2019年毒理學(xué)名解填空

1、第一章【名解】現(xiàn)代毒理學(xué)(Modern toxicology)研究外源化學(xué)、物理和生物因素對生物體和生態(tài)系統(tǒng)的 損害作用與機(jī)制，以及中毒的預(yù)防、診斷和救治的科學(xué)?！咎羁铡?1、毒理學(xué)三大研究領(lǐng)域： 描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)、管理毒理學(xué)2、毒理學(xué)研究的核心：危險(xiǎn)度評定/風(fēng)險(xiǎn)評估 3、毒理學(xué)研究方法：體內(nèi)試驗(yàn)、體外試驗(yàn)、人體觀察、流行病學(xué)研究 4、3R原則是指：優(yōu)化、減少、替代第二章【名解】毒理學(xué)(toxicology :是從生物醫(yī)學(xué)角度研究環(huán)境因素(包括化學(xué)、物理和生物因素)對生 物體的損害作用及其機(jī)制的科學(xué)。外源化學(xué)物(xenobioticS ：是指在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)

2、入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。內(nèi)源化學(xué)物：是指機(jī)體內(nèi)原已存在的和代謝過程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物毒性(toxicity)：是指物質(zhì)引起生物體有害作用的固有能力。毒性是物質(zhì)一種內(nèi)在的，不變的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。毒效應(yīng)(toxic effect：化學(xué)物毒性在某些條件下引起機(jī)體健康有害作用的表現(xiàn)，改變條件 就可能影響毒效應(yīng)。中毒(poisoning)是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。毒物(toxic substance, toxicant, poison是指在較低劑量下可導(dǎo)致生物體損傷的物質(zhì)。損害作用(adverse

3、 effect)：是指影響生物體行為的生物化學(xué)改變、功能紊亂或病理損害，或者 降低生物體對外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effect)是指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑 量不同，可引起機(jī)體多種變化。速發(fā)型毒作用(immediate toxic effect)：某些外源化學(xué)物在一次暴露后的短時(shí)間內(nèi)所引起的毒作用。遲發(fā)性毒作用(delayed toxic effect)在一次或多次暴露某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間問隔才出現(xiàn)的毒作用。局部毒性作用(local toxic effect)是指外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。全身毒性作用(s

4、ystemictoxic effect)：是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后 所產(chǎn)生損害作用?？赡娑咀饔?reversible toxic effect)是指停止暴露后可逐漸消失的毒作用。不可逆毒作用(irreversible toxic effect)是指在停止暴露外源化學(xué)物后其毒作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。暴露劑量(exposure dose：是指個(gè)人或人群暴露的物質(zhì)的量。在實(shí)驗(yàn)情況下，動物的暴露劑 量被稱為給予劑量?？煞譃闈撛趧┝亢蛻?yīng)用劑量。內(nèi)劑量(internal dose:經(jīng)吸收到機(jī)體血流的外源化學(xué)物的量，又稱為吸收劑量。靶器官劑量(target

5、organ dose)是指發(fā)生損害作用部位的外源化學(xué)物的量，可更好地反映劑量-效應(yīng)之間的聯(lián)系。效應(yīng)(effect)：是量反應(yīng)，表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后造成的個(gè)體、器官或組織的生物學(xué)改變。變化的程度用計(jì)量單位表示。反應(yīng)(response)是質(zhì)反應(yīng)，是指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所 占的比率。一般以百分率或比值表示。選擇性毒性（selective toxicity）：是指在接觸條件完全相同的情況下，化學(xué)物對某種生命物 質(zhì)的毒作用較大，而對另一種生命物質(zhì)的毒作用較小或只對機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒作用， 而對其他組織器官不具有毒作用的現(xiàn)象。靶器官（target organ）：

6、化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選 擇性，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。生物標(biāo)志（biomarker）：是指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源化 學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)?？煞譃楸┞渡飿?biāo)志，效應(yīng)生物標(biāo)志和易感生物標(biāo)志。暴露生物標(biāo)志（biomarker of exposure：是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物及 其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源 化學(xué)物的信息。效應(yīng)生物標(biāo)志（biomarker of effect）：是指機(jī)體中可測出生化、生理、行為或其他改變的指標(biāo)易感生

7、物標(biāo)志（biomarker of susceptibility）是關(guān)于個(gè)體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)， 即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)毒性上限參數(shù)：是在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)。毒性下限參數(shù)：即觀察到有害作用最低水平及最大無有害作用劑量，可以從急性、短期重復(fù) 劑量、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)中得到。絕對致死量（LD100）：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動物全部死亡的最低劑量。半數(shù)致死劑量（LD50）:指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動物半數(shù)死亡的劑量。它是一個(gè)經(jīng)過統(tǒng)計(jì)處 理計(jì)算得到的數(shù)值，常用以表示急性毒性的大小。最小致死劑量（LD01）:指一組受試實(shí)驗(yàn)動物中，僅引起個(gè)

