胰腺導管內(nèi)腫瘤的病理學診斷

1、胰腺導管內(nèi)腫瘤的病理學診斷胰腺內(nèi)導管系統(tǒng)是胰腺外分泌部的重要組成部分， 起始于閏管，逐漸匯合形成小葉內(nèi)導管、小葉間導管，最終 匯合形成主胰管，貫穿胰腺，在胰頭部與膽總管匯合，開口 于十二指腸乳頭。導管表面被覆單層立方或柱狀上皮，上皮 過度增生可導致腫瘤的發(fā)生，即導管內(nèi)腫瘤( intraductal neoplasm of pancreas) 和胰腺上皮內(nèi)瘤變( pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN )。胰腺導管內(nèi)腫瘤，指的是一 些發(fā)生在胰腺主胰管或分支胰管內(nèi)呈乳頭狀生長的上皮性 腫瘤，直徑一般都 >1 cm；PanIN 是發(fā)生在胰腺小導管

2、內(nèi)的上 皮性腫瘤，大多伴發(fā)在胰腺導管腺癌周圍，直徑 胰腺導管內(nèi)腫瘤是指胰腺導管系統(tǒng)內(nèi)原發(fā)并大體可見 (囊性或?qū)嵭?的上皮性腫瘤，伴有一定程度的導管上皮分 化；主要包括胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤、胰腺導管內(nèi)乳 頭狀嗜酸性腫瘤、胰腺導管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤三種1,2 。胰腺其他實性腫瘤偶爾也可以發(fā)生在胰腺導管內(nèi)，臨床上可表 現(xiàn)出胰腺導管內(nèi)腫瘤的特點，比如胰腺腺泡細胞癌3、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 4 、未分化癌 5等都有呈導管內(nèi)生長的報 道。2012 年第四版 WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分類中， 提出胰腺導 管內(nèi)腫瘤(intraductal neoplasm)這一概念，并且進一步分類 為胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤

3、( intraductal papillary mucinous neoplasm， IPMN )和胰腺導管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤 (intraductal tubulopapillary neoplasm ，ITPN )。文獻中還有報 道第三種導管內(nèi)腫瘤，稱為(幽門腺型)胰腺導管內(nèi)管狀腺 瘤( intraductal tubular adenoma, pyloric gland type ， ITA )。另 外關(guān)于導管內(nèi)嗜酸性乳頭狀腫瘤是歸入導管內(nèi)腫瘤內(nèi)，還是 歸入 IPMN 的一個亞型，還具有爭議。下面我們就分別討論 胰腺導管內(nèi)腫瘤的各個分型。一、胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤 胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏

4、液性腫瘤，這一命名涵蓋了該腫瘤的眾多特點，發(fā)生在導管 內(nèi)，是一個產(chǎn)黏液的腫瘤，并且呈乳頭狀生長。隨著對該腫 瘤病例報道數(shù)目增多，認識也逐漸深入，經(jīng)歷了混亂命名的 時期后， IPMN 的命名最終確定下來。 1982 年 Ohhashi 等 6 報道了 4 例發(fā)生在胰腺的黏液性腫瘤，稱之為胰腺產(chǎn)黏液的 癌。之后文獻匯報病例相繼出現(xiàn)，命名也多種多樣，出現(xiàn)乳 頭狀腺瘤、乳頭狀腫瘤、乳頭狀癌、黏液性導管擴張和胰腺 產(chǎn)黏液的腫瘤等， 2000 年第三版 WHO 修訂版 7 中正式命名 IPMN 。 2010 年第四版 WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分類又把 IPMN 歸入胰腺導管內(nèi)腫瘤 1 。1. 臨床表現(xiàn)IPMN

5、 發(fā)病年齡跨度較大，高發(fā)年齡為六七十歲，男性略多于女性。整個胰腺均可發(fā)生，胰頭多見(75%)。IPMN患者沒有特異性臨床癥狀，最常出現(xiàn)有慢性胰腺炎樣的癥狀，如腹痛、腹瀉，少見黃疸。血清 CA19-9 及癌胚抗原（ CEA ）陽性率低于 20%，術(shù)前診斷價值不大。 CT 、MRI 和超聲?？砂l(fā)現(xiàn)胰腺囊性占位， 有時可顯示與胰腺 導管相通，胰管和 /或膽總管擴張。發(fā)生在胰頭部的IPMN ，ERCP 檢查經(jīng)?？梢娛改c乳頭腫脹，開口部擴張，有濃 稠黏液溢出；但并不是總能看到。2. 影像學及大體檢查大部分 IPMN 表現(xiàn)為胰腺的囊性腫物，與胰腺導管相通。影像學表現(xiàn)中， IPMN 依據(jù)發(fā)生 的部位不同

