支氣管哮喘時的氣道重構(gòu)

1、支氣管哮喘時的氣道重構(gòu)    近代認為支氣管哮喘是一種特殊的氣道炎癥，主要表現(xiàn)為氣道高反應(yīng)與變異性較大的可逆性氣流阻塞，據(jù)此已將哮喘劃出慢性阻塞性肺疾病(COPD)的范疇，通常認為后者有不可逆氣道損傷和持久的肺功能損害。但亦有大量的臨床資料顯示，二者病理生理改變和臨床表現(xiàn)有諸多相似或重疊，COPD氣流阻塞可能有部分可逆，而相當多的哮喘患者，即使用正規(guī)的支氣管擴張劑或糖皮質(zhì)激素治療，亦表現(xiàn)程度不同的不可逆氣流阻塞。 哮喘氣流不可逆阻塞導(dǎo)致臨床表現(xiàn)的復(fù)雜多樣，增加治療的難度，并影響疾病的轉(zhuǎn)歸。目前認為，此種改變的主要成因在于氣道的持續(xù)性損傷和結(jié)構(gòu)異常，即所謂

2、氣道重構(gòu)(airway remodeling)。從病理生理角度而言，重構(gòu)是機體對損傷性刺激的一種修復(fù)反應(yīng)，但修復(fù)后的組織結(jié)構(gòu)和功能均與正常組織不同，如慢性心功能不全時的心肌重構(gòu)和COPD的氣道與肺血管重構(gòu)。目前資料顯示，哮喘的氣道重構(gòu)具有重要的病理生理學(xué)意義，現(xiàn)將有關(guān)研究進展綜述如下。 一、氣道重構(gòu)的形態(tài)學(xué)研究 哮喘時氣道重構(gòu)的主要病理學(xué)改變?yōu)闅獾辣诘脑龊瘛ousquet等1以支氣管上皮下基底到網(wǎng)狀板層結(jié)構(gòu)外緣的距離作為氣道壁厚度的標準，測定哮喘患者與正常對照者的支氣管鏡檢粘膜活檢標本，發(fā)現(xiàn)此厚度在哮喘患者為(12.4±3.3) mm，正常對照者為(4.4±0.5) mm

3、，且哮喘患者臨床積分愈高，基礎(chǔ)一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)愈低，氣道壁增厚愈明顯。Bachman等2比較了氣道壁增厚的程度，發(fā)現(xiàn)致死性哮喘(尸檢)非致死性COPD正常對照者。氣道壁增厚可累及全部支氣管樹，但主要發(fā)生于膜性和小的軟管性氣道(中央氣道)，與COPD主要累及周圍氣道不同3。氣道壁的各個組份均有異常改變，如粘膜上皮脫落及平滑肌收縮時粘膜的“折疊”，粘膜下膠原沉積所致基質(zhì)成分增加，平滑肌肥大與增生，外膜新血管形成與局部血容量增加，粘液腺肥大及粘液分泌細胞增生等。凡此均造成氣道壁面積(wall area)普遍增大4。 環(huán)繞或位于平滑肌內(nèi)側(cè)的膠原沉積可使平滑肌收縮時發(fā)生更為嚴重的氣道狹窄，

4、而基質(zhì)中彈力蛋白降解可削弱氣道壁對平滑肌收縮的抗力5。非哮喘患者及正常人因年齡等因素其氣道外徑、腔截面積、平滑肌長度等差異很大，但氣道內(nèi)徑和壁面積維持相對恒定。而在哮喘患者，氣道壁面積明顯增加、氣道內(nèi)徑縮小6。 1.細胞外基質(zhì)(EM)：哮喘氣道重構(gòu)最重要的組織學(xué)改變，表現(xiàn)為EM，特別是基底膜增厚與透明樣變?；啄るm仍保持完整，但其寬度和密度增加。電鏡發(fā)現(xiàn)其致密層結(jié)構(gòu)正常，但網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)顯著增加。用各種抗膠原抗體作免疫組化研究證實，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的增厚來源于膠原、以及少量的膠原和纖維連結(jié)蛋白(Fn)，而層粘連蛋白(laminin)和膠原含量正常7。 研究表明，氣道慢性炎癥可激活某些細胞，使其釋放生長因子及

