BCS和BDDCS的簡介和比較

1、BCS和BDDCS的簡介和比較摘要：生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)的概念自從1995年被提出后，人們對其有效性和適用性進行了廣泛而深人的研究。經過十多年的發(fā)展，BCS現(xiàn)已成為世界藥品管理中一個越來越重要的工具。基于藥物體內處置的生物藥劑學分類系統(tǒng)（BDDCS)則在BCS的基礎上作以改進,使用藥物體內代謝程度作為滲透性的替代指標,對藥物進行分類。BDDCS系統(tǒng)不但可以補充現(xiàn)有仿制藥物生物等效性豁免的評審標準， 還可以對藥物在體內的各種特征進行預測。本文將對BCS和BDDCS作以簡要的介紹，并對二者進行比較。關鍵詞：生物藥劑學；BCS；BDDCS前言：人體生物等效性研究（Bioequivalence

2、，BE）是評價同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑是否可以達到相同療效的通用標準，也用作非專利藥品的審批。生物等效性試驗要求試驗藥品與對照藥物間具有相同的血藥濃度時間曲線，即統(tǒng)計學意義上相同的峰濃度（Cmax）和藥時曲線下面積（AUC）。1995 年，Amidon 等人提出了生物藥劑學分類系統(tǒng)（Bio-pharmaceutics Classification System，BCS），將藥物按照溶解度和滲透性進行分類，并以此來預測藥物在體內的吸收。該系統(tǒng)在 2000 年被 FDA 采用，作為基于生物藥劑學分類系統(tǒng)對口服速釋固體制劑免除生物利用度和生物等效性的工業(yè)指導原則的理論基礎。根據(jù) BCS 理

3、論，非專利藥品若能在體外試驗中證實具有高溶解度和高滲透性（BCS 第類），其速釋制劑可以申請免除體內生物等效性研究。在 BCS 中，高滲透性定義為90口服給藥可被吸收。在 2005 年，Benet 教授又提出了基于藥物體內分布的生物藥劑學分類系統(tǒng)（Bio-pharmaceutics Drug Disposition Classification System），提出以藥物的代謝作為滲透性新的替代指標。本文將對 BCS 和 BDDCS 系統(tǒng)做以介紹，并對其在實際應用中的價值作以探討。1. 生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）1.1分類依據(jù)BCS全稱Bio-pharmaceutics Classifica

4、tion System，國內譯為生物藥劑學分類系統(tǒng)，根據(jù)藥物在水中的溶解度和腸壁滲透能力對藥物進行科學分類的標準。原料藥按照BCS分為四類：BCS類：高溶解性-高滲透性；BCS類：低溶解性-高滲透性；BCS類：高溶解性-低滲透性；BCS類：低溶解性-高滲透性。1.2分類標準的定義 應用BCS對藥物進行分類時,藥物的劑量值、溶解度和滲透性必須已知。為了規(guī)范標準,WHO對劑量、溶解度和滲透性進行了定義和評價:(l) 劑量值 在BCS中,劑量除以溶解度的比得到的劑量值是WHO推薦的最大劑量(以mg計)。這個劑量值可能和一些國家處方規(guī)范信息中推薦的劑量不同,也有可能與制藥廠商提供的劑量不符。如阿司匹林

5、,WHO規(guī)定的單劑量給藥范圍為100-500mg,但在德國處方信息規(guī)定中定的最大劑量是l000mg。(2) 溶解性 高溶解性的藥物是指在37下,pH在1-7.5的范圍內,劑量/溶解度比值(D:Sratio)小于250ml的藥物。將劑量(mg)除以溶解度(mg/ml)得到的比值(以體積m1為單位)與FDA的標準25Oml相比,即可判斷藥物溶解度的高低。(3) 滲透性 高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下,有90%以上的藥物被吸收藥物(指相對于給藥劑量的藥物被吸收部分,而不是指整個人體系統(tǒng)的生物利用度)。FDA推薦使用的有人體藥代動力學數(shù)據(jù)、人體腸道灌流試驗、原位動物模型數(shù)據(jù)或

6、有效的單層細胞培養(yǎng)(通常是Caco-2細胞)數(shù)據(jù)。1.3分類系統(tǒng)與有關參數(shù)的關系 生物藥劑學分類系統(tǒng)可用三個參數(shù)來描述藥物吸收特征。這三個參數(shù)分別為:吸收數(shù)(absorption number, An)、劑量數(shù)(dosenUnlber,Do)和溶出數(shù)(dissolution number,Dn).對這三個數(shù)進行綜合分析,可判斷藥物被吸收的可能性,也可計算出藥物的吸收分數(shù)F值,這對藥物在生物藥劑學分類系統(tǒng)中的類別劃分有重要指導意義。(1) 吸收數(shù)(An) 吸收數(shù)是預測口服藥物吸收的基本變量,是反映藥物在胃腸道滲透性高低的函數(shù),與藥物的有效滲透率、腸道半徑和藥物在腸道內滯留時間有關,用下式表示:

