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)（不一定非要恰好為40%和85%時(shí)間點(diǎn)、亦可選取

47、最為接近的時(shí)間點(diǎn)；否則采用插入法計(jì)算甚是繁瑣?。?0分鐘與90分鐘，結(jié)果兩者平均溶出率的差值均在±15%范圍內(nèi)。(2) pH3.0和水、50轉(zhuǎn)時(shí) 由于在規(guī)定時(shí)間內(nèi)未達(dá)85%以上，故比較參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)和最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)、即60分鐘和360分鐘，結(jié)果兩者平均溶出率的差值均在±9%范圍內(nèi)。(3) pH6.8、50轉(zhuǎn)時(shí) 由于在規(guī)定時(shí)間內(nèi)未達(dá)85%以上的情況，故比較參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)和最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)、即90分鐘和360分鐘，結(jié)果兩者平均溶出率的差值均在±9%范圍內(nèi)。(4) pH1.2、100轉(zhuǎn)時(shí) 由于在規(guī)定時(shí)

48、間內(nèi)達(dá)85%以上，故比較參比制劑平均溶出率分別約為40和85兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)、即15分鐘與45分鐘，結(jié)果兩者平均溶出率的差值均在±15%范圍內(nèi)。以上各種條件下的結(jié)果均在規(guī)定范圍內(nèi)，故判定仿制制劑與原研制劑體外溶出行為具有“相似性”！如采用f2因子進(jìn)行判定、亦可！說明如下：(1) pH1.2、50轉(zhuǎn)時(shí) 屬于參比制劑在30分鐘后、但在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上情形，則選取15、45、60和90分鐘四個(gè)時(shí)間點(diǎn)，f2值計(jì)算結(jié)果為66，大于42的限度要求。(2) pH3.0、6.8和水、50轉(zhuǎn)時(shí) 屬于參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)不到85%情況，則選取90、180、240和360分鐘四個(gè)時(shí)

49、間點(diǎn)，f2值計(jì)算結(jié)果分別為97、99和88，均大于53的限度要求。(3) pH1.2、100轉(zhuǎn)時(shí) 屬于參比制劑在30分鐘后、但在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上情況，則選取15、30、45和60分鐘四個(gè)時(shí)間點(diǎn)，f2值計(jì)算結(jié)果為54，大于42的限度要求。由此可見，采用f2因子評(píng)價(jià)結(jié)果兩者亦具有相似性；與前一種評(píng)價(jià)方法結(jié)論一致！】 B口服緩（控）釋制劑I參比制劑與試驗(yàn)制劑（即分別對(duì)應(yīng)于“原研制劑”與“仿制制劑”） 原則上取原研制劑3批，在下列溶出介質(zhì)或中，按照本文第3章，B.IV.項(xiàng)下的溶出度條件進(jìn)行試驗(yàn)（但僅做槳板法、50轉(zhuǎn)條件，測(cè)定6個(gè)單位的樣品即可），選取溶出曲線中間那條的批號(hào)樣品作為參比

50、制劑樣品（亦稱“標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)樣品”）【注解2】。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或試驗(yàn)方法中已擬訂溶出度檢驗(yàn)項(xiàng)目的，則選取該溶出介質(zhì)。 在第3章，B. IV 項(xiàng)下的溶出度試驗(yàn)介質(zhì)中，只要有1個(gè)批號(hào)樣品平均溶出率達(dá)85以上，則選取溶出速率最慢的溶出介質(zhì)；如對(duì)于任何1個(gè)批號(hào)樣品，在所有溶出介質(zhì)中平均溶出率均未達(dá)85時(shí)，則選取溶出速率最快的那個(gè)介質(zhì)。 對(duì)于采用上述溶出度試驗(yàn)未能很合適地遴選出標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)樣品的情況，可根據(jù)該制劑特點(diǎn)，適當(dāng)?shù)胤艑捜艹龆仍囼?yàn)參數(shù)或采用替代的物理化學(xué)試驗(yàn)，再根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果選取具有中間特性的批號(hào)作為標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)。 仿制制劑的試驗(yàn)樣品，應(yīng)在大小、形狀、密度、釋放機(jī)理等特性上與原研制劑沒有明顯區(qū)別【注解【注解】 對(duì)