5、其他致纖維化因子，誘導(dǎo)成纖維細胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細胞，使細胞增殖加速并合成、分泌細胞外基質(zhì)成分，特別是膠原纖維，此種改變是EM增厚的主要原因8-10。 2.平滑?。憾喾矫嫜芯堪l(fā)現(xiàn)，哮喘氣道平滑肌增生。Wiggs等11觀察到哮喘氣道平滑肌較COPD及正常對照者增厚23倍。大小氣道的平滑肌截面積均增加。最近用三維重建技術(shù)揭示平滑肌在大氣道的主要表現(xiàn)為增生，而在小氣道主要為肥厚12。平滑肌截面積增加除使氣道壁面積增加外，亦與支氣管高反應(yīng)性有密切關(guān)系。 3.血管容量：哮喘時氣道的上皮下及外膜血管增生，血容量增加。Wiggs等11測得在正常氣道，血管容量輕度增加(血管擴張)時，氣道腔徑只下降0.3%，阻力

6、增加1.2%。血管容量增加1倍時，氣道阻力也只增加2.4%。但如伴隨有平滑肌收縮變短(30%)，則同等的血管容量增加可使氣道阻力分別增加47%和116%，顯然，二者對氣道壁增厚和氣道高反應(yīng)性有協(xié)同/累加效應(yīng)。 以上病理學(xué)發(fā)現(xiàn)來源于嚴重哮喘患者的尸檢標本、哮喘患者因其他原因切除肺葉標本、纖維支氣管鏡(纖支鏡)活檢標本以及動物實驗。 此外，X線胸片亦能反映氣道壁增厚，而高分辨率CT(HRCT)更為敏感。有報道HRCT測出90%的哮喘患者有氣道壁增厚 13。Paganin等14報道HRCT肺掃描顯示72%的哮喘患者有異常發(fā)現(xiàn)，包括粘液嵌塞、小葉萎陷、支氣管擴張、支氣管壁增厚、腺泡型肺不張。用甲基潑尼

7、松治療2周后粘液嵌塞、小葉萎陷等消失，而氣道壁增厚仍存在。但亦有報道用HRCT測定中間支氣管壁厚度和外徑，在有無氣流阻塞的哮喘患者之間，以及與正常人比較差異均無顯著性，提示HRCT作為定量分析手段尚嫌不夠敏感15。 二、氣道重構(gòu)與肺功能損害 綜合近年研究資料歸納如下： 1.哮喘與其他因素(吸煙、慢支炎等)合并存在，單獨即可造成慢性持久的阻塞性損害，表現(xiàn)為FEV1、峰流速(PEF)、用力呼氣中期流速(25%75%)不可逆降低，而氣道重構(gòu)是引起此種改變的主要原因。 2.哮喘患者與相同年齡、性別的非哮喘對照者比較，其FEV1隨年齡增長下降速率更快。Schachter等16測定成年男性哮喘患者FEV1

8、年平均下降24 ml，而非哮喘男性下降6.3 ml。FEV1降低越嚴重，下降的速率越快，謂之“奔馬效應(yīng)”。 哥本哈根市心臟研究中心在一項大規(guī)模(10 952例)流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)：在5年的觀察期中，F(xiàn)EV1降低速率增加僅見于初次診斷的哮喘患者，而在慢性哮喘患者，F(xiàn)EV1年均下降值與其他人群基本一致，提示嚴重的氣道重構(gòu)和阻塞在疾病的早期階段即已發(fā)生。與美、澳學(xué)者的結(jié)果不同，在于此項研究發(fā)現(xiàn)若FEV1已重度降低，則治療后幾乎無逆轉(zhuǎn)，但爾后維持穩(wěn)定或緩慢下降17。 3.部分慢性哮喘患者雖已接受積極的治療，如長療程、大劑量使用口服或局部吸入糖皮質(zhì)激素，氣流阻塞仍持續(xù)進展。分析其失敗原因與未在疾病初發(fā)時