6、可分為主胰管型、分支胰管型及混合型。病理大 體檢查亦和影像學特點相符合。 主胰管型 IPMN ，顧名思義， 發(fā)生在主胰管腔內(nèi)，導致胰腺導管擴張，內(nèi)有充盈缺損，并 見大量黏液（圖 1A ）。病變沿主胰管蔓延，甚至到達膽總管 和壺腹部，呈息肉樣突入十二指腸腔內(nèi)，類似壺腹部息肉。 主胰管型 IPMN 上皮細胞通常異型性明顯，重度異型增生程 度的病變多，甚至出現(xiàn)浸潤 （導管腺癌），因此主胰管型 IPMN 惡變率高， 一經(jīng)發(fā)現(xiàn)， 首選手術(shù)治療。 周圍的胰腺組織灰白， 質(zhì)硬，呈明顯的慢性阻塞性胰腺炎改變。分支胰管型 IPMN 通常發(fā)生在胰腺溝突部，多呈多房囊腫，或葡萄狀結(jié)構(gòu)，可 與分支胰管相通。囊腫大小不

7、一，直徑110 cm不等，囊內(nèi)充盈缺損不明顯（圖1B）。周圍胰腺組織一般都是正常的。 分支胰管型 IPMN 發(fā)生浸潤者較為少見， 根據(jù)外科手術(shù)指南， 分支型 IPMN ，直徑 >3 cm ，或出現(xiàn)附壁結(jié)節(jié)，才推薦手術(shù)治 療。直徑 圖 1 胰腺導管內(nèi)腫瘤大體表現(xiàn)： A 示腫瘤位于 胰腺主胰管內(nèi)（主胰管型胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤）伴 有大量黏液分泌； B 示腫瘤位于胰腺導管內(nèi)， 呈多房囊性 （分 支胰管型）3. 組織學檢查IPMN 呈單房或多房囊腫，囊壁有乳頭狀突起，被覆增生的黏液上皮細胞；囊壁為胰腺導管壁， 周圍沒有卵巢樣間質(zhì)，可以與胰腺黏液性囊性腫瘤鑒別。囊 壁乳頭大小不等， 形狀各異

8、， 被覆上皮細胞異型性差異很大。 病變可蔓延進入周圍小胰管，類似胰腺上皮內(nèi)瘤變。根據(jù)導 管上皮細胞的異型性及是否有浸潤， WHO 將胰腺導管內(nèi)乳 頭狀黏液性腫瘤分為 IPMN 伴輕度或中度異型增生 （8453/0）、 IPMN 伴重度異型增生（ 8453/2）以及 IPMN 相 關(guān)浸潤性癌 （8453/3）1 。2007 年美國臨床病理學會 （AFIP ） 根據(jù)上皮及結(jié)構(gòu)異型性，將非浸潤性 IPMN 重新命名為低度 （原來的 IPMN 腺瘤）、中度（原來的交界性 IPMN ）及重度（非浸潤性癌）異型性 3類2。IPMN伴低度異型增生的上 皮多為高柱狀， 細胞核位于基底部， 細胞內(nèi)黏液明顯。 I

9、PMN 伴中度異型增生的上皮有輕度或中度細胞異型性，細胞核增 大，擁擠，復層排列。 IPMN 伴輕度或中度異型增生大多臨 床過程呈良性，手術(shù)切除后極少復發(fā)及轉(zhuǎn)移。 IPMN 伴重度 異型增生類似于原位癌，乳頭更為豐富，上皮細胞異型性明 顯，細胞核極向消失，核分裂象增多。根據(jù) IPMN 乳頭的主要結(jié)構(gòu)及被覆上皮的細胞分化方向， IPMN 可分為 3 種類型： 胃型、腸型和胰膽管型，免疫組織化學各種 MUC 染色有助 于鑒別。胃型 IPMN （圖 2A ），大體表現(xiàn)多為分支胰管型， 主要發(fā)生在胰腺溝突部。大部分呈息肉樣生長，形成小而短 的乳頭；上皮細胞類似胃小凹上皮，核位于基底，細胞異型 性??；多

