金黃色葡萄球菌菌血癥的臨床處理2

1、金黃色葡萄球菌菌血癥的臨床處理（2）中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 2014-11-21 文獻(xiàn)標(biāo)題：Clinical management of Staphylococcus aureus bacteremia: a review.文獻(xiàn)來源：JAMA 2014 Oct 1;312(13):1330-41美國(guó)北卡羅來納州達(dá)勒姆市杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系感染性疾病和國(guó)際衛(wèi)生分部 托馬斯.霍蘭等MRSA菌血癥的最佳抗生素療法在檢出的1876篇文獻(xiàn)中，105項(xiàng)滿足納入標(biāo)準(zhǔn)。在這些文獻(xiàn)中，有24項(xiàng)隨后在進(jìn)行的文評(píng)價(jià)后被剔除（補(bǔ)充材料e圖2），對(duì)余下的81項(xiàng)研究進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)。納入研究的樣本量范圍為6337例患者。

2、在81項(xiàng)研究中，有68項(xiàng)在獨(dú)立質(zhì)量評(píng)價(jià)中達(dá)成一致（84%）。所有13項(xiàng)評(píng)價(jià)的分歧相差一個(gè)證據(jù)水平，13項(xiàng)中有11項(xiàng)被評(píng)價(jià)者評(píng)級(jí)為質(zhì)量低或非常低。數(shù)據(jù)質(zhì)量總體差。僅有1項(xiàng)研究28滿足GRADE的高質(zhì)量證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。3項(xiàng)研究分類為中等，22項(xiàng)研究分類為低，55項(xiàng)研究為非常低。表2是對(duì)分級(jí)為高、中或低等研究的總結(jié)。研究轉(zhuǎn)歸不一，包括死亡率、臨床成功（定義不一）、微生物學(xué)成功、金黃色葡萄球菌菌血癥持續(xù)時(shí)間及復(fù)發(fā)情況。萬古霉素的證據(jù)萬古霉素是大多數(shù)MRSA菌血癥治療研究的標(biāo)準(zhǔn)療法。僅有的1項(xiàng)高質(zhì)量試驗(yàn)28在金黃色葡萄球菌菌血癥患者中對(duì)萬古霉素與達(dá)托霉素進(jìn)行了比較。在療法結(jié)束后42天，對(duì)治療成功情況進(jìn)行了評(píng)價(jià)

3、，失敗的定義為多種事件組成的復(fù)合轉(zhuǎn)歸，包括臨床失敗，微生物學(xué)失敗，死亡，無法獲得血培養(yǎng)，接受了可能有效的非研究抗生素，或者因臨床失敗、微生物學(xué)失敗或不良事件而提前停止研究的藥物治療。達(dá)托霉素不劣于標(biāo)準(zhǔn)療法成功率為44.2%（53/120例）對(duì)41.7%（48/115例），絕對(duì)差異2.4%（95%CI為-10.2%15.1%），標(biāo)準(zhǔn)療法包括萬古霉素（用于MRSA菌血癥或?qū)η嗝顾剡^敏的患者）或一種抗葡萄球菌的青霉素用于甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌菌血癥（MSSA），分別與小劑量、短療程的慶大霉素聯(lián)合應(yīng)用。在開放標(biāo)簽隨機(jī)試驗(yàn)中，也將萬古霉素與替考拉寧、甲氧芐啶-磺胺甲基異唑、利奈唑胺，41及dalb

4、avancin48進(jìn)行了比較。這些抗生素的作用均不顯著優(yōu)于萬古霉素。    達(dá)托霉素的證據(jù)如上所述，達(dá)托霉素對(duì)金黃色葡萄球菌菌血癥及右心感染性心內(nèi)膜炎的作用不劣于標(biāo)準(zhǔn)療法28。在預(yù)先規(guī)定的MRSA菌血癥患者亞組中，45例接受達(dá)托霉素治療的患者中有20例治療成功（44.4%），接受萬古霉素治療的44例患者中有14例（31.8%）治療成功。在預(yù)先規(guī)定的二次分析中，差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性絕對(duì)差異為12.6%（95%CI為-7.4%32.6%），P=0.28。本研究促使美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)達(dá)托霉素用于金黃色葡萄球菌菌血癥與右心感染性心內(nèi)膜炎的治療。在MRS