8、別動物死亡的最小劑量。最大非致死劑量（LD0）:指一組受試實(shí)驗(yàn)動物中，不引起動物死亡的最大劑量。觀察到有害作用的最低水平（LOAEL）:在規(guī)定暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì) 引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動物）某種有害作用的最低劑量或濃度。未觀察到有害作用水平（NOAEL）:在規(guī)定暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué) 物不引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動物）發(fā)生可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。觀察到作用的最低水平（LOEL）:在規(guī)定暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體某種非有害作用（如治療作用）的最低劑量或濃度。未觀察到作用水平（NOEL）:在規(guī)定暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué)物不引起

9、 機(jī)體任何作用（有害作用或非有害作用）的最高劑量或濃度。閾值（threshold：為一種物質(zhì)使機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動物）開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低 于閾值時(shí)，效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。安全限值（safety limit value）：指為保護(hù)人群健康，對某種環(huán)境因素（物理、化學(xué)和生物） 的總攝入量的限制性量值或在生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)（空氣、水、食物、土壤等）中所規(guī)定的濃度和暴露時(shí)間的限制性量值。在低于此種濃度和暴露時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會 觀察到任何直接和/或間接的有害作用。安全系數(shù)（safety factor）：是根據(jù)所得的有害作用閾劑量或最大無有作用劑量提出安全限值 時(shí)，為

10、解決由動物實(shí)驗(yàn)資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素 而設(shè)置的轉(zhuǎn)換系數(shù)。每日容許攝入量（ADI）：指允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在 此劑量下，終生每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。最高容許濃度（MAC）:某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用 的最高濃度。參考劑量（RfD）:為環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、土壤、食品等）中化學(xué)物質(zhì)的日平均接觸量的估 計(jì)值，即人群（包括敏感亞群）終生接觸該劑量水平化學(xué)物質(zhì)條件下，預(yù)期在一生中發(fā)生有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至不能檢出的程度。主要用于非致癌物質(zhì)的危險(xiǎn)度評價(jià)。急性毒作用帶(a

11、cute toxic effect zone, Zac):為半數(shù)致 劑量與急性閾值的比值。Zac=LD50/LimaCo Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄， 引起死亡的危險(xiǎn)性大。反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。慢性毒作用帶 (chronic toxic effect zone, Zch)：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值。Zch=Limac/Limch。Zch值大，說明Limac和Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到 較明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大.反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。暴露范圍(MOE ):

12、作為衡量人群“暴露量”估計(jì)值與動物實(shí)驗(yàn)中獲得的未觀察到有毒作用 劑量(NOAEL)的比值。即MOE= NOAEL/人群暴露量。MOE大，發(fā)生有害作用的危險(xiǎn)性 小，反之，MOE小，發(fā)生有害作用的危險(xiǎn)性大。危害范圍(margin of hazard, MOH )：是人群“暴露量”估計(jì)值與安全限值的比值。即MOH= 人群暴露量/安全限值。安全限值可以是參考劑量(RfD)等。MOH大，發(fā)生有害作用的危險(xiǎn) 性大，反之,MOH小，發(fā)生有害作用的危險(xiǎn)性小?！咎羁铡?、外源化學(xué)物作用于生物體的毒效應(yīng)譜， 隨劑量增加表現(xiàn)為：生物體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增 加、意義不明的生理和生化改變、亞臨床改變、臨床中毒，死亡。2

13、、毒效應(yīng)譜中亞臨床改變、臨床中毒、死亡屬于有害作用。3、劑量和暴露特征是決定外源化學(xué)物對生物體的有害作用。4、暴露特征包括：暴露途徑、暴露期限、暴露頻率。5、與有害作用機(jī)制聯(lián)系從低到高的劑量是： 潛在劑量、應(yīng)用劑量、內(nèi)劑量、達(dá)到劑量、生物 有效劑量。 6、與毒效應(yīng)關(guān)系最直接的劑量是生物有效劑量。 7、劑量反應(yīng)曲線的類型有S狀曲線、直線型、拋物線型，其中最常見的是S狀曲線。 8、生物標(biāo)志分為：暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志、易感性標(biāo)志。 、一般毒性、致畸作用有閾值，遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物無閾值。第三章【名解】生物轉(zhuǎn)運(yùn)(biotransport):化學(xué)毒物穿越生物膜的過程，其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化