10、呈良性過程；經(jīng)常與其他類型同時發(fā)生； 僅 MUC5AC 陽性， MUC1 陰性，有時可見散在杯狀細胞，類似腸上皮化 生，可見 MUC2 杯狀細胞陽性。胃型經(jīng)常與其他類型 IPMN 混合發(fā)生，有學者認為，胃型 IPMN 是所有 IPMN 亞型中最 幼稚的類型，具有向其他類型，尤其是胰膽管型 IPMN 分化 的能力。腸型 IPMN （圖 2B ），可發(fā)生在主胰管和分支胰管 內(nèi)。形態(tài)類似結(jié)腸乳頭狀管狀腺瘤， 大部分為單純的長乳頭， 漂浮在黏液中。 細胞高柱狀， 假復層排列， 細胞核雪茄煙樣， 胞質(zhì)嗜堿性；多為 IPMN 伴中度及重度異型增生； MUC2 、 CDX2及MUC5AC陽性。胰膽管型IPM

11、N （圖2C）,主要發(fā) 生在主胰管內(nèi)，導管囊性擴張更為明顯。乳頭纖細，有復雜 分支， 上皮類似膽管乳頭狀腺瘤； 上皮細胞立方狀， 核圓形， 染色質(zhì)增粗，有小核仁，細胞內(nèi)黏液不明顯；伴有重度異型 增生，易于發(fā)生浸潤； MUC1 和 MUC5AC 陽性， MUC2 陰 性。 IPMN 相關(guān)浸潤性癌可以是導管腺癌、膠樣癌、未分化 癌等各種胰腺癌亞型，預后也與相應浸潤性癌相同。部分腸 型 IPMN 可發(fā)展為導管腺癌和膠樣癌，而幾乎所有膠樣癌都是源自腸型 IPMN 。膠樣癌是指細胞外黏液占整個腫瘤的80%以上，即使腫瘤較大，預后也明顯好于導管腺癌8 。胰膽管型 IPMN 出現(xiàn)浸潤后可表現(xiàn)為導管腺癌的形態(tài)

12、。有些研 究機構(gòu)認為 IPMN 微小浸潤性腺癌可以從 IPMN 相關(guān)腺癌中 提出來作為一個新的分類。 日本東京國家癌癥中心 Nara 等 9 總結(jié)了 104 例 IPMN ，包括 53 例非浸潤性 IPMN （腺瘤、交 界性、非浸潤性腺癌）和 51例相關(guān)浸潤性癌（ 26 例微小浸 潤型，25 例浸潤型腺癌） 。比較 3年、 5年、 10 年生存率發(fā) 現(xiàn)，非浸潤性 IPMN 和微小浸潤性 IPMN 的生存率是 100% 、 100%、100%;而浸潤性癌的生存率是 51%、38%、0。IPMN 相關(guān)微小浸潤性癌與非浸潤性 IPMN 的生存期無差別，提示 我們在實際工作中應仔細尋找浸潤，測量浸潤深

13、度，以方便 臨床醫(yī)師選擇最優(yōu)化的治療手段，判斷預后。 IPMN 相關(guān)的 廣泛浸潤性導管腺癌與胰腺經(jīng)典的導管腺癌相比較，二者的 疾病發(fā)生發(fā)展及預后沒有顯著差異。圖 2 胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤： A 示胃型 HE 中倍放大； B 示腸型 HE 中 倍放大； C 示胰膽管型 HE 中倍放大 圖 3 胰腺導管內(nèi) 管狀乳頭狀腫瘤： A 示腫瘤在導管內(nèi)生長，腺管結(jié)構(gòu)，背靠 背排列 HE 低倍放大； B 示可見粉刺樣壞死 HE 高倍放大 圖 4 胰腺導管內(nèi)嗜酸性乳頭狀腫瘤 HE 中倍放大 圖 5 發(fā)生在胰腺導管內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 HE 中倍放大 圖 6 胰腺發(fā)生在導管內(nèi)的腺泡細胞癌 HE 低倍放大4.

14、鑒別診斷盡管胰腺導管內(nèi)腫瘤發(fā)生在胰腺的大導管內(nèi)，腫瘤直徑要求 >1 cm ；而 PanIN 發(fā)生在胰腺小導管內(nèi)， 直徑5. 分子生物學進展胰腺 IPMN 的基因改變與胰腺導管腺癌有許多不同之處。全基因組測序顯示 GNAS 在胰腺 IPMN中有較高的基因突變率，約40%60%，而胰腺導管腺癌中沒有 GNAS突變10,11 o IPMN也有較高的 KRAS基 因突變率，約 40%80%，低于導管腺癌( >90%)。另外， 胰腺導管腺癌基因改變率較高的DPC4，在IPMN中未發(fā)現(xiàn)有變化。二、胰腺導管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤日本胰腺病理學家發(fā)現(xiàn)有一些胰腺導管內(nèi)腫瘤產(chǎn)生的黏液很少，與產(chǎn)生豐富黏液的