5、A所致菌血癥、且萬古霉素最小抑制濃度值高的患者中，與萬古霉素相比，達(dá)托霉素劑量為FDA批準(zhǔn)的6mg/（kg.d），或者高于該劑量,治療金黃色葡萄球菌菌血癥是否與臨床轉(zhuǎn)歸較好相關(guān)？一些隊(duì)列以及病例對(duì)照研究對(duì)此假說進(jìn)行了驗(yàn)證。在1項(xiàng)左心感染性心內(nèi)膜炎患者的前瞻性隊(duì)列研究34中，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，大劑量達(dá)托霉素中位劑量為9.2mg/（kg.d）治療不與院內(nèi)死亡率有任何差異顯著相關(guān)達(dá)托霉素的1/7例（14.3%）對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的8/18例（44.4%），P=0.35）。在接受較高劑量達(dá)托霉素中位劑量為8.9mg/（kg.d）治療的患者中，抗生素相關(guān)不良事件（例如，肌炎、周圍神經(jīng)病或間質(zhì)性肺炎）發(fā)生率低。因研

6、究設(shè)計(jì)未達(dá)最佳標(biāo)準(zhǔn)（包括療法缺乏隨機(jī)化），致使這些結(jié)果的普遍性受限。利奈唑胺的證據(jù)利奈唑胺是一種唑烷酮類抗生素，在體外對(duì)許多革蘭陽性病原體（包括MRSA）有活性。來自1項(xiàng)慈善用藥計(jì)劃的觀察提示，利奈唑胺治療革蘭陽性菌血癥可能有效。紹爾等對(duì)5項(xiàng)較早的、比較利奈唑胺與萬古霉素隨機(jī)試驗(yàn)中菌血癥患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯集。在原始研究所納入的3228例患者中，53例有MRSA菌血癥，可以接受評(píng)估。在這53例患者中，臨床治愈率（定義為原發(fā)感染基線體征與癥狀的消失，且放射學(xué)、實(shí)驗(yàn)室和其他客觀結(jié)果有改善或沒有進(jìn)展）沒有差異利奈唑胺的14/25例（56%）對(duì)萬古霉素的13/28例（46%），比值比（OR）為1.5（9

7、5%CI為0.54.3）。在1項(xiàng)涉及可疑導(dǎo)管相關(guān)菌血癥患者的開放標(biāo)簽期研究中，利奈唑胺在革蘭陽性菌感染患者中的作用不劣于萬古霉素。但是，利奈唑胺組患者的死亡率高于比較組。這使得FDA就利奈唑胺在已知或者懷疑革蘭陰性菌感染導(dǎo)管相關(guān)菌血癥中的經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用提出了黑框警告。利奈唑胺是作為萬古霉素或替考拉寧治療7天、仍持續(xù)存在的MRSA菌血癥的療法進(jìn)行評(píng)價(jià)的。接受利奈唑胺治療者與接受萬古霉素或替考拉寧治療者的微生物學(xué)療效反應(yīng)、治療成功及死亡率沒有顯著差異，均不理想。甲氧芐啶-磺胺甲基異唑的證據(jù)在1項(xiàng)納入可疑金黃色葡萄球菌菌血癥靜脈毒品使用者的隨機(jī)試驗(yàn)中，研究者比較了甲氧芐啶-磺胺甲基異唑與萬古霉素。在納入

8、的228例患者中，65例有金黃色葡萄球菌菌血癥，其中38例為MRSA所致。在可評(píng)價(jià)的101例患者中，64%有金黃色葡萄球菌菌血癥，萬古霉素優(yōu)于甲氧芐啶-磺胺甲基異唑治愈率為57/58例（98%）對(duì)37/43例（86%），OR=9.2（95%CI為1.179.9）。2組的治療失敗均發(fā)生在MSSA患者中。最近，有研究者將38例回顧性診斷為MRSA菌血癥、且接受了甲氧芐啶-磺胺甲基異唑治療的患者與76例匹配的、接受萬古霉素的對(duì)照進(jìn)行了比較。不同治療組的30天死亡率、復(fù)發(fā)或持續(xù)菌血癥及腎衰竭發(fā)生率沒有顯著性差異。聯(lián)合治療的證據(jù)MRSA菌血癥的抗生素聯(lián)合療法一般是無效的。如果治療MRSA感染性心內(nèi)膜炎，