14、。生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)：化學(xué)毒物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)改變而 轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程。吸收(absorption)：化學(xué)毒物從機(jī)體的接觸部位透過生物膜進(jìn)入血液的過程。肝臟的首過作用(first pass effect:經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物通過門靜脈系統(tǒng)首先達(dá)到肝 臟，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，再進(jìn)入體循環(huán)分布(distribution)：是指化學(xué)毒物吸收后，隨血液或淋巴液分散到全身組織細(xì)胞的過程。蓄積(accumulation)：化學(xué)毒物的吸收速度超過代謝與排泄的速度，以相對較高的濃度富 集于某些組織器官的現(xiàn)象。排泄(excretion):是指化學(xué)毒物經(jīng)由不同

15、途徑排出機(jī)外的過程。生物半減期(biological half time)：簡寫為t1/2,是指外源化學(xué)物減少一半的時(shí)間即濃度或 數(shù)量減少一半的時(shí)間。代謝解毒(metabolic detoxication)是指化學(xué)毒物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后成為低毒或無毒的代謝物 的過程。代謝活化(metabolic activation：是指化學(xué)毒物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化使其毒性增強(qiáng)，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的過程。酶的誘導(dǎo)：化學(xué)毒物可以引起某些代謝酶的含量增加并伴有活力增強(qiáng)的現(xiàn)象【填空】1、機(jī)體對化學(xué)毒物的處置有 吸收、分布、代謝、排泄2、生物轉(zhuǎn)運(yùn)包括 吸收、分布、排泄；生物轉(zhuǎn)化是指 代謝，包括代謝解毒和代謝活化3、代謝和排泄

16、合稱消除4、被動轉(zhuǎn)運(yùn)包括簡單擴(kuò)散和濾過；特殊轉(zhuǎn)運(yùn)包括主動轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散、吞噬作用、胞飲作用5、外源化學(xué)物主要通過 胃腸道、呼吸道、皮膚，透過生物膜進(jìn)入血液。6、常見的貯存庫包括：血漿蛋白、肝臟腎臟、脂肪組織、骨骼7、排泄主要是通過：腎臟、糞便、肺8、化學(xué)毒物經(jīng)代謝活化后的活性中間產(chǎn)物包括：親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原產(chǎn)物 9、I相反應(yīng)包括：氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)；II相反應(yīng)指結(jié)合反應(yīng)10、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素： 毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性、毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏、 毒物代謝酶的抑制與激活。第四章【名解】終毒物(ultimate toxicant)：直接與內(nèi)源靶分子反應(yīng)或引起機(jī)體生

17、物學(xué)微環(huán)境的改變，導(dǎo) 致機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能紊亂，并表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。非遺傳毒性致癌物(epigenotoxic carcinogens ：化學(xué)物并不改變 DNA或誘發(fā)突變但在慢性進(jìn)入機(jī)體后卻誘發(fā)癌癥，稱之為非遺傳性致癌物。增毒(toxication)：又稱代謝活化，指外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化使其毒性增加，產(chǎn)生致畸、致 癌等效應(yīng)。解毒(detoxication :指通過生物轉(zhuǎn)化而將終毒物排除、或阻止毒性產(chǎn)物形成的過程。親電子劑：指含有一個(gè)缺電子的原子的分子。自由基(free radicals)：是其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對電子的分子或分子片段?；瘜W(xué)物通過接受一個(gè)電子、丟失一個(gè)電子或共價(jià)鍵均裂而形成

18、自由基。細(xì)胞應(yīng)激(celluar stress :指細(xì)胞出于不利環(huán)境和遇到有害刺激時(shí)產(chǎn)生的防御和適應(yīng)性反應(yīng)。包括：熱應(yīng)激、缺氧應(yīng)激、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、遺傳毒性應(yīng)激。細(xì)胞穩(wěn)態(tài)(celluar homeostasis：在神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)的共同調(diào)節(jié)下，細(xì)胞內(nèi)各種成分和生理功能保持相對穩(wěn)定的狀態(tài)。是細(xì)胞存活和正常代謝所必須的?！咎羁铡?、毒物發(fā)揮毒作用的四個(gè)過程：吸收毒物到達(dá)靶器官、與靶分子相互作用、細(xì)胞功能失調(diào)損 傷、細(xì)胞修復(fù)功能失調(diào)。2、終毒物的來源：外源化學(xué)物原型、外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物、活性氧活性氮、內(nèi)源性分子。 3、四類終毒物：親電子劑、自由基、親核物、活性氧化還原反應(yīng)物4、自由基的