7、式中Peff為有效滲透率,R為腸道半徑,Tsi為藥物在腸道中的滯留時間,Tab。為腸道內藥物的吸收時間。對某一個體而言,R為一定值,則Peff及Tsi決定了An值的大小.An也可視為Tsi與Tabs的比值。Amidon等人的研究表明,Peff與藥物的吸收分數(shù)F成正比。當Peff<2時,藥物的吸收是不完全的,只有當Peff>2時,藥物才有可能完全吸收。通常高滲透性藥物有較大的An值.藥物的吸收分數(shù)(F)與吸收數(shù)、劑量數(shù)及溶出數(shù)的相關性各異。假如藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收(如溶液劑),則藥物的吸收分數(shù)與吸收數(shù)呈以下指數(shù)關系: 當某藥物An=1.15時,藥物口服最大吸收分數(shù)約為

8、9濺;當An<1.巧,藥物口服最大吸收分數(shù)F<90%,提示該藥物的滲透性不高;當An>1.15,藥物口服最大吸收分數(shù)F>90%,提示該藥物的滲透性高,才有可能使藥物接近完全吸收。(2) 劑量數(shù)(Do) 劑量數(shù)是反映藥物溶解性與口服吸收關系的參數(shù),是藥物溶解性能的函數(shù),可用下式計算: 式中M為藥物的劑量.Vo為溶解藥物所需的體液體積,通常設為胃的初始容量(250ml)。Cs為藥物的溶解度,由上式可知,劑量數(shù)等于一定劑量的藥物在25伽l體液中形成的濃度與該藥物溶解度的比值。當M/Vo>>Cs時,劑量數(shù)高(Do>>1),說明指定劑量藥物在胃的初始容量溶

9、解性能差:當M/VoCs時,劑量數(shù)低(Do<<l),表明指定劑t藥物在胃的初始容量溶解性能好。藥物的Cs越大,Do越小。如果某一藥物極易溶解且劑量又很小,則Do并不重要。通常情況下,服用相同劑量藥物,以同時飲用較多水時的吸收為佳。 如果吸收過程僅僅不受溶出的限制(如混懸劑),F值可用下式計算: 上式表明,吸收分數(shù)與An和Do相關。若Do較小或An較大,小腸末端不會有粒子存在,吸收較好。如果D。較大,部分粒子可能依然存在于小腸中而未被吸收,當然還與An值的大小有關。從上式可知,隨著Do減小,F值增大,但藥物并不一定能達到最大吸收,這是因為吸收數(shù)An也會限制藥物的吸收。（3）溶出數(shù)(D

10、n) 溶出數(shù)是反映藥物從制劑中釋放速度的函數(shù),與多種藥物特征參數(shù)有關,用下式表示: 式中D為擴散系數(shù),r為初始藥物粒子半徑,Cs為藥物的溶解度,p為藥物的密度,Tsi為藥物在腸道中的滯留時間,Tdiss表示藥物的溶出時間。Dn等于藥物在胃腸道滯留時間與溶出時間的比值。Dn值越小,表示藥物溶出越慢。溶出數(shù)是評價藥物吸收的重要參數(shù),受劑型因素所影響,并與吸收分數(shù)F密切相關。大多數(shù)難溶于水的藥物由于其非極性特征而具有較低的An值,但由于受Dn和Do影響,吸收分數(shù)F會有很大變化。（4）分類系統(tǒng)與Do、Dn、An值的關系 生物藥劑學分類系統(tǒng)用三個參數(shù)描繪藥物滲透性、溶解性和藥物溶出速度,藥物的Do、Dn

11、、An值與藥物生物藥劑學分類存在一定關系。型藥物具有溶解度大、溶出速度快、通透性好等特點。表現(xiàn)為低Do值、高Dn值、高An值；型藥物溶出速度快、通透性好，但由于劑量、溶解度大小不一，表現(xiàn)為低Dn值、高An值，Do值大小不一；型藥物具有溶解度大、溶出速度快、通透性差等特點，表現(xiàn)為低Do值、高Dn值、低An值；型藥物具有溶出速度慢、通透性差等特點，但由于受劑量、溶解度差異影響，表現(xiàn)為低Dn值、低An值，Do值大小不一。1.4. BCS在劑型設計中的應用 BCS理論對藥物的劑型設計有重要的指導意義.在對不同類型藥物進行制劑研究時,可根據(jù)BCS理論,合理設計劑型或制劑,有針對性的解決影響藥物吸收的關鍵