9、，即在明顯氣道炎癥和損傷階段及早治療有關(guān)18。個別情況亦與持續(xù)接觸過敏原如職業(yè)性接觸與飼養(yǎng)寵物等有關(guān)2。 三、氣道重構(gòu)與氣道高反應(yīng)性(BHR) 氣道重構(gòu)與BHR直接相關(guān)，此時氣道壁的厚度與氣道開始收縮的閾值呈反比關(guān)系，輕微的刺激即可引起明顯的收縮反應(yīng)，而輕度的支氣管收縮亦引起氣道阻力的明顯增加7。氣道平滑肌增生，使支氣管對刺激的收縮反應(yīng)更強烈。此外，EM增厚及彈力蛋白降解可造成肌肉收縮力與環(huán)繞氣道的肺實質(zhì)的彈性回縮力的不相稱，從而擴大肌肉收縮效應(yīng)。 氣道壁增厚時，導(dǎo)致氣道阻塞所需的肌肉收縮力較小4。另一方面，單純氣道壁的增厚只引起氣道基礎(chǔ)阻力輕度增加，但若伴平滑肌輕微收縮，則可使氣道壁厚度大為

10、增加及阻力升高19。因此，氣道壁增厚與平滑肌增生在促使BHR中有同樣重要的作用，且有協(xié)同效應(yīng)。 四、氣道重構(gòu)的調(diào)控機制 間質(zhì)性肺疾病所致肺纖維化的典型病理特征為EM組份增加，與哮喘時重構(gòu)改變類似。已經(jīng)證實，多種細胞生長因子在間質(zhì)纖維化中起調(diào)控作用，包括轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-)、血小板衍化生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、腫瘤壞死因子(TNF-)、白細胞介素4(IL-4)、胰島素樣生長因子(IGF-1)或稱肺泡巨噬細胞衍化生長因子(AMDGF)以及堿性成纖維細胞生長因子、內(nèi)皮素(ET)、類胰蛋白酶等。此類因子或刺激成纖維細胞和平滑肌細胞增殖，或誘導(dǎo)其合成、分泌EM組份。在哮喘患者中，

11、PDGF、PDGF受體水平、巨噬細胞中AMDGF受體mRNA表達均與正常對照者差異無顯著性，提示這類生長因子及受體在哮喘氣道重構(gòu)中不起重要作用7。該發(fā)現(xiàn)與哮喘氣道炎癥的特殊性質(zhì)是吻合的，因為在哮喘氣道主要為嗜酸細胞(EOS)浸潤，AM及其他細胞增加很少或不增加。 已有較多的資料顯示，TGF-可能是哮喘氣道重構(gòu)的主要調(diào)控因子，哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中基礎(chǔ)TGF-水平增高，在抗原激發(fā)部位尤為明顯20。哮喘氣道增厚的程度，上皮下成纖維細胞的數(shù)量與TGF-水平有平行關(guān)系而與EGF水平無關(guān)7，21，22，TGF-1 mRNA主要來自EOS23。 另一項研究采用原位雜交技術(shù)檢測粘膜活檢標本，揭示哮喘患者

12、粘膜中有豐富的金屬蛋白酶(MMP-9)mRNA陽性細胞，而在正常人只有零星分布。免疫組化 及免疫電鏡證實，mRNA陽性細胞絕大部分為EOS，該酶分布于EOS核周圍，而不在顆粒當中。局部MMP-9水平與EOS數(shù)量呈正相關(guān)關(guān)系，其抑制物TIMP-1表達的程度遠不及MMM-9，提示MMP-9與其抑制物活性失調(diào)與EM組份的降解和重構(gòu)有關(guān)24，25。 此類研究亦反映出嗜酸細胞性炎癥不僅在肺損傷，亦在氣道重構(gòu)過程中起重要作用。血管緊張素可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的氣道平滑肌細胞表達生長因子基因egr-1，c-fos，c-jun，其DNA和蛋白質(zhì)合成亦增加，同時分泌TGF-26。成纖維細胞經(jīng)IL-4，IL-13刺激后可

