糖原累積病綜述

1、糖原累積病綜述（ glycogen storage, GSD）疾病代碼： ICD:E74.0疾病分類：營養(yǎng)科糖原累積?。?glycogen storage, GSD） 一種遺傳性疾病，主要病因為先天性糖代謝酶缺陷所造成的糖原代謝障礙。美歐的發(fā)病率約為1/250001/2000 萬。由于酶缺陷的種類不同，臨床表現(xiàn)多種多樣。根據(jù)臨床表現(xiàn)和生化特征，共分為十三型，其中以 I型GSD最為多見。一、概述糖原累積病是一類由于先天性酶缺陷所造成的糖原代謝障礙疾病。根據(jù)歐洲資料，其發(fā)病率為1/ （2萬2. 5萬）。糖原合成和分解代謝中所必需的各種酶至少有8種，由于這些酶缺陷所造成的臨床疾病有12型，其中I、出

2、、IV、VI、IX型以肝臟病變?yōu)橹?；n、V、口型以肌肉組織受損為主。這類疾病有一個共同的生化特征，即是糖原貯存異常，絕大多數(shù)是糖原在肝臟、肌肉、腎臟等組織中貯積量增加。僅少數(shù)病種的糖原貯積量正常，而糖原的分子結構異常。糖原是由葡萄糖單位構成的高分子多糖，主要貯存在肝和肌肉中作為備用能量，正常肝和肌肉分別含有約4和2糖原。攝人體內的葡萄糖在葡萄糖激酶、葡糖磷酸變位酶和尿苷二磷酸葡糖焦磷酸化酶的催化下形成尿苷二磷酸葡萄糖（ UDPG） 。 然后由糖原合成酶將UDPG提供的葡萄糖分子以a-1, 4-糖昔鍵連接成一個長鏈；每隔35個葡萄糖殘基由分支酶將 1， 4 位連接的葡萄糖轉移成1 ， 6 位連接

3、，形成分支，如是擴展，最終構成樹狀結構的大分子。糖原的分子量高達數(shù)百萬以上，其最外層的葡萄糖直鏈較長，大多為1015個葡萄糖單位。糖原的分解主要由磷酸化酶催化、從糖原分子中釋放1磷酸葡萄糖。但磷酸化酶的作用僅限于1， 4 糖苷鍵，并且當分枝點前僅存4 個葡萄糖殘基時就必須由脫枝酶（淀粉1, 6葡糖昔酶，amyol1, 6glucosidase）將其中的三個殘基轉移至其他直鏈以保證 磷酸化酶的作用繼續(xù)進行。與此同時，脫枝酶可以解除對，6-糖昔鍵連接的一個葡萄糖分子，這樣反復進行便保證了機體對葡萄糖的需求。存在于溶酶體中的”-1, 4葡糖甘酶（酸性麥芽糖酶）也能水解不同長度的葡萄糖直鏈，使之成為麥

4、芽糖等低聚糖分子。上述糖原合成和分解過程中任一酶的缺陷即導致不同臨床表現(xiàn)的各型糖原累積病。GSD是由于患者缺乏糖原代謝有關的酶，使糖原合成或分解發(fā)生障礙，導致糖原沉積于組織中而致病。由于酶缺陷的種類不同，造成多種類型的糖原代謝病，常見類型見表。其中I、出、VI、IX型以肝臟 病變?yōu)橹鳎琻、V、口型以肌肉組織受損為主。二、糖原累積病的癥狀糖原貯積病主要表現(xiàn)為肝大、低血糖，包括I a型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏)及更罕見的Ib型(G-6-P微粒體轉移酶缺乏)，出型，V1型和伴 X染色體與常染色體隱性遺傳的磷酸酶b激酶缺乏。肌-能量障礙性糖原貯積病主要表現(xiàn)為肌肉萎縮、肌張力低下、運動障礙，包括V型，口