12、問題,有效地提高其生物利用度。(1) 型藥物 I型藥物的溶解度和滲透率均較大,藥物的吸收通常是很好的,進一步改善其溶解度對藥物的吸收影響不大.一般認為餐后胃平均保留(排空)TS既是15一2。分鐘。因此,當此類藥物在在0.l mol/L鹽酸中15分鐘溶出85%以上時,一般認為藥物體內吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率,這種情況下,只要處方中沒有顯著影響藥物吸收的輔料,通常無生物利用度問題,易于制成口服制劑.延長藥物在胃腸道內的滯留時間(胃腸道粘附劑),減少藥物在胃腸道中的代謝或降解(定位釋藥制劑、包衣、加入代謝酶抑制劑),可進一步提高藥物的生物利用度。依據(jù)FDA依據(jù)生物藥劑學分類系統(tǒng)對口服速釋型

13、固體給藥制劑采用免做人體生物利用度和生物等效性實驗)的指導原則,生物學實驗免做(biowaiver)目前只限于I型藥物,要求制劑中的主藥必須在pH 1-7.5范圍內具有很高的溶解度(dose/solubility ratio,D:S ratio,劑量/溶解度比<250ml),且有高的滲透性(吸收分數(shù)>90%)。此外,制劑還必須滿足以下條件:為速釋型口服固體制劑(3Omin內釋放85%以上);輔料不能影響主藥吸收的速度和程度。但具有窄治療窗的或應用于口腔的藥物不適用于生物學實驗免做原則。(2) 型藥物 型藥物的溶解度較低,藥物的溶出是吸收的限速過程,如果藥物的體內與體外溶出基本相似,

14、且給藥劑量較小時,可通過增加溶解度來改善藥物的吸收;若給藥劑量很大,存在體液量不足而溶出較慢的問題,僅可通過減小藥物粒徑的手段來達到促進吸收的目的。影響型藥物吸收的理化因素有藥物的溶解度、晶型、溶媒化物、粒子大小等。粘膜粘液層可延緩藥物的擴散,不流動水層能限制藥物在絨毛間的擴散,從而影響藥物的跨膜吸收。為提高型藥物的生物利用度,通常采取以下方法:制成可溶性鹽類;制成無定型藥物;加入適量表面活性劑;增加藥物的表面積(微粉化技術、固體分散技術);制成包合物;增加藥物在胃腸道內的滯留時間等。(3) 型藥物 型藥物有較低的滲透性,則生物膜是吸收的屏障,藥物的跨膜轉運是藥物吸收的限速過程,可能存在主動轉

15、運和特殊轉運過程。可通過改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收。影響口服藥物透膜的主要因素有分子量、脂溶性、P一即藥泵和CYP3A藥酶等。促進藥物跨膜吸收的方法有:制成微粒給藥系統(tǒng)(脂質體、納米粒、微乳、自微乳化系統(tǒng)等);增加藥物在胃腸道的滯留時間(制成生物粘附制劑、胃內漂浮片等);制成前體藥,改善藥物的脂溶性,增大跨膜性能;抑制藥物腸壁代謝及外排轉運;加入透膜吸收促進劑等。(4) 型藥物型藥物的溶解度和滲透性均較低,藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物的透膜吸收的主要因素,藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性,主動轉運和P一gp藥泵機制可能也是影響因素之一。對于型藥物通?？紤]采用靜脈途

16、徑給藥。但改善藥物溶解度或/和透膜性,也能一定程度地提高藥物吸收。2. 基于藥物體內分布的生物藥劑學分類系統(tǒng)（BDDCS）2.1 BDDCS 簡介 2005 年，Benet 教授提出了基于藥物體內分布的生物藥劑學分類系統(tǒng)（BDDCS），并建議使用代謝作為滲透性的替代指標，用作判斷符合體內 BE 試驗豁免的 1 類藥物（90%吸收）的新方法。 圖 1 BDDCS 分類系統(tǒng) 在 BDDCS 系統(tǒng)中，采用70%代謝作為高代謝藥物的分類標準。根據(jù)此標準，目前已有人體滲透性數(shù)據(jù)得 29 種藥物，有 93%（27/29）可以正確分類，而采用疏水常數(shù)進行分類，只有 6570的正確率。但是在藥品監(jiān)管部門使用時