13、上調(diào)表達1整合素、血管內(nèi)皮粘附分子1、IL-6與巨噬細胞趨化蛋白127。 Sun等28曾報道，支氣管上皮細胞在體外培養(yǎng)時經(jīng)抗原刺激可分泌ET-1，此過程受粒細胞單核細胞克隆刺激因子(GM-CSF)的上調(diào)調(diào)節(jié)，而ET-1能誘導(dǎo)氣道成纖維細胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細胞。這些資料表明，平滑肌細胞、上皮細胞和成纖維細胞亦可能通過旁分泌或自分泌主動地參與炎癥反應(yīng)與重構(gòu)過程。 五、哮喘與COPD 哮喘與COPD均可表現(xiàn)不可逆氣流阻塞，但二者的氣道炎癥與在炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的重構(gòu)各有特點。如COPD以細支氣管粘液腺肥大、分泌亢進為主，浸潤細胞類型為中性粒細胞、巨噬細胞，介導(dǎo)炎癥的細胞因子主要為GM-CSF和(或)IL-

14、4；而哮喘氣道炎癥以EOS及肥大細胞浸潤為主，介導(dǎo)炎癥的細胞因子主要為IL-4、IL-5。氣道重構(gòu)的差異為COPD之氣道基底膜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)多屬正常，氣道平滑肌增厚以小氣道為主，而哮喘表現(xiàn)為基底膜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)均一性增厚與透明樣變，平滑肌增厚以中、大氣道為主29。 六、治療 腎上腺皮質(zhì)激素尤其是局部霧化吸入治療的廣泛使用，使慢性哮喘的病程和預(yù)后有了根本的改觀，但同時仍有相當?shù)幕颊?，即使接受長療程正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療，肺功能損害仍繼續(xù)進展，氣道重構(gòu)可能在其中扮演重要角色。氣道重構(gòu)可削弱局部吸入糖皮質(zhì)激素和腎上腺素能2受體興奮劑逆轉(zhuǎn)氣道阻塞與HBR的能力30。 雖然有報道吸入糖皮質(zhì)激素后可使上皮下膠原含量和成纖

15、維細胞減少，IGF-1表達下降7，甚至有人報道，程小劑量(500 mg/d，6周)吸入丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)即可降低輕度哮喘患者氣道EOS浸潤程度，并使增厚的基底膜變薄31，但一般認為重構(gòu)一旦發(fā)生即難以逆轉(zhuǎn)，而氣道損傷和重構(gòu)主要發(fā)生在起病后最初幾年，甚至在短期接觸抗原的少年患者。因此，診斷一旦確立，即應(yīng)盡早開始以皮質(zhì)激素為主的治療，以阻止重構(gòu)發(fā)生和肺功能不可逆損害32。 其他針對特定發(fā)病機制的途徑，如生長因子及受體拮抗劑的臨床價值，值得進一步探討。 氣道炎癥和重構(gòu)是支氣管哮喘的兩個主要病理學(xué)特征。氣道重構(gòu)可加重氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致肺功能持續(xù)性與進行性損害。目

16、前國內(nèi)外通用的哮喘診治方案，均強調(diào)對氣道炎癥的控制，而對氣道重構(gòu)重視不夠。因此，在充分闡述哮喘氣道重構(gòu)機制的基礎(chǔ)上，采用針對性治療措施，對于處理臨床上棘手的難治性哮喘，以及預(yù)防肺功能不可逆損害，從而改善疾病的轉(zhuǎn)歸，無疑具有極為重要的意義。  參考文獻 1Bousquet S, Vignola AM, Chanez P, et al. Airway remodeling in asthma: no doubt, no more? Int Arch Allergy Immunol, 1995,107:211-215. 2Backman KS, Greenberger PA, Patter

17、son R, et al. Airway obstruction in patients with lo ng-term asthma consistent with “irreversible asthma”. Chest, 1997,112:1234-1240. 3Redington AE, Howarth P. Airway wall remodeling in asthma. Thorax, 1997,52:310-312. 4James AL, Hogg JC, Dunn LA, et al. The mechanism of airway narrowing in asthma.