19、特點(diǎn)：順磁性、化學(xué)性質(zhì)活潑、反應(yīng)性極高，平減期極短。 5、終毒物與靶分子反應(yīng)的類型：非共價(jià)結(jié)合、共價(jià)結(jié)合、去氫反應(yīng)、電子轉(zhuǎn)移、酶促反應(yīng)6、毒物對靶分子的影響：功能失調(diào)、結(jié)構(gòu)破壞、新抗原形成。 7、細(xì)胞應(yīng)激包括：熱應(yīng)激、缺氧應(yīng)激、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、遺傳毒性應(yīng)激。8、一些外源化學(xué)物通過干擾細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)、損害生物膜完整性、破壞線粒體功能，最終 導(dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)。9、引起細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)的三種關(guān)鍵生化代謝紊亂：ATP耗竭、持續(xù)性細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高、ROS和RNS過量產(chǎn)生。10、三種修復(fù)水平：分子修復(fù)、細(xì)胞修復(fù)、組織修復(fù)11、修復(fù)障礙引起的毒性：炎癥、壞死、纖維化、致癌作用第五章【名解】脂/水分配系

20、數(shù)（lipid/water partition coefficient）：是指化學(xué)物在脂（油）相和水相的溶解分配 率，即化學(xué)物在脂相與水相達(dá)到平衡時(shí)的常數(shù)。一種化學(xué)物的脂 /水分配系數(shù)大，表明易溶于 脂，反之表明易溶于水，而表現(xiàn)出化學(xué)物的親脂性或親水性（疏脂性）。分散度：是指物質(zhì)被分散的程度聯(lián)合作用（combined effect）是指同時(shí)或先后接觸兩種或兩種以上的外源化學(xué)物對機(jī)體產(chǎn)生 的毒作用。非交互作用：指兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)或先后作用于生物體，各化學(xué)物相互不影響彼 此的毒性，其毒作用可以通過各化學(xué)物的暴露劑量總和或生物學(xué)效應(yīng)總和直接推算。包括相 加作用和獨(dú)立作用。交互作用：指一種化

21、學(xué)物影響了另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用，從而改變毒效應(yīng)的強(qiáng)度和性質(zhì)，可表現(xiàn)為協(xié)同作用或拮抗作用。相加作用（additive effect）是指各種化學(xué)物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上如為同系物，或其毒作用的靶器官 相同，則其對機(jī)體產(chǎn)生的總效應(yīng)等于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)效應(yīng)的總和。獨(dú)立作用（independent effect）是指兩種或兩種以上的化學(xué)物作用于機(jī)體，由于其各自作用 的受體、部位、靶細(xì)胞或靶器官等不同，所引發(fā)的生物效應(yīng)也不相互干擾，從而其交互作用 表現(xiàn)為化學(xué)物的各自的毒性效應(yīng)。協(xié)同作用（synergistic effect）是指化學(xué)物對機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)對 機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)。

22、拮抗作用（antagonistic effect）是指化學(xué)物對機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)?。ǖ停┯诟鱾€(gè)化學(xué) 物單獨(dú)對機(jī)體的毒性效應(yīng)總和加強(qiáng)（抑制）作用：一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴 露時(shí)使其毒性增強(qiáng)（或降低）?！咎羁铡?、影響外源化學(xué)物毒作用的因素有： 化學(xué)物因素、機(jī)體因素、暴露因素、環(huán)境因素、化學(xué)物 的聯(lián)合作用。2、化學(xué)物暴露途徑按吸收速度由大到小為： 靜脈注射、吸入、腹腔注射、肌內(nèi)注射、皮下注 射、皮內(nèi)注射、經(jīng)口、經(jīng)皮。 3、聯(lián)合作用包括：相加作用、獨(dú)立作用、協(xié)同作用、拮抗作用、（加強(qiáng)作用）4、非交互作用包括：相加作用、獨(dú)立作用；交互作用包括：協(xié)同作用、拮抗作

23、用。 5、拮抗作用包括：功能性拮抗、化學(xué)性拮抗、配置性拮抗、受體性拮抗?！久狻恳话愣拘裕河址Q基礎(chǔ)毒性，是全身各系統(tǒng)對外源化學(xué)物的毒作用反應(yīng)，與特殊毒性（致畸、致突變、致癌）相對而言。 急性毒性：是指機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動物）一次或24小時(shí)內(nèi)多次接觸外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的健康損害作用和致死效應(yīng)。短期毒性作用（重復(fù)劑量毒性作用/亞急性毒性作用）：指實(shí)驗(yàn)動物或人連續(xù)接觸外源化學(xué)物 4 周內(nèi)所產(chǎn)生的毒效應(yīng)。亞慢性毒性（subchronic toxicity）是指實(shí)驗(yàn)動物或人連續(xù)較長期（相當(dāng)于其生命周期的1/10）接觸外源化合物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。嚙齒類動物染毒90天，犬為1年。慢性毒性(chronic