17、，高代謝藥物得標準如下：單次口服給予藥物最高劑量強度，根據(jù)質量守恒定律，可以從排泄物中測量到 90%的一相氧化及二相結合反應生成的藥物代謝產物，包括未標記的、放射性同位素標記的、以及非放射性同位素標記的代謝產物。歐洲藥品管理局（EMA）已于 2010 年采納了使用代謝作為滲透性藥物分類（85%）的替代指標。2.2 BDDCS 的應用2.2.1 預測藥物是否為轉運體的底物及其對藥物吸收的影響 近年來，藥物轉運體在藥物吸收分布中的重要性日益顯現(xiàn)出來，藥物轉運體在體內分布廣泛，小腸、肝臟、腎臟、血腦屏障等。其中小腸和肝臟的藥物轉運體與藥物吸收密切相關。轉運體根據(jù)轉運方向不同，分為攝取和外排轉運體，分

18、布于細胞的頂端和/或基底端。應當注意的是，小腸細胞和肝臟細胞具有不同的方向性。在小腸中，小腸細胞的頂端面向腸腔一側，在藥物吸收過程中，藥物從腸腔側（頂端側）轉移至血液一側（基底側）。而在肝臟中，肝臟細胞的頂端面向膽管一側，藥物從血流（基底側）進入肝臟細胞，一部分從膽道（頂端側）排出。BDDCS 系統(tǒng)僅提供藥物在小腸和肝臟中分布的預測，對于其他分布有轉運體的器官，如大腦和腎臟，可能會有不同的分布情況。第 1 類藥物：轉運體在小腸和肝臟中的作用可以忽略。由于第 1 類藥物在小腸細胞膜和肝臟細胞膜中的高滲透性，以及不受溶解度的限制，該類藥物可以不經轉運體的轉運而直接進入細胞。此外，第 1 類藥物在腸

19、道中可以達到很高的濃度，足以飽和任何攝取和外排轉運體。因此，該類藥物可能會在體外試驗中證實為某種轉運體的底物，但是該轉運體效應在體內試驗中是看不到的。第 2 類藥物：外排轉運體在小腸藥物吸收轉運中占主導作用，在肝臟藥物轉運中也起到很重要的作用。第 2 類藥物的高滲透性使得藥物可以很容易地進入小腸細胞，但是低溶解度使藥物細胞內達不到足夠的濃度，使外排轉運體飽和。因此，外排轉運體會影響該類藥物的口服生物利用度和吸收速率。 此外，由于該類藥物在體內代謝程度高，因此 CYP3A 和二相代謝酶的底物在小腸中存在轉運體-代謝酶的相互作用。Benet 教授實驗室在早期的研究中已經證實了 P-糖蛋白和CYP3

20、A 雙重底物 K77、西羅莫司，以及 P-糖蛋白和葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）雙重底物雷洛昔芬具有這種相互作用，具體內容將在 2.3.2 藥物相互作用中進行介紹。 與第 1 類藥物不同，第 2 類藥物因為低溶解度，在肝臟中經常需要攝取轉運體的轉運。第 3 類藥物：攝取轉運體占主導作用。與第 2 類藥物相反，高溶解度低滲透性的第三類藥物可以在腸腔內達到很高的濃度，但是低滲透性使它們必須需要攝取轉運體的協(xié)助才可以進入細胞。一旦藥物被轉運進入細胞，外排轉運體可以對細胞內藥物進行調節(jié)。第 4 類藥物：攝取轉運體和外排轉運體都起主要作用。第 4 類藥物的溶解度和滲透性均較低，因此攝取轉運體和外排轉運體都會

21、影響到該類藥物的吸收和分布。由藥物 AUC 的變化，我們可以預測藥物清除率（CL）或口服清除率（CL/F），因為CL/F=Dose/AUC。轉運體對藥物分布容積的影響也已有文獻進行過深入的研究。2.2.2 對藥物相互作用的預測在對藥物轉運體對藥物 AUC 影響的基礎上，我們可以在一定程度上預測藥物相互作用。外排轉運體藥物代謝酶相互作用：抑制小腸 P-gp 不但可以增加藥物的吸收，還可以降低藥物的代謝，從而顯著的增加藥物的生物利用度。 攝取轉運體藥物代謝酶相互作用：抑制肝臟基底側的攝取轉運體會增加藥物 AUC，同時減少藥物的代謝和膽道排泄。因為進入肝臟細胞的藥物減少，更多的藥物停留在血液循環(huán)中。