5、型，磷酸甘油變位酶缺乏和LDHM亞單位缺乏。另有H型、IV型等。1.1 型糖原貯積病 臨床最常見，由于缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，不能將 6-磷酸葡萄糖水解為葡萄糖。主要表現(xiàn)：(1)空腹誘發(fā)嚴重低血糖，患兒出生后即出現(xiàn)低血糖，驚厥以至昏迷。長期低血糖影響腦細胞發(fā)育，智力低下，多于2 歲內死亡。(2)伴酮癥和乳酸性酸中毒。(3)高脂血癥，臀和四肢伸面有黃色瘤。向心性肥胖，腹部膨隆，體型呈“娃娃 ”狀。(4)高尿酸血癥。(5)肝細胞和腎小管上皮細胞大量糖原沉積。新生兒期即出現(xiàn)肝臟腫大，腎臟增大。當成長為成人，可出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)肝腺瘤，進行性腎小球硬化、腎功能衰竭。(6)生長遲緩，形成侏儒狀態(tài)。2 . n

6、型糖原貯積病 全身組織均有糖原沉積，尤其是心肌糖原浸潤肥大明顯。嬰兒型，最早于出生后1 個月發(fā)病，很少生存到1 歲。 面容似克汀病，舌大， 嗆咳， 呼吸困難，2 歲前死于心肺功能衰竭。青少年型主要表現(xiàn)為進行性肌營養(yǎng)不良。成人型表現(xiàn)為骨骼肌無力。3 .出型糖原貯積病 堆積多分支糖原，又稱界限糊精病。主要表現(xiàn)：(1)低血糖：較I型輕微。(2)肝臟大，可發(fā)展為肝纖維化，肝硬化。(3)生長延遲。1.1 V型糖原貯積病 堆積少分支糖原，又稱支鏈淀粉病。肝大、肝硬化，生長障礙，肌張力低，如初生嬰兒有肝硬化者應除外本病?；純憾嘤? 周歲內死于心臟和肝臟衰竭。5 .V型糖原貯積病 因肌肉缺乏磷酸化酶，患者肌肉

7、中雖有高含量糖原，但運動后血中少或無乳酸。多青少年發(fā)病，中度運動不能完成，小量肌肉活動不受限制，肌肉易疲勞，肌痙攣，有肌球蛋白尿。6 . V1型糖原貯積病 主要表現(xiàn)為肝大，低血糖較輕或無。7 .口型糖原貯積病 運動后肌肉疼痛，痙攣，有肌球蛋白尿。輕度非球形紅細胞溶血性貧血。8 .磷酸酶b激酶缺乏癥（皿或IX型）肝大，偶有空腹低血糖，生長遲緩，青春期自行緩解。9 . X型糖原貯積病 肝臟、肌肉糖原沉積，肝臟腫大，空腹低血糖，肌肉痙攣，一定程度智力低下。10.O 型為糖原合成酶缺乏患者通常出現(xiàn)空腹低血糖，高血酮， 肌肉痙攣和一定程度的智力障礙，易與低血糖性酮癥相混淆。三、糖原累積病的發(fā)病機理糖原貯

8、積病為常染色體隱性遺傳，磷酸化酶激酶缺乏型則是 X-性連鎖遺傳糖原貯積病系遺傳性糖原代謝紊亂。糖原在機體的合成與分解是在一系列的酶的催化下進行的，當這些酶缺乏時，糖原難以正常分解與合成，累及肝、腎、心、肌肉甚至全身各器官，出現(xiàn)肝大、低血糖、肌無力、心力衰竭等。糖原累積癥出型：病因為肝和肌肉內淀粉-1, 6-葡萄糖甘酶（脫支酶）缺陷，糖原由磷酸化酶分解后，不能進一步徹底分解為葡萄糖。糖原累積癥IV型：由于淀粉-（1, 4-1, 6）-轉葡萄糖甘酶（分支酶）缺陷所致。所積貯的糖原結構異常，外鏈長、分支減少，結構似支鏈淀粉，故又稱支鏈淀粉病。所積貯的異常糖原溶解度遠低于正常糖原。本病罕見，為常染色體

9、隱性遺傳，雜合子的成纖維細胞內有分子酶缺陷。四、糖原累積病病分類器官受累情況糖原累積病系因糖化酶原合成和分解代謝中某階段酶的缺乏而引起糖原合成障礙、結構異常或分解障礙而產生細胞內能量代謝異常，多數(shù)有糖原在組織內堆積，以肝、心、肌肉、腦等組織規(guī)程較多。精選型別同名缺陷的酶主要受累器官臨 床 表 現(xiàn)0糖原合成酶 缺乏糖原合成酶肝、肌嚴重低血糖，酸中毒，肝 腫大（脂肪肝引起）IVon Gierke病葡萄糖-6-磷酸酶肝、腎、腸、紅 細胞、白細胞肝腫大，低血糖，高脂血 癥，酸中毒nPompe 病溶酶體a -1 , 4葡萄糖 甘酶全身性，主要為 心、橫紋肌，次 為肝、中樞神經 系統(tǒng)、白細胞肌無力，巨舌，