15、IPMN 不同，因此一類新的導管內(nèi)腫瘤于 1 996年就被單獨提 出來12；文獻相繼報道了許多有類似特點的胰腺導管內(nèi)腫 瘤，命名為不產(chǎn)黏液的導管內(nèi)癌 12、有復雜腺體不產(chǎn)黏液 的導管內(nèi)癌 1 3 、導管內(nèi)管狀腺癌 14,15,16,17等。隨著病例 數(shù)的增多， 2009 年根據(jù)該腫瘤的特點正式命名為胰腺導管內(nèi) 管狀乳頭狀腫瘤 ( intraductal tubulopapillary neoplasm ， ITPN ) 18 ，并在 2010 版消化系統(tǒng)腫瘤 WHO 分類中作為與 IPMN 并列的胰腺導管內(nèi)腫瘤單獨列出。 WHO 定義 ITPN 為導管內(nèi) 生長并大體可見的上皮性腫瘤，有腺管狀結(jié)

16、構(gòu)伴上皮重度異 型型增生，無黏液過度分泌?？梢园l(fā)生浸潤。ITPN 和 IPMN 作為胰腺導管內(nèi)腫瘤的亞型，有相同的 臨床特點及影像學表現(xiàn)。顯微鏡下都可以有管狀和乳頭狀生 長方式，二者的鑒別點包括： （ 1）IPMN 細胞外黏液更加豐 富，更容易發(fā)生囊性變， ITPN 細胞內(nèi)外的黏液較少；（ 2）IPMN 呈各種簡單或復雜乳頭狀及指狀結(jié)構(gòu)為主， ITPN 呈息肉樣， 表面大部分光滑，可見少許乳頭狀結(jié)構(gòu)，息肉內(nèi)以腺管狀結(jié) 構(gòu)為主， 腺體背靠背排列 （圖 3A ）；（ 3）ITPN 可見明顯壞死， 壞死可以在息肉表面，也多見于腺腔內(nèi)，類似乳腺導管內(nèi)癌 的粉刺樣壞死（圖 3B）,這種壞死是ITPN的常

17、見現(xiàn)象，但 在 IPMN 中罕見；（ 4） MUC5AC 的免疫標志物不同， IPMN 通常陽性，而 ITPN 大部分為陰性。 （5） IPMN 根據(jù)細胞內(nèi) 黏液及細胞形態(tài)有較多分類：胃型、腸型和胰膽管型等；胃 型和腸型 IPMN 與 ITPN 鑒別容易，細胞內(nèi)、外黏液多， MUC5AC 強陽性表達，腸型 MUC2 表達，胃型細胞異型性 多不明顯等。部分胰膽管型 IPMN 與 ITPN 難以分開。如黏 液相對較多，上皮有低級別形態(tài)， MUC5AC 表達等傾向于 IPMN 。ITPN 患者有限的預后數(shù)據(jù)顯示 ITPN 是相對惰性的腫 瘤，文獻報道 5 年生存率較高。約 1/3 的患者有復發(fā)、淋巴

18、 結(jié)轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移。我們總結(jié)了 6例ITPN，發(fā)現(xiàn)如果ITPN發(fā) 生的導管腺癌如果浸潤深度很深，侵犯周圍脂肪組織并有淋 巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者預后與經(jīng)典胰腺導管腺癌差別不大 19 。大部分 ITPN 顯微鏡下可見浸潤，另外取材不足可遺漏小浸潤 灶，易誤診為非浸潤性。三、胰腺導管內(nèi)管狀腺瘤(幽門腺型) 胰腺導管內(nèi)管狀 腺瘤(幽門腺型)在第 4 版 WHO 消化系統(tǒng)腫瘤中沒有單獨 分類，僅在胃型 IPMN 中有描述。文獻報道 ITA 有 20 多例， 認為有不同于 IPMN 和 ITPN 的特點。 ITA 大體表現(xiàn)呈導管 內(nèi)息肉狀，乳頭結(jié)構(gòu)少見，大體可見導管內(nèi)較多黏液；顯微 鏡下以腺管結(jié)構(gòu)為主，類似胃幽門腺