24、 toxicity):指實(shí)驗(yàn)動物或人長期接觸外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)。對于 嚙齒類動物，一般規(guī)定至少為12個(gè)月，亦可終生染毒。蓄積作用(accumulation)：當(dāng)外源化學(xué)物連續(xù)、反復(fù)進(jìn)入機(jī)體，且當(dāng)進(jìn)入的速度或總量超 過代謝轉(zhuǎn)化與排出的速度或總量時(shí)，化學(xué)物就有可能在機(jī)體內(nèi)逐漸增加并貯留的現(xiàn)象。分為 物質(zhì)蓄積和功能蓄積。物質(zhì)蓄積(material accumulation)：實(shí)驗(yàn)動物反復(fù)多次接觸化學(xué)物后，用化學(xué)分析方法能夠 測得機(jī)體內(nèi)存在該化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物。功能蓄積(functional accumulation)：有的化學(xué)物在長期接觸后，機(jī)體內(nèi)雖不能測出其原型 或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒

25、性作用。蓄積系數(shù)(K值)：K= ED50(n) /ED50。即累積劑量與一次接觸該化學(xué)物產(chǎn)生相同效應(yīng)的劑 量的比值。K值越小，表示化學(xué)物的蓄積毒性越大?！咎羁铡?、一般毒性作用按接觸毒物的時(shí)間長短可分為：急性毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性。2、吸入染毒包括：靜式吸入和動式吸入3、經(jīng)消化道染毒的方式有：灌胃法、喂飼法、膠囊法。4、試驗(yàn)動物分為四級：普通、清潔、無特定病原體、無菌5、急性毒性替代試驗(yàn)包括：限量試驗(yàn)、固定劑量法、急性毒性分級法、上下法。6、常見的局部毒性作用試驗(yàn)有：皮膚黏膜刺激試驗(yàn)、眼刺激試驗(yàn)、皮膚致敏試驗(yàn)、皮膚光毒、 光變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)。 7、眼刺激試驗(yàn)選用家兔，皮膚刺激試驗(yàn)選

26、用家兔或豚鼠，皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)選用豚鼠。 8、蓄積作用包括物質(zhì)蓄積和功能蓄積，常用的檢測方法有 理化方法和生物學(xué)方法。9、劑量選擇順序是：急性毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性。 10暴露特征觀察時(shí)間分組動物數(shù)量急性一次接觸或24小時(shí) 內(nèi)多次接觸14天至少3組。一般5-7組至少10個(gè)，雌雄 各半亞急性4周停止接觸后14天3個(gè)劑量組，1個(gè) 陰性對照組大鼠至少20個(gè)， 犬至少8個(gè)亞慢性嚙齒90天，犬1年停止接觸后28天(同上)(同上)慢性嚙齒12個(gè)月停止接觸后28天(同上)(同上)第七章【名解】突變(mutation)：是指遺傳物質(zhì)本身的變化及其引起的變異。即生物體的遺傳物質(zhì)發(fā)生了突然的、根本

27、的、遺傳的變化，因?yàn)檫@種變化起源于基因和染色體，因此，是可遺傳的變異。遺傳毒理學(xué)(genetic toxicology:)它是研究化學(xué)、物理因素及生物因素等對遺傳物質(zhì)(DNA ) 及活細(xì)胞遺傳過程的作用，以及人類接觸致突變物可能引起健康效應(yīng)的學(xué)科。致突變作用(mutagenesis)是指外來因素，特別是化學(xué)物引起細(xì)胞核遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的 能力，且該改變可隨同細(xì)胞分裂過程而傳遞。致突變物(mutagen)：凡能引起生物體遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的化學(xué)物質(zhì)或任何環(huán)境因子，又稱誘變劑，遺傳毒物。分為直接致突變物、間接致突變物。直接致突變物(direct-acting mutagen)具有很高的化學(xué)活性，其原

28、型就可引起生物體突變的間接致突變物(indirect-acting mutagen)本身不能引起突變，必須在體內(nèi)經(jīng)過代謝活化，才具有致突變性的物質(zhì)?；蛲蛔?genetic mutation)是指基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生了堿基對組成和排列序列的改變，也 稱為點(diǎn)突變。可分為堿基置換和移碼突變兩種類型。堿基置換(base subsititution)是某一堿基配對性能改變或脫落而引起的突變。移碼突變(frameshift mutation)：指發(fā)生一對或幾對不等于 3的倍數(shù)的堿基減少或增加，以 致從受損點(diǎn)開始堿基序列完全改變，形成錯(cuò)誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯為不正常的氨基酸。同義突變(synonymous muta