9、與隨機(jī)接受單純?nèi)f古霉素治療的患者相比，萬古霉素加用利福平與菌血癥持續(xù)時(shí)間的縮短或治愈率的改善不相關(guān)。在1項(xiàng)納入MSSA感染性心內(nèi)膜炎患者的隨機(jī)試驗(yàn)中，萘夫西林加用慶大霉素未能改并發(fā)癥的發(fā)生率或死亡率。這一結(jié)果與1項(xiàng)對(duì)87例持續(xù)性金黃色葡萄球菌菌血癥或感染性心內(nèi)膜炎（其中48例有MRSA感染）患者的回顧性評(píng)價(jià)結(jié)果一致。接受一種氨基糖苷類藥物治療者的6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率較低，不過與其他轉(zhuǎn)歸無顯著相關(guān)性（包括菌血癥持續(xù)時(shí)間，6個(gè)月的全因死亡率，持續(xù)性菌血癥或感染性心內(nèi)膜炎的并發(fā)癥發(fā)生率，以及腎衰竭發(fā)生率）。福勒等的達(dá)托霉素試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)顯示，在接受小劑量慶大霉素治療的122例患者中，27例（22%）臨床腎

10、功能顯著減退，相比之下，沒有接受慶大霉素治療的100例患者中有8例出現(xiàn)此情況（8%，P=0.005）。有病例報(bào)告證實(shí)了氟喹諾酮與利福平聯(lián)合療法在MRSA感染性右心心內(nèi)膜炎中的應(yīng)用，也證實(shí)了利奈唑胺或達(dá)托霉素加用內(nèi)酰胺類抗生素在MRSA菌血癥中的應(yīng)用。其他抗生素的證據(jù)關(guān)于其他幾種抗生素用于MRSA菌血癥的治療，僅有初步性（研究）數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)有限。來自1項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的中等質(zhì)量數(shù)據(jù)表明，對(duì)于導(dǎo)管相關(guān)的革蘭陽性菌菌血癥，dalbavancin是萬古霉素的一種可能替代選擇，不過試驗(yàn)中僅有14例患者有MRSA菌血癥。來自1項(xiàng)急診用藥計(jì)劃、質(zhì)量非常低的數(shù)據(jù)顯示，喹奴普丁-達(dá)福普丁可能是MRSA感染（包括菌血癥

11、）的治療選擇之一。不過，這種抗生素聯(lián)合用藥與一系列令人不快的不良事件相關(guān)，包括注射部位的疼痛、惡心和肌痛。 Telavancin是一種脂糖肽類抗生素，已被批準(zhǔn)用于治療有復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染5及金黃色葡萄球菌引起的院內(nèi)獲得性和呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎。在73例細(xì)菌性肺炎（其中33例有MRSA菌血癥）患者中，telavancin與萬古霉素相比，治愈率無明顯差異。在1項(xiàng)小規(guī)模、驗(yàn)證概念的隨機(jī)試驗(yàn)中，研究者對(duì)telavancin與標(biāo)準(zhǔn)療法用于單純性金黃色葡萄球菌菌血癥治療的作用進(jìn)行了比較?？梢栽u(píng)價(jià)的所有9例MRSA患者（其中5例接受了telavancin治療）均治愈。在1項(xiàng)納入接受cefta

12、roline治療患者的回顧性評(píng)價(jià)中，129例可評(píng)價(jià)的金黃色葡萄球菌菌血癥患者中有101例（78.3%）獲臨床成功（其中92.5%有MRSA）。有研究者報(bào)告了來自8項(xiàng)試驗(yàn)、接受替加環(huán)素治療菌血癥患者的匯總結(jié)果，不過僅10例患者為MRSA菌血癥。FDA隨后對(duì)10項(xiàng)試驗(yàn)中的患者進(jìn)行了一項(xiàng)分析，證實(shí)替加環(huán)素治療的死亡危險(xiǎn)增加，這使得FDA要求為替加環(huán)素增加黑框警告，即僅將其用于無適合替代治療的情況下。治療金黃色葡萄球菌菌血癥的療程過去采用46周的靜脈抗生素療程，對(duì)金黃色葡萄球菌菌血癥進(jìn)行治療。在過去的30多年內(nèi)，研究者們?cè)噲D識(shí)別可安全接受較短療程治療的亞組患者。短療程治療的一個(gè)前提條件是能夠提前分辨出

