2019年腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化與糖尿病腎病

1、專業(yè)代寫文稿扣扣：506717090腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化與糖尿病腎病文獻(xiàn)綜述腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化是糖尿病腎病進(jìn)展到末期的主要病理基礎(chǔ)，也是腎小管纖維化發(fā)生過程中的主要環(huán)節(jié)，而糖尿病腎病是微血管病變中最為常見的并發(fā) 癥之一，對糖尿病患者的生存質(zhì)量有著嚴(yán)重的影響， 甚至?xí)C(jī)患者的生命。綜 上所述，對腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化與糖尿病腎病之間的關(guān)系進(jìn)行深入研究，探討相關(guān)的發(fā)病機(jī)制、發(fā)展規(guī)律，有著重要的醫(yī)學(xué)價(jià)值?；谏鲜霰尘?，本文查閱了 相關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，并對學(xué)者的研究成果進(jìn)行了綜述，以期為課題的進(jìn)一步研究提 供一些參考。一、有關(guān)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的文獻(xiàn)綜述(一)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的概念早在1995年，

2、腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的理論變?yōu)樘岢?，Strutz (1995) 1等人對嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，該類動(dòng)物的抗腎小管基底膜疾病模型中存在成 纖維細(xì)胞特異蛋白，而這一物質(zhì)也廣泛存在于腎小管上皮細(xì)胞中，而腎小管上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)形態(tài)也發(fā)生了明顯變化， 上皮細(xì)胞標(biāo)志物角蛋白變少，因此，他們首 次提出了轉(zhuǎn)分化的概念。此后，有關(guān)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的研究越來越多。Yang J (2002)等人研究指出：腎小管上皮細(xì)胞在一定條件下能夠轉(zhuǎn)化成為肌成纖維細(xì)胞，在這一過程中，分化完全的細(xì)胞丟失了原有的細(xì)胞表型特征，表達(dá)成為纖維細(xì)胞和肌細(xì)胞 的拓展性，上述過程即稱為腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。Jinde (2001)網(wǎng)在

3、研究中發(fā)現(xiàn)，人體的腎小管上皮細(xì)胞也存在細(xì)胞表現(xiàn)型演 變和o-SMA表達(dá)增多、問質(zhì)MYOF積累等現(xiàn)象，其中，轉(zhuǎn)化生長因子的表達(dá)與 腎功能異常有著明顯的關(guān)系，因此，他認(rèn)為EMT生成MYOF是腎間質(zhì)纖維化的 重要因素，同時(shí)，ECM的大量分泌是導(dǎo)致腎纖維化的根本原因。(二)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的特征Liu Y (2004) 4認(rèn)為，腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的特征由四個(gè)關(guān)鍵步驟構(gòu)成。 第一，細(xì)胞間緊密連接和極性消失。在整個(gè)過程中，當(dāng)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為纖維細(xì)胞專業(yè)代寫文稿扣扣：506717090時(shí)，細(xì)胞極性逐漸消失，而當(dāng)E-CAD和ZO1的表達(dá)被抑制時(shí)，細(xì)胞間緊密連接 消失，而上述兩類物質(zhì)的消失將會(huì)使腎小管上皮細(xì)

4、胞結(jié)構(gòu)的完整性受到破壞。第二，細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白組合。腎小管上皮細(xì)胞的標(biāo)志細(xì)胞角蛋白數(shù)量減少，波形 蛋白的數(shù)量明顯增多。第三，成纖維細(xì)胞特異蛋白增加，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)得到有效促進(jìn)。 第四，細(xì)胞外基質(zhì)被合成。這主要是由于腎小管底膜破裂，導(dǎo)致上皮細(xì)胞進(jìn)入問 質(zhì)而造成。Strutz F等人( 2002)認(rèn)為，腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的機(jī)制有多種原因， 主要包含：第一，某些問充質(zhì)細(xì)胞決定基因的激活。例如，上皮細(xì)胞基因關(guān)閉， 表達(dá)間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物，因此引起上皮細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)分化。第二，基質(zhì)膠原會(huì)對上 皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化造成影響。第三，細(xì)胞因子及代謝產(chǎn)物的參與。例如， TGF-印、 表皮細(xì)胞生長因子、糖基化終末產(chǎn)物參與了上皮細(xì)

5、胞的轉(zhuǎn)分化過程，上述物質(zhì)可能是導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的原因。(三)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的促進(jìn)因素在腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過程中，有很多外界因素對其產(chǎn)生促進(jìn)作用，很多 學(xué)者也通過自身的研究證實(shí)了這點(diǎn)。Fan (1999) 6通過研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子 印在腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過 程中起到了重要的促進(jìn)作用。他通過定量研究表明，隨著轉(zhuǎn)化生長因子由數(shù)量的增加，大鼠腎小管上皮細(xì)胞中的 o-SMA數(shù)量將不斷增多，而對上皮細(xì)胞有標(biāo) 志意義的E-CAD表達(dá)量卻逐漸減少。Abreu JG (2002) 口通過對整合素連接激酶在腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過程中 的作用研究發(fā)現(xiàn)，整合素連接激酶參與了 EMT的全過程，而且