22、相反，抑制肝臟細胞的頂端外排轉運體（膽道一側），會有更多的藥物停留在肝細胞中，因此代謝會增加。2.2.3 BDDCS 預測高脂飲食對藥物吸收的影響 FDA 在 2002 年的食物影響的生物利用度及飲食條件下的生物等效性研究的指導原則中提到 BCS 第 1 類藥物的速釋制劑受到進食的影響最小，因為其吸收不受吸收部位和 pH的影響，而其他三類藥物的情況就比較復雜，食物可能會影響藥物在胃腸道傳輸時間、溶解速度、滲透性和吸收等，因此難以預測。 早期的研究顯示了高脂飲食對于 BCS 第 1 類藥物的吸收幾乎沒有影響；而第 2 類藥物大多顯示了增加的生物利用度；第 3 類藥物則顯示了降低的生物利用度。Cu

23、stodio 等人推測，可能是高脂食物會抑制小腸中的轉運體。已有研究證實，高脂食物中的單甘油酸酯會抑制 p-gp 外排轉運的作用，而葡萄柚汁、桔汁和蘋果汁則會抑制 OATP 攝取轉運的活性。因此，主要受外排轉運體影響的第 2 類藥物在轉運體被抑制的情況下吸收會升高；受攝取轉運體影響的第 3 類藥物的吸收則會下降；對于同時是攝取轉運體和外排轉運體的第 2類和第 3 類藥物，則要根據(jù)食物對不同轉運體的抑制情況而定。對于第 4 類藥物，目前還很難預測。3.BCS 和 BDDCS 的比較 無論是 BCS 還是 BDDCS，都在嘗試使用體外的測量方法預測藥物在體內的特征，不同的只是 BCS 用藥物吸收程

24、度來定義高滲透性，而 BDDCS 使用代謝來定義。在大多數(shù)情況下，這些預測可以得到比較滿意的相關性，因為藥物只有具有良好的滲透性，才可以保證良好的吸收，以及良好的跨膜能力，從而進入細胞并接觸到內質網上的代謝酶。 BDDCS 在 BCS 的基礎上做以改進，并引入了藥物代謝和轉運體的內容，故該系統(tǒng)具有更加廣泛的應用價值。BDDCS 有助于預測藥物在體內的分布和代謝途徑、轉運體對藥物吸收的影響是否具有臨床意義、轉運體代謝酶相互作用及食物對藥物吸收的影響等，并且使得預測第 2、3、4 類藥物在體內的分布成為了可能。BCS 和BDDCS 的異同見表1： 表1 BCS和BDDCS的異同比較4. 結語BCS

25、和基于 BCS 的生物等效性豁免的概念自1995年推出以來，已經陸續(xù)得到美國、WHO 和歐盟監(jiān)管機構的認可，應用基于 BCS的生物等效性豁免可以節(jié)約藥品的研發(fā)成本和時間，在保證藥品質量的同時加快患者藥品的可獲得性。BDDCS系統(tǒng)在新藥研發(fā)、藥物相互作用等各方面均顯示了較好的應用價值。無論是申請生物等效性研究豁免，還是設計新化學實體、新藥的研發(fā)方案， 恰當合理地通過BDDCS進行預測可以節(jié)約研發(fā)成本， 縮短研發(fā)周期。雖然我國目前還未對豁免仿制藥物的生物等效性研究進行規(guī)定，但 FDA和 EMA 的工業(yè)指導原則對我國 CFDA 進行仿制藥品的監(jiān)管和審批具有借鑒意義。對于已上市的藥物，對BDDCS 系

26、統(tǒng)的了解有助于我們對藥物性質有更加深入的了解，并且可以恰當?shù)貙λ幬镂帐欠袷艿睫D運體的影響、藥物代謝途徑、轉運體-代謝酶相互作用是否具有臨床意義， 以及食物對于藥物吸收的影響等情況進行預測，促進合理用藥。參考文獻：1. 陳敏燕,金芝貴,吳飛華,梁文權 應用人工神經網絡預測藥物的生物藥劑學分類 中國藥學雜志2010年5月第45卷第9期 2. 葉雯，王永祿，李學明 生物藥劑學分類系統(tǒng)在難溶性藥物處方設計中的應用 中國醫(yī)院藥學雜志2013年第33卷第7期3. 斯陸勤，黃建耿，李高 生物藥劑學分類系統(tǒng)及其應用（上）中國藥師 2008年第11卷第2期4. 斯陸勤，黃建耿，李高 生物藥劑學分類系統(tǒng)及其應用

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