13、單純性金黃色葡萄球菌菌血癥（有可能通短療程治療治愈）和復(fù)雜性金黃色葡萄球菌菌血癥（需要較長(zhǎng)療程的治療）的患者。指南對(duì)單純性金黃色葡萄球菌菌血癥的定義是：存在金黃色葡萄球菌感染，但（1）除外感染性心內(nèi)膜炎；（2）不存在置入假體；（3）初次起病后24天抽取的血培養(yǎng)隨訪為無菌；（4）患者在開始有效抗生素治療72小時(shí)內(nèi)退熱；（5）檢查未發(fā)現(xiàn)遷移性感染的證據(jù)。在所有MRSA菌血癥患者中，僅少數(shù)滿足這些標(biāo)準(zhǔn)。在這些患者中，推薦的治療療程為首次血培養(yǎng)陰性后接受靜脈抗生素治療至少14天。但支持該推薦的證據(jù)有限。1項(xiàng)前瞻性研究報(bào)告，在符合指南單純性金黃色葡萄球菌菌血癥定義、治療不足2周的患者中，復(fù)發(fā)率高，令人無

14、法接受。1993年的1項(xiàng)對(duì)較早研究進(jìn)行的薈萃分析，評(píng)價(jià)了在血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)金黃色葡萄球菌菌血癥患者中抗生素治療14天或不足14天的療效。這項(xiàng)研究估計(jì)，短療程療法的晚期感染性并發(fā)癥發(fā)生率為6.1%，并得出了應(yīng)給予2周以上靜脈抗生素治療的結(jié)論。羅森等提出，在識(shí)別適合短療程療法的血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)金黃色葡萄球菌菌血癥患者方面，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖是一個(gè)費(fèi)用-效益比好的方法。1項(xiàng)有關(guān)金黃色葡萄球菌菌血癥治療療程的多中心隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行中。我們推薦萬古霉素或達(dá)托霉素作為MRSA菌血癥的一線療法。對(duì)于單純性金黃色葡萄球菌菌血癥的患者，應(yīng)在首次血培養(yǎng)陰性后至少治療14天。復(fù)雜性金黃色葡萄球菌菌血癥的患者應(yīng)接受46周治

15、療。不過這些推薦均是基于低質(zhì)量的證據(jù)。討論經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖在金黃色葡萄球菌菌血癥患者中檢出感染性心內(nèi)膜炎方面，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查顯著優(yōu)于經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查或體檢。3項(xiàng)采用經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查的前瞻性隊(duì)列研究，在大約1/4的金黃色葡萄球菌菌血癥患者中檢出了感染性心內(nèi)膜炎。事實(shí)上，臨床醫(yī)師更可能在臨床高度懷疑感染性心內(nèi)膜炎的患者中，推薦經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查，這很可能使患病率增加，顯然，在一部分經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查未作出診斷的金黃色葡萄球菌菌血癥患者中，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖確實(shí)可成功診斷感染性心內(nèi)膜炎。但不推薦將經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查用于所有金黃色葡萄球菌菌血癥病例。第一，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖與費(fèi)用及危險(xiǎn)（高

16、）相關(guān)，像食管穿孔這樣的嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率約為1例次/5000次檢查。第二，沒有證據(jù)證實(shí)采用經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查提高瓣膜小贅生物或可擺動(dòng)目標(biāo)的檢出（率），可改善金黃色葡萄球菌菌血癥患者的臨床轉(zhuǎn)歸。雖然有1項(xiàng)小規(guī)模的單中心研究71報(bào)告，與經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果為陽性的患者相比，只有經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查（經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖陰性之后）才能發(fā)現(xiàn)的較小的贅生物的患者，不太可能發(fā)生栓塞事件或因其感染而死亡，但這一發(fā)現(xiàn)尚未得到外部驗(yàn)證。第三，目前有幾項(xiàng)研究提示，有可能識(shí)別出這樣一部分金黃色葡萄球菌菌血癥患者：他們發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎的危險(xiǎn)低，并非必須接受經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查。對(duì)于該低危亞組患者，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查