6、活化的整合素連 接激酶能夠誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的發(fā)生，且整合素連接激酶是轉(zhuǎn)化生長因子由重要的下游信號(hào)，在腎間質(zhì)纖維化過程中也發(fā)揮了重要的作用。Nadia AW (2004)網(wǎng)指出：結(jié)余帝組織生長因子(CTGF)是腎小管上皮細(xì)胞 轉(zhuǎn)分化的有效催化劑。他通過研究發(fā)現(xiàn)，用轉(zhuǎn)化生長因子由對腎小管上皮細(xì)胞進(jìn)行刺激后，CTGF mRNA的表達(dá)明顯增高。且在慢性腎臟疾病患者中，CTGF表達(dá)也顯著增多，因此，他得出結(jié)論： CTGF是轉(zhuǎn)化生長因子 倒的下游因子， 轉(zhuǎn)化生長因子 由介導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化是由 CTGF進(jìn)行催化的。Lee YJ (1994) 9發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素是一種很強(qiáng)的致纖維化介質(zhì)，在腎小管上

7、皮專業(yè)代寫文稿扣扣：506717090細(xì)胞轉(zhuǎn)分化中起到重要的促進(jìn)作用。 他指出：當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞處于正常狀態(tài)下 時(shí)，內(nèi)皮素的分泌量十分稀少，而當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞接觸白蛋白、 轉(zhuǎn)鐵蛋白等物 質(zhì)后，內(nèi)皮素的分泌量會(huì)顯著增加，而增加的內(nèi)皮素能夠與成纖維細(xì)胞表面的特 異性受體進(jìn)行結(jié)合，促進(jìn)ECM的合成，從而加速間質(zhì)纖維化水平。Yonhua Liu (2004) 10研究發(fā)現(xiàn)，在白介素-1干預(yù)NRK52E細(xì)胞的培養(yǎng)液 中加入轉(zhuǎn)化生長因子 由抗體，可以有效抑制 EMT的發(fā)生，因此他認(rèn)為：白介 素-1誘導(dǎo)的EMT發(fā)生是通過激活轉(zhuǎn)化生長因子 由來發(fā)揮作用的。(四)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的抑制因素Cruzado J

8、M (2004) 11等人通過研究證實(shí)，肝細(xì)胞生長因子能夠有效抑制轉(zhuǎn) 化生長因子 印的產(chǎn)生，在腎臟發(fā)育的整個(gè)環(huán)節(jié)中，肝細(xì)胞生長因子與腎間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)變有著緊密的聯(lián)系，肝細(xì)胞生長因子與其受體能夠被腎間質(zhì)同時(shí)表達(dá)，其二者之間能夠形成以個(gè)自分泌環(huán)，由此能夠誘導(dǎo)問質(zhì)上皮細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)變。 而對患 者進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)也表明，肝細(xì)胞生長因子能夠?qū)τ赊D(zhuǎn)化生長因子由誘導(dǎo)而生產(chǎn)的TEMT進(jìn)行有效抑制，從而起到直接抑制 TMET的效應(yīng)，此外，肝細(xì)胞生長 因子還能夠有效抑制膠原的沉淀，促進(jìn) MMPS的表達(dá)，對TIMP的生成也能夠 起到一定的抑制作用，最終起到減緩腎間質(zhì)纖維化的效果，從而對腎臟起到有效 的保護(hù)作用。Saika

9、S (2006) 12等人指出：骨形態(tài)形成蛋白-7 (BMP-7)是腎小管上皮細(xì) 胞轉(zhuǎn)分化的有效抑制因子。骨形態(tài)形成蛋白-7是調(diào)控間充質(zhì)向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的重 要細(xì)胞物質(zhì)，能夠抑制TGF-由誘導(dǎo)EMT的產(chǎn)生。同時(shí)，骨形態(tài)形成蛋白-7也 能夠起到抑制部分 MCP-1誘導(dǎo)TEMT的效果，直接誘導(dǎo)腎臟成纖維細(xì)胞表達(dá) MET。在對小鼠進(jìn)行試驗(yàn)后進(jìn)一步證實(shí)，采用骨形態(tài)形成蛋白-7對患有糖尿病的小鼠進(jìn)行治療，能夠促進(jìn)小鼠腎臟功能的恢復(fù)，使小鼠的尿蛋白逐漸恢復(fù)正藏， 從而促進(jìn)其腎臟的自我修復(fù)。二、有關(guān)糖尿病腎病研究的文獻(xiàn)綜述Slattery C (2005) 13對糖尿病腎病(DN)的概念進(jìn)行了總結(jié)，他指出：糖

10、 尿病腎病是糖尿病的并發(fā)癥之一，也是末期腎病的常見致病原因，該病能夠?qū)е?腎臟纖維化。美國每年由糖尿病腎病導(dǎo)致中末腎病的患者約占全部終末腎病患者 病例的50%左右。專業(yè)代寫文稿扣扣：506717090Masszi A (2004) 14通過數(shù)理分析證實(shí)，在1型糖尿病患者的致死、致殘?jiān)?因中，DN占據(jù)首位；而在2型糖尿病患者死亡的原因中，DN起到的影響僅次 于大血管并發(fā)癥。呂仁和(1994) 15等人則從中醫(yī)的角度對糖尿病腎病下了新的定義，他認(rèn) 為該病在中醫(yī)里的名稱應(yīng)定義為“消渴腎病”。該病由于糖尿病引發(fā)，具有多種 特征，例如，病程中始終貫穿著腎元受損的病機(jī)；經(jīng)過分期辯證后，能夠很好地 闡明進(jìn)展過程中的癥候，便于指導(dǎo)臨床防治。止匕外，他認(rèn)為“消渴腎病”