10、心肌肥厚， P-R間期縮短，嬰兒早期心 力衰竭，洋地黃無效。 1 歲內死亡mCori病，限制性糊精病脫支酶（淀粉，1 , 6- 葡萄糖甘酶）肝、肌、紅細胞、 白細胞低血糖，肝腫大，肌無力， 可分為肝型、肌型和肝、 肌型三種，癥狀較I型為 輕wAndersen 病分支酶（糖原結構無 分支，與正常糖原/、 同）肝、脾、心、肌異常糖原刺激肝纖維增 生，故早期門脈性肝硬化， 肝、脾腫大，幼兒期死于 肝功能衰竭VMcardle 病肌磷酸酶橫紋肌肌無力，運動后肌僵硬、 強直，后期肌萎縮。兒童、 青年期發(fā)病為多VIHer病肝磷酸酶A肝同I型，但癥狀輕，且無 酸中毒和高脂血癥vnTarui 病肌磷酸果糖激酶肌

11、、紅細胞同V型vrn肝磷酸酶激酶活力下 降，但并非原發(fā)，給 腎上腺素和胰高糖素 后活力正常，確切步 驟不明肝、肌、腦肝腫大，共濟失調，震顫， 神經退行性變，肌張力增 局，痙學，去大腦強直直 至死亡，急進期尿兒茶酚 胺排出增加IXabHug病Huijing 病肝磷酸酶激酶肌磷酸酶激酶肝橫紋肌肝大，低血糖 同V型XCAMP依賴性激酶橫紋肌、肝肝大，6歲后輕度發(fā)作性 肌痛五、糖原累積病的診斷方法:（一）臨床診斷根據(jù)酶缺陷不同和糖原在體內沉積部位的不同分為13型，臨床以I型糖原累積病最多見，常見類別及其主要臨床表現(xiàn)見表。（二）實驗診斷1、生化檢查：空腹血糖測定I型患者空腹血糖降低至2.242.36mm

12、ol/L ,乳酸及血糖原含量增高，血脂酸、尿酸值升高。2、血總膽固醇、叁酰甘油測定。3、胰高糖素試驗。4、白細胞酶的測定：對出、IV、VI、IX型病人可能有幫助。5、肝功能轉氨酶測定。6、糖代謝功能試驗(1)腎上腺素耐量試驗 注射腎上腺素60分鐘后，0、I、出、刈型患者血糖均不升高。(2)胰高血糖素試驗 0、I、出、IV型患者示血糖反應低平，餐后12小時重復此試驗，O、出型血糖可轉為正常。(3)果糖或半乳糖變?yōu)槠咸烟窃囼濱型患者在負荷果糖或半乳糖時不能使葡萄糖升高，但乳酸明顯上升。( 4)糖耐量試驗呈現(xiàn)典型糖尿病特征。7、 肌肉組織或肝組織活檢活檢組織作糖原定量和酶活性測定，可作為確診的依據(jù)，

13、但損傷性大。8、分子生物學檢測目前研究較多的為葡萄糖 -6-磷酸酶(G-6-Pase)基因，G-6-Pase缺乏可引起I型 GSQ G-6-Pase基因位于第17號染色體，全長 12.5Kb,包含5個外顯子，目 前已檢測出多種 G-6-Pase基因突變，其中最多見于R83C和Q347X,約占I型 GSD的60%。但有地區(qū)差異，中國人群以nt327GfA ( R83H)檢出頻率最高，其次為nt326GfA (R83C),因此G-6-Pase基因第83密碼子上的CpG似乎是突變的熱點。應用PCR結合DNA序列分析或ASO雜交方法能正確地鑒定88% I型糖原累積癥患者攜帶的突變等位基因。基因檢測可避