29、tion)指改變堿基序列，但沒有改變氨基酸序列的改變。錯(cuò)義突變(missense mutation)指堿基序列的改變引起了產(chǎn)物氨基酸序列的改變。無義突變(nonsensemutation)：指某個(gè)堿基的改變使代表某個(gè)氨基酸的密碼子變?yōu)榈鞍踪|(zhì)合 成的終止密碼子，導(dǎo)致多肽鏈在成熟之前終止合成的改變。染色體畸變(chromosomeaberration)：是指由于染色體或染色單體斷裂，造成染色體或 染色單體缺失或引起各種重排，從而出現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常。遺傳多態(tài)性(genetic polymorphism!)是指在群體中出現(xiàn)了頻率大于 1%的多種等位基因形式。單核甘酸多態(tài)性(single nucleot

30、ide polymorphism!, SNPs)是指基因組中散在的單個(gè)堿基 的不同，包括置換、缺失、插入。較普遍和較重要的是單個(gè)堿基置換，即單核甘酸多態(tài)性， 單堿基變異的頻率在1%2%,絕大多數(shù)位于非編碼區(qū)。 Ames試驗(yàn)：鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗(yàn)。檢測受試物誘發(fā)鼠傷寒沙門氏菌組氨酸營養(yǎng)缺 陷型突變株(his-)回復(fù)突變成野生型(his+)的能力。用以判斷受試物的致突變作用。微核(micronucleus)是指染色體無著絲點(diǎn)斷片或因紡錘體受損傷而丟失的整個(gè)染色體在 細(xì)胞分裂的后期仍留在子細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，成為一個(gè)或幾個(gè)規(guī)則的次核。彗星試驗(yàn)(comet test):在DNA損傷時(shí)，斷裂的DNA片段

31、比大片段DNA遷移的更快凝膠 電泳后出現(xiàn)彗星狀，即可判斷 DNA損傷?！咎羁铡?、突變分為自發(fā)突變、誘發(fā)突變 2、外源化學(xué)物致突變的類型： 基因突變、染色體畸變、染色體數(shù)目改變。3、光學(xué)顯微鏡觀察不到 基因突變，但能觀察到染色體畸變。 4、基因突變包括：堿基置換、移碼突變。5、堿基置換的后果是：同義突變、錯(cuò)義突變、無義突變；移碼突變的后果是致死性突變。6、錯(cuò)義突變包括：致死突變、滲漏突變、中性突變。 7、染色體結(jié)構(gòu)異常包括：缺失、重復(fù)、倒位、異位。8、21三體導(dǎo)致Down綜合征，18三體導(dǎo)致Edward綜合征，13三體導(dǎo)致Patau綜合癥。9、生殖細(xì)胞的突變后果可分為 致死性突變和非致死性突變

32、10、體細(xì)胞突變的后果：月中瘤、衰老、動脈粥樣硬化、致畸。11、DNA變化引起的突變機(jī)制有：堿基損傷(堿基錯(cuò)配、平面大分子嵌入 DNA鏈、堿基類 似物取代、堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞)；DNA鏈?zhǔn)軗p(二聚體的形成、DNA加合物形成、 DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)物) 12、DNA損傷的修復(fù)有：直接修復(fù)、堿基切除修復(fù)、核甘酸切除修復(fù)、雙鏈斷裂修復(fù)、交 聯(lián)修復(fù)。13、交聯(lián)修復(fù)包括：無誤交聯(lián)修復(fù)、易誤交聯(lián)修復(fù) 14、化學(xué)致突變作用的模式： 損傷-修復(fù)-突變。 15、致突變試驗(yàn)的遺傳學(xué)終點(diǎn)： 基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA原始損傷。16、Ames 試驗(yàn)常用菌株：TA100、TA98、TA97、TA102

33、。17、微核試驗(yàn)常觀察 骨髓多染紅細(xì)胞(PCE)第八章【名解】化學(xué)致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展 成為月中瘤的過程?；瘜W(xué)致癌物(chemical carcinogen)具有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)稱為化學(xué)致癌物。直接致癌物(direct carcinogen!指本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過代謝活化即 可致癌的物質(zhì)。間接致癌物(indirect carcinogen)指本身并不致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代 謝產(chǎn)物才具有致癌作用的物質(zhì)。前致癌物(precarcinogens)本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化

34、才具有致癌作用，尚未代謝活化的形式，即母體化合物。近致癌物(proximate csrcinogens)指前致癌物經(jīng)代謝活化過程形成的中間產(chǎn)物，必須進(jìn)一步 代謝活化才具有致癌作用的物質(zhì)。終致癌物(ultimate carcinogens)不需代謝活化的直接致癌物和間接致癌物經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化最后 產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物的統(tǒng)稱。引發(fā)階段(Initiation Stage)：細(xì)胞在各種致癌因素作用下，發(fā)生基因突變或表觀遺傳變異， 導(dǎo)致異常增生的單個(gè)克隆癌細(xì)胞的生成，從而引發(fā)致癌過程。促長階段(Promotion Stage：促長階段是單克隆的癌細(xì)胞在一種或多種促癌物質(zhì)的不斷作用 下，表型發(fā)生了改變，惡性月中