19、，細胞內(nèi)有黏液，上皮 細胞無或輕度異型增生；免疫組織化學 MUC5AC 陽性。因 此導管內(nèi)管狀腺瘤被認為是胰腺導管內(nèi)發(fā)生的良性上皮性 腫瘤。另外， 關(guān)于胰腺導管內(nèi)腫瘤的分類， WHO 和 AFIP 分類 有一點差異。 AFIP 胰腺腫瘤分類 2 引入了導管內(nèi)管狀腫瘤 ( intraductal tubular neoplasm, ITN )的概念，包括 ITA 和導 管內(nèi)管狀腺癌( intraductal tubular carcinoma ，ITC )，二者均 呈腺管狀生長，但 ITA 上皮細胞無異型性或輕度異型增生， 生物學行為呈現(xiàn)良性； ITC 細胞重度異型增生。如果以 2010 版 W

20、HO 分類標準， ITA 可能應歸入 IPMN 的范疇，而 ITC 是 ITPN 的亞型。我們也比較分析了 ITA 和胃型 IPMN 、ITPN 之間的差異， 發(fā)現(xiàn) ITA 病理形態(tài)更貼近于胃型 IPMN ，與 ITPN 之間的病 理形態(tài)、 免疫組織化學表達、 分子生物學特點都有較大差異，不能作為 ITPN 的前期病變 20 。因此我們認為 ITA 不能作 為胰腺導管內(nèi)腫瘤單獨的分類， 列入 IPMN 范疇內(nèi)是合理的。四、胰腺導管內(nèi)嗜酸性乳頭狀腫瘤 胰腺導管內(nèi)嗜酸性乳 頭狀腫瘤( intraductal oncocytic papillary neoplasm, IOPN )， 過去作為和 I

21、PMN 并列的胰腺導管內(nèi)乳頭狀腫瘤，在 2010 版 WHO 分類中又歸入 IPMN ，成為 IPMN 的一個嗜酸性亞 型1 。但應該將 IOPN 單獨分類，還是和 IPMN 以及 ITPN 并列作為胰腺導管內(nèi)腫瘤的一種，還有一定的爭議。這一類 腫瘤乳頭狀結(jié)構(gòu)復雜，有上皮搭橋，細胞具有豐富的嗜酸性 胞質(zhì)(圖 4)，提示胞質(zhì)內(nèi)有豐富的線粒體，而非黏液上皮； 細胞核圓形，核仁居中明顯；上皮細胞多有重度異型增生； 免疫組織化學顯示 MUC1 和 MUC5AC 陽性。 IPMN 的胃型、 腸型、胰膽管型都有較高的 KRAS 基因突變率，而到目前為 止，IOPN未發(fā)現(xiàn)KRAS基因突變，提示IOPN或許和

22、IPMN 有不一樣的基因通路。從其腫瘤的病理形態(tài)特點和基因突變 兩個方面來說，都與 IPMN 不甚相同，把它歸為 IPMN 似乎 不合適。 就其本質(zhì)來說， 并非黏液性腫瘤， 而是嗜酸性腫瘤。五、其他發(fā)生在導管內(nèi)的腫瘤除了前面說到的這三種胰腺導管內(nèi)腫瘤外，還有其他的胰腺腫瘤也可以發(fā)生在胰腺導 管內(nèi)，并出現(xiàn)類似的臨床癥狀，比如胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及 腺泡細胞癌等。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在胰腺導管內(nèi)生長，組織學分級和免疫組織化學與經(jīng)典的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤無明顯差異，病理形 態(tài)略有差別 4 。導管內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的上皮細胞更為豐富 （圖 5），穿插在腫瘤內(nèi)形成小腺管，高表達CK19 。腺泡細胞癌發(fā)生在胰腺導管內(nèi)

23、極為罕見3 ，病理形態(tài)、免疫組織化學均類似其他胰腺腺泡細胞癌 （圖 6）。腺泡細胞 癌呈息肉狀突入胰管內(nèi)，可沿胰腺導管系統(tǒng)蔓延，部分表面 被覆單層立方的導管上皮。腺泡細胞癌常見腺泡結(jié)構(gòu)或?qū)嵭?結(jié)構(gòu)； 細胞大小較一致， 細胞核常圓形到橢圓形， 位于基底， 相對一致， 多形性很少見； 單個明顯的核仁居中是典型特點， 但并不總是出現(xiàn)；核分裂象數(shù)不等。胞質(zhì)內(nèi)缺乏黏液，可見 酶原顆粒，過碘酸-雪夫（PAS）及消化后PAS染色陽性。導 管內(nèi)腺泡細胞癌很少出現(xiàn)真性乳頭結(jié)構(gòu)，并總能找到典型腺 泡細胞癌的區(qū)域，以利于診斷。參考文獻： 1AdsayNV ， Kl?ppelG ， FukushimaN ， et a

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