14、免侵害性的組織活檢，亦可用于攜帶者的檢出和產前診斷。9、其他輔助檢查：依據(jù)病情應選做骨骼X 線檢查、腹部B 超、心電圖、超聲心動圖等。必要時做組織或器官病理活檢。六、糖原累積病的診斷檢查依據(jù)：1.1 型診斷依據(jù)(1)臨床表現(xiàn)：肝大、空腹低血糖、身材矮小、肥胖等。(2)血液生化檢查：空腹血糖低，血叁酰甘油及膽固醇升高，血乳酸、尿酸升高。胰高糖素試驗：胰高糖素0.5mg肌內注射，每15分鐘測血糖，持續(xù)2h,正常人10 20min后空腹血糖可上升 34mmol/L ,本病患者上升v 0.1mmol/L , 2h內血糖仍不升高，乳酸上升36mmol/L,并加重已有的乳酸性酸中毒，血 pH值降低。(4)

15、肝穿刺活檢：是本病確診依據(jù)。測定患者肝糖原常超過正常值6%，葡萄糖-6-磷酸酶活性降低以至缺失，細胞核內有大量糖原沉積。(5)果糖或半乳糖轉變?yōu)槠咸烟窃囼灒貉杆凫o脈車注果糖(0.5g/kg)或半乳糖(1g/kg)配制的25%溶液，每10 分鐘取血1 次，共 1h ，測定血葡萄糖、乳糖、果糖、半乳糖含量，患者血葡萄糖不升高，而乳酸明顯上升。(6)骨骼X 線檢查：可見骨骺出現(xiàn)延遲及骨質疏松。2. n型診斷依據(jù)(1)癥狀和體征：患兒生長發(fā)育落后，心臟肥大，肌肉松弛。(2)肌酸磷酸酶和醛縮酶增高。(3)確診依賴肌肉、肝臟活檢，電鏡示糖原顆粒沉積，缺乏 a 1, 4-葡萄糖甘酶，皮膚活 檢成纖維細胞培養(yǎng)

16、也無此酶的存在。(4)早期妊娠時羊水細胞中可見糖原顆粒。3. 出型診斷依據(jù)(1)癥狀和體征：肝大、肌無力。(2)胰高糖素試驗：清晨空腹肌內注射0.5mg 后， 患者血糖不升或上升很少；進食 2h 后肌內注射0.5mg,血糖可上升 34mmol/L,血乳酸濃度不變。(3)肝臟或肌肉活檢：用碘測定呈紫色反應，證實有界限糊精存在。也可作紅細胞、白細胞加碘檢測。(4)紅細胞、白細胞淀粉”L 6-葡萄糖甘酶活性測定。4. IV型診斷依據(jù) 患兒有肝硬化，肝脾腫大，黃疸和腹水。肝組織碘試驗淀粉呈紫色反應者 為陽性。5. V型診斷依據(jù)(1)癥狀和體征：肌肉活動受限，肌痙攣等。(2)束臂運動試驗：患者上臂扎血壓

17、帶，打氣使氣帶壓力達收縮期血壓以阻斷血流，然后讓病人伸曲手指反復運動1min ，于運動前后測該臂血乳酸，正常人運動后乳酸增高，而患者血乳酸不升高。(3)肌肉活檢顯示肌糖原累積、肌磷酸化酶缺乏。6. V1型診斷依據(jù)(1)癥狀和體征：肝大，可有低血糖發(fā)生。(2)空腹或餐后注射胰高糖素不能使血糖升高。(3)肝活檢糖原含量高，磷酸化酶活性低。白細胞中此酶活性低。7. 口型診斷依據(jù)(1)癥狀和體征：同v型。(2)肌肉活檢缺乏磷酸果糖激酶，紅細胞中此酶活性低。8. 磷酸酶b激酶缺乏診斷依據(jù)癥狀和體征：如肝大等。測定白細胞或肝細胞酶活性降低。9. X型診斷依據(jù) 肝大。胰高糖素試驗陽性。肝臟或肌肉活檢。10.