35、瘤細(xì)胞的各種性狀得以表達(dá)的過程。進(jìn)展階段(Progression Stage：癌癥的進(jìn)展階段是指由良性月中瘤轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒栽轮辛?，并進(jìn)一步 演變成更具惡性表型或具有侵襲特征的月中瘤的過程。主要表現(xiàn)是細(xì)胞自主性和異質(zhì)性增加、 生長加速、侵襲性加強(qiáng)，出現(xiàn)浸潤和轉(zhuǎn)移的惡性生物學(xué)特征。癌基因(oncogene)環(huán)境有害因素作用下，引起原癌基因異常激活(點(diǎn)突變 /染色體重排)而 成為癌基因。是化學(xué)致癌物作用的靶分子。原癌基因(proto-oncogene)指機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞所具有的能致癌的遺傳信息，即癌基因的原 型。在正常情況下，原癌基因呈靜止?fàn)顟B(tài)，對細(xì)胞無害且具有重要生物學(xué)功能。抑癌基因(anti-onco

36、gene)是細(xì)胞內(nèi)一類能對抗月中瘤作用的基因。對細(xì)胞生長、增殖起負(fù)調(diào) 控，對誘導(dǎo)細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡起正向調(diào)控。抑癌基因的丟失、滅活或突變時(shí)，往往會使細(xì) 胞呈惡性生長?！咎羁铡?1、致癌過程包括：引發(fā)、促進(jìn)、進(jìn)展。2、常見的抑癌基因有：Rb基因、p53、APC。 3、致癌機(jī)制的兩種學(xué)說：體細(xì)胞突變學(xué)說、非突變致癌機(jī)制。4、非突變致癌機(jī)制：表觀遺傳變異、細(xì)胞異常增生、免疫抑制、內(nèi)分泌激素失調(diào)、過氧化酶 體增殖劑(POPs)激活受體 5、表觀遺傳修飾網(wǎng)絡(luò)：DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA。6、有關(guān)化學(xué)致癌的分子事件： 基因突變、基因異常表達(dá)、端粒調(diào)控異常、細(xì)胞周期紊亂、 干擾細(xì)胞凋

37、亡。(不知道對不對)7、國際癌癥研究所IARC將化學(xué)物分為：致癌性證據(jù)充分、致癌性證據(jù)有限、致癌性證據(jù)不 足、證據(jù)提示缺乏致癌性。8、按作用模式，可將化學(xué)致癌物分為： 直接致癌物、間接致癌物、促癌劑。9、人群流行病學(xué)調(diào)查、動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果是評價(jià)化學(xué)致癌物危險(xiǎn)性的重要依據(jù)。10、常用的致癌物判斷方法： 短期試驗(yàn)、動物致癌試驗(yàn)、人群流行病學(xué)調(diào)查。(如果有四個(gè)空)：遺傳毒性試驗(yàn)、細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、動物致癌試驗(yàn)、人群流行病學(xué)調(diào)查11、對致癌性初步篩查的方法： 構(gòu)效關(guān)系分析、致突變組合試驗(yàn)、細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)。12、四種短期動物致癌實(shí)驗(yàn)：小鼠肺月中瘤誘發(fā)試驗(yàn)、雌性SD大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)、大鼠肝 轉(zhuǎn)變灶試驗(yàn)、小

38、鼠皮膚月中瘤誘發(fā)試驗(yàn)。13、哺乳動物長期致癌試驗(yàn)的常用觀察指標(biāo)：月中瘤發(fā)生率、多發(fā)性、潛伏期。14、長期致癌試驗(yàn)的最低要求：兩種動物、兩種性別、3個(gè)劑量中有1個(gè)接近最大耐受劑量、每組有效動物數(shù)雌雄至少各 50只。15、月中瘤流行病學(xué)調(diào)查 是確定人類致癌物的唯一方法。第九章【名解】發(fā)育毒理學(xué)(developmental toxicology：研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育 結(jié)局及有關(guān)的作用機(jī)制、發(fā)病原理、影響因素和毒物動力學(xué)等?；?malformation):指出生前因素引起發(fā)育生物體的嚴(yán)重的解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷(異常)。對發(fā)育、生長、生理功能、生育力和(或)壽命可產(chǎn)生有害影響，

39、可以存活也可能不能 存活。致畸作用(teratogenic effect)指在出生前接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的作用。致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)。致畸物(teratogen)：凡在一定劑量下，能通過母體對胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化學(xué)物稱為致畸物或致畸原。變異(variation):是由遺傳和遺傳外因素控制的外觀變化，或由于分化改變而引起的差異。同一種屬的子代與親代之間或者子代的個(gè)體之間，有時(shí)出現(xiàn)不完全相同的現(xiàn)象，是小的或次要 的結(jié)構(gòu)改變。胚胎毒性或胚體毒性(embryotoxicity):通常是指外源性理化因素造成的孕體著床前后直到