18、Am Rev Respir Dis, 1989, 139:246-252. 5Pare PD, Roberts CR, Bai TR, et al. The functional consequences of airway remodeling in asthma. Monaldi Arch Chest Dis, 1997,52:589-596. 6James AL, Pare PD, Hogg JC, et al. The use of the internal perimeter to compare airway size and to calculate smooth muscle

19、shortening. Am Rev Respir Dis, 1988,138:136-139. 7Hoshino M, Nakmura Y, Sim JJ, et al. Expression of growth factors and remodeling of the airway wall in bronchial asthma. Thorax, 1998,53:21-27. 8Roche WR, Beasley R, Williams JH, et al. Subepithelial fibrosis in the bronchi of asthmatics. Lancet, 198

20、9,520-524. 9Breswster CEP, Howarth PH, Djukanovic E, et al. Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol, 1990,3507-3518. 10Haahtela T, Javinen M, Kava T,&n bsp;et al. Airway remodelling takes place in asthma-what are the clinical implications? Clin Ex

21、p Allergy, 1997,27:351-353. 11Wiggs BR, Bosken F, Pare PD, et al. A model of airway narrowing in asthma and in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis, 1992,145:1251-1259. 12Ebina M, Takahashi T, Chiba T, et al. Cellular wall hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscles and

22、underling bronchial astham: a 3-D morphormetric study,. Am Rev Respir Dis, 1993,148:720-724. 13Paganin F, Seneterre E, Chanez P, et al. Chest radiography and high resolution computed tomography of the lungs in asthma. Am Rev Respir Dis, 1992,146:108-112. 14Paganin F, Trussard V, Seneterre E, et al.

23、Computed tomography of the lungs in asthma: influeuce of disease severity and etiology. Am J Respir Crit Care Med, 1996,153:110-114. 15Bouler LP, Belanger M, Carrier G, et al. Airway hyperresponsiveness and bronchial wall thickenss in asthma with and without fixed airflow obstruction. Am J Respir Cr

24、it Care Med, 1995,152:865-871. 16Schachter EN, Doyle CA, Beck GJ, et al.&n bsp;Prospective study of asthma in a rural community. Chest, 1984,85:623-630. 17Ulrik CS, Lange P. Decline of lung function in adults with bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1994,150:629-633. 18Crimi E, Spanevel

25、lo A, Neri M, et al. Dissociation between airway inflammation and airway hyperresponsiveness in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1998,157:4-9. 19Boshen CH, Wiggs BR, Pare PD, et al. Small airway dimensions in smokers with obstruction to airflow. Am Rev Respir Dis, 1990, 142:563-570. 20Red

26、ington AE, Madden J, Djukanovic R, et al. Transforming growth factor-beta levels in bronchoalveolar lavage fluid are increased in asthma. J Allergy Clin Immunol, 1995,95:377. 21Redington AE, Madden J, Frew AJ, et al. Transforming growth factor-1 in asthma measurment in bronchoalveolar lavage fluid.

27、Am J Respir Crit Care Med, 1997,156:642-647. 22Antonio M. Transforming growth factor- expression in mucosal biopsies in asthma and chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med, 1997,156:591-599. 23Ohno I, Lea RG, Flanders KC, et al. Eosinophils  in chronically inflamed human upper airway tissu

28、es express transforming growth factor 1 gene (TGF-1). J Clin Invest, 1992,89:1662-1670. 24Ohno I, Ohtani H, Nitta Y, et al. Eosinophils as a source of matrix metalloproteinase-9 in asthmatic airway inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol, 1997,16:212-221. 25Hoshino M, Nakamura Y, Sim J, et al. Bronc

29、hial subepithelial fibrosis and expression of matrix metalloproteinase-9 in asthmatic airway inflammation. J Allergy Clin Immunol 1998,102:783-788. 26Mckay S, Jongeste JC, Saxena PR, et al. Angiotensin 2 induces hypertrophy of human airway smooth muscle cells: expression of transcription factors and transforming growth factor-betal. Am J Respir Cell Mol Biol, 1998, 18:823-833. 27Boucet C, Boye BD, Elemenceau PC, et al. Interleukin (IL)-4 and I