18、O型診斷依據(jù) 癥狀和體征。胰高糖素試驗：空腹試驗無反應，餐后呈高血糖反應。餐后肝臟活檢肝糖原含量低于肝濕重0.5%。紅細胞糖原合成酶活性檢測。七、糖原累積病的治療方案治療用高蛋白、高葡萄糖飲食，多次喂養(yǎng)，以維持血糖正常水平，尤應于午夜加餐1次， 以避免次晨低血糖。其他治療包括防止感染，糾正酸中毒(可用NaHCO3， 禁用乳酸鈉)。糾正低血糖后如果血脂仍繼續(xù)升高，可用安妥明50mg/ (kgd)。高尿酸血癥如采用飲食療法不能控制時，可用別喋吟醇510mg/ (kgd)。激素治療有益于維持正常血糖水平、提高食欲。 胰高血糖素、各種類固醇激素、甲狀腺素對改善癥狀皆可有暫時的療效。外科方法如作門-腔靜

19、脈吻合術，使腸吸收的葡萄糖越過肝，直接進入血循環(huán)，可能術后肝縮小，生長加速， 但長期效果并不肯定。亦有報告作肝移植者，效果不明且不易推廣。其他有采用酶替代治療等，但效果并不佳?？傊?， 對本癥主要是飲食治療和對癥處理，使患兒能渡過嬰幼兒期，因 4 歲后機體逐步適應其他代謝途徑，臨床癥狀可減輕。1.1 型：1)一般治療少量多餐飲食防止低血糖休克或酸中毒的發(fā)生。2)藥物治療維生素類藥物，如B 族維生素、維生素 C等。3)并發(fā)癥的治療有感染給抗生素治療。4)手術治療作門-腔靜脈吻合術，改善本病的生化異常Folkman 等在 1972 年首次證實全靜脈營養(yǎng)( TPN) 療法可以糾正本病的異常生化改變和改

20、善臨床癥狀。嗣后， 臨床即廣泛使用日間多次少量進食和夜間使用鼻飼管持續(xù)點滴高碳水化合物液的治療方案，以維持血糖水平在45mmol/L。這種治療方法不僅可以消除臨床癥狀，并且還可使患兒獲得正常的生長發(fā)育。為避兔長期鼻飼的困難，也可用每46小時口服生玉米淀粉2g kg 混懸液的替代方法，效果同樣良好。2 .H型：目前尚無有效療法。 本病尚缺乏特效治療。Hug等用細菌中提取 a-酸性麥芽糖酶制劑治療發(fā)現(xiàn)肝內糖原下降。Rymn 等應用含麥芽糖酶的脂質體治療嬰兒型病人取得良好的效果。有人試用純化a糖甘酶后，肝內糖原有所減少。3 .出型：進食宜少量多餐，高蛋白飲食，限制脂肪和總熱量，高蛋白飲食可改善生長發(fā)

21、育狀態(tài)和肌力但最近研究認為高淀粉標準蛋白飲食效果更好。試用苯妥英（苯妥英鈉）防治低血糖。4 . IV型：無特效療法高蛋白低糖飲食加食玉米油未能阻止肝硬化進程用純化的葡萄糖素未能取得肯定效果曲霉菌屬提取物可使肝糖原急劇減少因而是一個有研究前途的治療方法此外可施行肝移植5 .V型：避免疲勞和劇烈運動。運動前預備葡萄糖或果糖或給予異丙腎上腺素。6 .W型：宜高蛋白飲食，少量多餐。苯妥英（苯妥英鈉）防治低血糖。八、糖原累積病的中醫(yī)療法肝糖原累積癥乃為一種先天性碳水化合物代謝異常性疾病，臨床上較為少見，此病人臨床癥狀癥候來看，與一般虛損或痞塊不同，與古代病名之息積，伏梁除了腹部有形積塊外癥狀也不完全相同

22、。素問中將息積，伏梁列為奇病，而較其更為奇。所以中醫(yī)觀點來看，則視為奇病。可用加味健脾補肝湯，元胡 25 川芎 20 桂枝 15 桃仁 10 紅花 10 三棱 10 俄術 10蘇木 10 。水煎服每日一劑。另以玉米須煎湯，待茶頻飲。肝糖原累積癥是先天性糖代謝障礙性疾病。中醫(yī)學無此病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)，可歸屬于痕痕、痊癥、五遲、五軟等范疇。本病病機乃因胎兒素體票賦不足，腎氣不充，致肝脾諸臟虧虛所致。腎主骨生髓，為生長發(fā)育之本;肝主筋、藏血，肝腎虧虛，則筋骨痊軟，肢體軟弱，逾期不能站立、行走，牙齒遲生，自門遲閉;脾統(tǒng)血、生肌肉、運化，若脾氣不足，則氣血虧損，不能營養(yǎng)四肢百骸，不僅神疲乏力，納差、腹脹