17、就已足夠，可將其保守地定義為滿足以下全部標(biāo)準(zhǔn)的患者：（1）院內(nèi)感染菌血癥；（2）首次發(fā)病后4天內(nèi)血培養(yǎng)隨訪陰性；（3）無永久性心臟內(nèi)裝置；（4）未接受維持性血液透析治療；（5）無感染性心內(nèi)膜炎或繼發(fā)性感染灶臨床征象?；蚪瘘S色葡萄球菌菌血癥已治愈，以及因其他類型的復(fù)雜性金黃色葡萄球菌感染（如骨髓炎或內(nèi)臟膿腫）而計(jì)劃接受療程延長(zhǎng)的抗生素治療的患者，可能不需要接受經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查。第四，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖影像質(zhì)量的改善，縮小了兩種檢查手段間的診斷差距，特別是對(duì)于自體瓣膜的評(píng)價(jià)方面。這些結(jié)果總體上提示，所有金黃色葡萄球菌菌血癥患者均應(yīng)接受超聲心動(dòng)圖檢查。在可行的情況下，雖然經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查是首選，

18、但仍有可能識(shí)別出那些不需要接受經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查的低?；颊?。MRSA菌血癥最佳抗生素療法在美國(guó)，萬古霉素與達(dá)托霉素是FDA唯一批準(zhǔn)用于MRSA菌血癥治療的藥物。萬古霉素的批準(zhǔn)，很大程度是基于過去的先例。近期，人們對(duì)MRSA臨床分離株的萬古霉素最小抑菌濃度的升高產(chǎn)生了顧慮。觀察發(fā)現(xiàn)，由萬古霉素最小抑菌濃度較高（不過仍敏感）的分離株導(dǎo)致的MRSA菌血癥患者，其全因死亡率高于萬古霉素最小抑菌濃度較低分離株導(dǎo)致感染的患者，這也加重了上述擔(dān)憂74。這種相關(guān)性的原因尚不清楚。雖然指南推薦，治療MRSA所致的嚴(yán)重感染，萬古霉素谷濃度目標(biāo)值應(yīng)為1520mg/L76，但是較高的萬古霉素谷濃度與MRSA菌血癥患

19、者轉(zhuǎn)歸間的相關(guān)性尚不清楚。近期的幾項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究提出，在對(duì)萬古霉素最小抑菌濃度高M(jìn)RSA所致的菌血癥進(jìn)行治療時(shí)，也許可優(yōu)先選擇達(dá)托霉素而非萬古霉素。這需要進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)。但是對(duì)于復(fù)雜性MRSA菌血癥，越來越多的臨床醫(yī)師處方達(dá)霉素，劑量超過FDA批準(zhǔn)的6mg/kg、1次/日靜脈給藥劑量。這種做法的證據(jù)質(zhì)量較低。替考拉寧是萬古霉素的另一個(gè)替代選擇，但該藥在美國(guó)尚未上市。采用萬古霉素聯(lián)合慶大霉素和（或）利福平對(duì)MRSA菌血癥與自體瓣膜感染性心內(nèi)膜炎進(jìn)行治療，并未取得有意義的獲益，并且可能有害。在萬古霉素或達(dá)托霉素基礎(chǔ)上加用一種內(nèi)酰胺類抗生素治療MRSA菌血癥56的獲益未獲證實(shí)。低質(zhì)量的證據(jù)顯示，對(duì)于

20、一線治療無效的患者，利奈唑胺、甲氧芐啶-磺胺甲基異唑、dalbavancin、ceftaroline、奎奴普丁/達(dá)福普汀及telavancin可能有效。應(yīng)避免應(yīng)用替加環(huán)素。尚無有關(guān)tedizolid或oritavancin（近期均被FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚感染）或研究用藥（如ceftobiprole）用于治療MRSA菌血癥的數(shù)據(jù)。所有MRSA菌血癥（患者）均應(yīng)接受最少14天（從血培養(yǎng)陰性開始）的靜脈抗生素治療。對(duì)于不滿足單純性菌血癥定義的患者，推薦46周的治療。金黃色葡萄球菌菌血癥其他處理內(nèi)容的證據(jù)在可能的情況下，采用抗葡萄球菌內(nèi)酰胺抗生素治療MSSA感染是被廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)治療。這一實(shí)踐的證據(jù)水平差，是由幾項(xiàng)觀察性研究組成，這些研究提示，MSSA感染、且接受萬古霉素治療的患者治療失敗率較高。例如，一項(xiàng)納入298例MSSA菌血癥患者的前瞻性隊(duì)列報(bào)告，在MSSA菌血癥患者中，采用萘夫西林替代萬古霉素進(jìn)行治療，微生物學(xué)失敗率較低0/18例對(duì)13/70例（19%）；OR=6.5（95%CI為1.053.0）