51、于仿制緩控釋制劑，我國(guó)（包括美國(guó)）允許釋放機(jī)理不同，自然大小、形狀和密度亦可不同，所以允許來源不同的同一緩控釋制劑，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中存在多個(gè)釋放度檢測(cè)條件。但日本卻規(guī)定不允許，即溶出度試驗(yàn)條件必須統(tǒng)一、不能不同；其出發(fā)點(diǎn)請(qǐng)?jiān)斠娨呻y解答中的問題-61和62。】。對(duì)于試驗(yàn)制劑生產(chǎn)規(guī)模、含量或效價(jià)的規(guī)定，則與“A口服普通制劑與腸溶制劑”項(xiàng)下相同。 試驗(yàn)制劑的溶出行為必須與參比制劑一致。其一致性的判定遵循第3章，B. IV. 4. 項(xiàng)下的規(guī)定。II生物等效性試驗(yàn)（略）III藥力學(xué)試驗(yàn)與臨床試驗(yàn) 當(dāng)BE試驗(yàn)實(shí)施困難的時(shí)候，可采用藥力學(xué)試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)來評(píng)價(jià)同等性。試驗(yàn)的進(jìn)行遵循“A口服普通制劑與腸溶制劑”項(xiàng)下。

52、IV溶出度試驗(yàn) 1樣品數(shù)量 對(duì)于1個(gè)溶出度條件，各制劑均應(yīng)至少采用12個(gè)單位樣品。2試驗(yàn)時(shí)間pH1.2溶出介質(zhì)2小時(shí)；其他各pH值介質(zhì)24小時(shí)。但是，參比制劑的平均溶出率達(dá)到85%以上時(shí)，試驗(yàn)則可結(jié)束【注解8】。3試驗(yàn)條件 按照以下進(jìn)行。 裝置：槳板法、轉(zhuǎn)籃法，甚至是崩解試驗(yàn)裝置均可，但要詳細(xì)說明選擇理由。 溶出介質(zhì)的體積、溫度以及配制法均同“A口服普通制劑與腸溶制劑”項(xiàng)下。裝 置轉(zhuǎn)速(rpm)溶出介質(zhì)其他槳板法50 1.2 3.05.0 a) 6.87.5 a) 水添加1.0%(w/v)吐溫-80100200轉(zhuǎn)籃法100200崩解試驗(yàn)30 b)不加擋板30 b)加擋板a) 選擇依據(jù)：于參比制

53、劑在24小時(shí)內(nèi)平均溶出率可達(dá)85以上的溶出介質(zhì)中【注解12,14】，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。參比制劑在24小時(shí)內(nèi)平均溶出率均達(dá)不到85時(shí)，則選取溶出速率最快的介質(zhì)。b) 指一分鐘上下往返次數(shù)。4溶出曲線相似性與同等性的判定 對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)，只要滿足下列1)中任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，即可判定兩者的溶出曲線具有“相似性”；但至少在其中的一個(gè)溶出介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80以上。對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)，只要滿足下列2)中的任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，即可判定兩者的溶出曲線具有“同等性”。另，如采用f2因子進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，溶出曲線的取樣時(shí)間點(diǎn)詳見附件-1(2)。 但需注意的是：通過本試驗(yàn)證明溶出曲線“相

54、似”或是“同等”，并不意味著兩者就生物等效【注解17】。1）相似性a. 參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80%以上時(shí)，對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為30、50和80三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±15%范圍內(nèi)；或f2因子大于42。b. 參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)50%以上但未達(dá)到80%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±12%范圍內(nèi)；或是f2因子大于46。c. 參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)不到50%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±9%范圍內(nèi)；或是f2因子大于53。2）同等性a. 參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80%以上時(shí)，對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為30、50和80三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±10%范圍