23、、便澹，且發(fā)育遲緩，全身揍軟無力。患兒病情較重，單用西醫(yī)治療效不佳，據(jù)其病情，以健脾柔肝為法，方用四君子合歸脾湯之意，配合養(yǎng)陰活血，清熱利濕，調和營衛(wèi)等法，辮證加減。方中以黨參、獲答、 陳皮、法半夏、獲答、 白術益氣健脾;少佐生地黃、構祀子培補肝腎;疾病日久，氣血津液運化失常，氣滯則郁熱內生，癖血內結于脅下，形成痞塊，故舌紅、苔黃，口渴喜飲，皮膚疥斑，腹內結塊。治療時兼顧血熱及陰虛，結合清熱養(yǎng)陰柔肝、活血軟堅諸法。清熱利濕則選用虎杖、黃答、車前子、制大黃、白花蛇舌草等;養(yǎng)陰柔肝選用沙參、生地黃、石解等養(yǎng)陰生津之品活血涼血用虎杖、丹參、牡丹皮、當歸、仙鶴草;軟堅散結選用龍骨、牡蠣、鰲甲等。小兒體

24、質嬌弱，活血祛癬不宜用峻猛之品如大黃、乳香、沒藥及蟲類藥物，易損傷正氣而加重病情。同時，治療時始終注重顧護胃氣胃陰，常選用雞內金、谷芽、麥芽、山藥等輕靈性平之藥以健脾和胃，改善脾胃消化功能，亦有利于藥物吸收。治療用藥精當，標本兼顧，故取得良好效果。九、糖原累積病的并發(fā)癥糖原貯積病n型叁型均可并發(fā)呼吸道感染，也是常見的死亡原因之一。肝纖維化，肌肉萎縮，腹壁靜脈曲張、肝硬化門脈高壓、腹水和食道靜脈曲張。成年糖原累積病人的并發(fā)癥的藥物治療方法1、高尿酸血癥/ 痛風產生原因低血糖引起的糖異生作用產生的最終代謝物。病人血尿酸檢測通常為600-900治療藥物：別嘌醇（減少血尿酸生成）、苯溴馬?。ㄔ黾友蛩?/p>

25、排出）、碳酸氫鈉（堿化尿酸）治療期限：終生服用注意事項：長期服用碳酸氫鈉片，可能產生低鉀血癥，可能引起麻痹性腸梗阻，感覺下腹脹痛。此時應該停服碳酸氫鈉片或減量2、高血脂產生原因低血糖引起的糖異生現(xiàn)象，糖異生分解脂肪大量產生甘油三脂用于生成血液中的葡萄糖。血甘油三脂大于10.0mmol/l 應服用降脂藥物多數(shù)病人檢測值高達在15mmol/l 左右治療藥物：非諾貝特（降甘油三脂能力強）、辛伐他?。ń的懝檀寄芰姡┲委熎谙蓿航K生服用3、尿微量蛋白和尿蛋白產生原因：斯密特教授認為，腎臟有問題，導致腎功能不全，從而危害糖原累積病一型患者，因為糖原儲存腎臟增大，血液流動的增加，導致腎臟過濾的負擔。從5 歲之前到15歲，達到一個高峰。因為血流通過腎臟，增加了內部腎壓力，導致腎臟過濾膜蛋白尿液中丟失。蛋白質（白蛋白）尿液中出現(xiàn)的將是第一個跡象。ACE抑制劑會降低壓力務必使蛋白和蛋白質損失尿液中也可能會減少。斯密特教授給出了一個ACE 抑制劑，顯示從3 歲到 4 年的。他用它作為renopres ervative治療前腎功能的問題，可能會啟動。預計ACE抑制劑可能還改變纖維化的腎臟的趨勢平均 13 歲時31%患者可出現(xiàn)尿微量蛋白陽性，平均 16 歲時13%患者可出現(xiàn)尿蛋白陽性，大于 25