40、器 官形成期結(jié)束的所有的毒性。胎兒毒性或胎體毒性(fetotoxicity)：指器官形成期結(jié)束后的因素引發(fā)的任何毒性表現(xiàn)，包括死 亡、體重降低、骨化遲緩、功能缺陷以及結(jié)構(gòu)異常，甚至月中瘤。發(fā)育毒性(developmental toxicity)指出生前經(jīng)父體和/或母體接觸外源性理化因素引起的在 子代到達(dá)成體之前內(nèi)出現(xiàn)的有害作用。包括死亡、生長遲緩、結(jié)構(gòu)畸形、功能障礙。出生缺陷(birth defect)：是指嬰兒出生前即已形成的發(fā)育障礙，包括：形態(tài)結(jié)構(gòu)異常、功能缺陷。不良妊娠結(jié)局(adverse pregnancy outcomes：指妊娠后不能產(chǎn)生外觀和機(jī)能正常的子代，包括所有的不良結(jié)果，如

41、流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、宮內(nèi)生長遲緩、發(fā)育異常、新生兒和嬰幼兒期死亡等。母體毒性(maternal toxicity):是指外源化學(xué)物在一定劑量下，對受孕母體產(chǎn)生的損害作用。具體表現(xiàn)：體重減輕、出現(xiàn)某些臨床癥伏、死亡。【填空】 1、發(fā)育毒性表現(xiàn)為：死亡、生長遲緩、結(jié)構(gòu)畸形、功能障礙。2、孕體的四個(gè)發(fā)育階段：著床前期、器官形成期、胎兒期、圍生期和出生后的發(fā)育期。其中 器官形成期是最容易引起畸形的時(shí)期。3、器官形成結(jié)束的標(biāo)志：硬腭閉合4、影響發(fā)育毒性的母體因素： 遺傳學(xué)、疾病、營養(yǎng)、應(yīng)激、對胎盤的毒性。5、父源性發(fā)育毒性的表現(xiàn)：自然流產(chǎn)或出生缺陷、兒童月中瘤、男女出生比例失調(diào)。6、常見的致畸物：乙醇和吸

42、煙、乙烯雌酚、甲基汞、鉛、視黃酸、反應(yīng)停。 7、三段生殖毒性試驗(yàn)：一般生殖毒性試驗(yàn)、致畸試驗(yàn)、圍生期毒性試驗(yàn)。第十章 毒理基因組學(xué)（ToxicogenomicS：研究生物體的整個(gè)基因組與環(huán)境有害因素間的交互作用的 一門新興學(xué)科。毒物基因組學(xué)：研究生物體的整個(gè)基因組與化學(xué)毒物間的交互作用的學(xué)科。系統(tǒng)毒理學(xué)（Systems Toxicology）是系統(tǒng)科學(xué)的一個(gè)分支。系統(tǒng)科學(xué)的核心思想，是整體大 于部分之和，即存在聯(lián)合作用或相互作用。系統(tǒng)特性是不同組成部分、不同層次間相互作用 而“涌現(xiàn)”的新性質(zhì)；對組成部分或低層次的單獨(dú)分析并不能真正地預(yù)測高層次的行為第十一章【名解】管理毒理學(xué)（regulator

43、y toxicology：是現(xiàn)代毒理學(xué)的重要組成部分，包括收集、處理和評 價(jià)流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)數(shù)據(jù)，為保護(hù)健康和環(huán)境的管理決策提供毒理學(xué)支持。管理毒理學(xué) 支持標(biāo)準(zhǔn)方案和新測試方法的發(fā)展，改進(jìn)決策程序的科學(xué)基礎(chǔ)。GLP良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范：是針對藥品、食品添加劑、農(nóng)藥、化妝品及其他醫(yī)用物品的毒性評價(jià) 制定的管理規(guī)范。根據(jù)國際慣例，GLP專指毒理學(xué)安全性評價(jià)實(shí)驗(yàn)室的管理?？刂茖?shí)驗(yàn)的質(zhì) 量，保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的的科學(xué)性、準(zhǔn)確性和公正性。安全性（safety）：是指在規(guī)定的條件下暴露某種因素不產(chǎn)生損害作用的實(shí)際確定性，即實(shí) 際無危險(xiǎn)或危險(xiǎn)度可為社會接受（可忽略），安全性是危險(xiǎn)的倒數(shù)。安全性評價(jià)（safety evaluation）：是利用規(guī)定的