含有明膠處方藥物劑型的溶出性質(zhì)的變化

1、Pharmaceutical Technology APRIL 2002 :36-58含有明膠處方藥物劑型的溶出 性質(zhì)的變化含有明膠處方藥物劑型的溶出性質(zhì)的變化對(duì)存在問(wèn)題、實(shí)驗(yàn)方法及解決方法的回顧藥品生產(chǎn)廠家有責(zé)任保證他們生產(chǎn)的藥品在藥品標(biāo)簽中所注明的貯 藏條件下符合溶出度的規(guī)定，這樣做不僅是出于市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)及倫理的觀點(diǎn)， 也是為了符合法律。這很有必要，因?yàn)槿艹龆瓤梢远攘克幤返奈蘸蜕?物利用度。但是很不幸，對(duì)于一些藥品，最后的溶出度發(fā)生變化是一個(gè)很普遍 的問(wèn)題。而配方中在外層含有明膠（軟膠囊或者硬膠囊）或者糖包衣的 片劑是其中的典型。這個(gè)問(wèn)題被歸咎于隨時(shí)間延長(zhǎng)而發(fā)生的明膠交聯(lián)結(jié) 合。由于這個(gè)趨勢(shì)

2、，人們對(duì)明膠的使用曾經(jīng)產(chǎn)生質(zhì)疑。然而，盡管曾經(jīng) 有很多嘗試用別的材料來(lái)取代明膠，明膠目前依然廣泛應(yīng)用。本文回顧了有關(guān)含明膠處方廣泛存在的溶出度降低的文獻(xiàn)和有關(guān)體 內(nèi)體外臨界觀察值的文獻(xiàn)。包括對(duì)明膠的簡(jiǎn)介，以及一些報(bào)道的溶出度 降低的例子，還有一些報(bào)道的解決方法。明膠一一簡(jiǎn)介明膠是膠原水解后得到的水溶性蛋白質(zhì)的混合物（1）。蛋白質(zhì)片段 幾乎全部以氨基酸形式存在（見表I）這些氨基酸以氨基聯(lián)結(jié)形成分子量從15，000到25，000的線性聚合物。表I氨基酸及明膠中氨基酸的成分氨基酸百分含量氨基乙酸25.5脯氨酸18.0羥（基）脯氨酸14.1谷氨酸11.4丙氨酸8.5精氨酸8.5天（門）冬酰胺酶6.6賴

3、氨酸4.1亮氨酸3.2纈氨酸2.5苯基丙氨酸2.2 蘇氨酸1.9異亮氨酸1.4甲硫氨酸1.0組氨酸0.8酪氨酸0.5絲氨酸0.4胱氨酸0.1半胱氨酸0.1明膠的類型。明膠的的兩種類型是以制造方式不同劃分的。 A型明膠（pH3.8-6.0 ;等電點(diǎn)6-8）是用酸水解豬皮得到的，可塑性和彈性較 好。B型明膠（pH5.0-7.4;等電點(diǎn)4.7-5.3）是水解骨頭及動(dòng)物皮膚得到 的，硬度較好。盡管有時(shí)候單獨(dú)使用 A型明膠或者或者B型明膠，但是 大多數(shù)藥用明膠是以上兩種類型明膠的混合物（2）。市場(chǎng)上有不同等級(jí)、不同顆粒大小及不同分子量的明膠出售，它們是半透明的薄片或者顆粒 狀或者是粉末。明膠通常是以凍力

4、劃分等級(jí)的，凍力是以勃魯姆強(qiáng)度（bloom strength ）表示的，就是用6.66% （w/w）的明膠水溶液灌入凍 容器中，并使用12.7mm直徑的活塞，當(dāng)形成精確的 4mm深的凹槽時(shí) 的克數(shù)。性質(zhì) 實(shí)際上明膠既沒(méi)有氣味也沒(méi)有味道。它在丙酮、氯仿、乙醇、 乙醚、甲醇中不可溶。它可溶于甘油、酸和堿中，盡管強(qiáng)酸和強(qiáng)堿可以 使蛋白質(zhì)變性（precipitation ）。在水中蛋白質(zhì)膨脹，軟化，逐漸吸收5-10 倍于自身重量的水分。在熱水中，它的溶解度增大。冷卻至 35-40 C蛋 白質(zhì)形成凝膠或膠凍。大于40C時(shí)，以溶膠形式存在。與酸性介質(zhì)相比， 在堿性介質(zhì)中形成的凝膠粘性較大。 （3）由于明膠

5、是蛋白質(zhì)，明膠也表現(xiàn)出蛋白質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)（如明膠可被 大多數(shù)蛋白質(zhì)水解系統(tǒng)水解產(chǎn)生氨基酸組分） 。明膠可以和酸、 堿、乙醛、 醛酸、陰離子及陽(yáng)離子聚合物、電解液、金屬離子、可塑劑、防腐劑和 表面活性劑反應(yīng)。應(yīng)用 在制藥工業(yè)中明膠具有巨大價(jià)值，因?yàn)楹芏嗵幏蕉家玫矫?膠，它也是軟膠囊和硬膠囊中唯一用于定形的成分。它可廣泛應(yīng)用于溶 液劑、糖漿劑、片劑、糖衣片、吸入劑和牙科用藥、陰道用藥、局部用 藥以及注射液的制備。它的其它應(yīng)用還包括制備糊劑、錠劑、栓劑。此 外，它還可以作為非腸道用藥的賦形劑、片劑的粘合劑和包衣片的包衣 材料。低分子量明膠因?yàn)橛刑岣呖诜幬锶艹龆鹊淖饔茫?而一直被研究。明膠也被用來(lái)將

6、藥物制備成微囊，就是將有活性的藥物包封在微小 的囊狀物中，最后可能處理成粉末狀物質(zhì)。在脫水劑（如乙醇或 7硫 酸鈉）的作用下，當(dāng)溫度大于 40C時(shí)明膠可以形成單凝聚層。Peter et al. 研究了復(fù)凝聚法形成過(guò)程中明膠的性質(zhì) （4）。明膠膠囊還可以被包衣 用于某些用途（ 5）。明膠軟膠囊還可以包薄膜衣和糖衣。在膠囊烘干前后的明膠交聯(lián)作用可以使藥物延緩釋放（8）。甲醛也用來(lái)將軟膠囊和硬膠囊包腸溶衣（ 2， 9， 10）。也有報(bào)道在甲醛和明膠相 互作用的膠囊上鉆孔以控制藥物的釋放 （11）。有人觀察過(guò)通過(guò)這種方式 制成的維拉帕米膠囊的藥物達(dá)到零級(jí)（ zero-order ）釋放。也有一些報(bào) 道

7、描述明膠的微球配方及與微球戊二醛交聯(lián)作用后可以達(dá)到控制藥物釋 放的目的（12）。交聯(lián)作用后明膠凝膠因?yàn)榫哂猩锔街砸约把泳徦幬?的釋放可以用于活體組織中 （15）。以鹽誘導(dǎo)通過(guò)明膠的復(fù)雜凝聚過(guò)程可制成DNA明膠乳酸納米粒，在此基礎(chǔ)上用于基因傳遞的新系統(tǒng)和質(zhì)粒DNAE經(jīng)得到了開發(fā)。它由200 700nm的 球形微粒組成，其中含有25 30% (w/w)的DNA這些微?？梢酝ㄟ^(guò)明膠的交聯(lián)作用變得穩(wěn)定。(16) 在醫(yī)療方面，明膠可以作為血漿的代用品，及傷口上的敷料。明膠 制成的膠囊中裝入放射性標(biāo)記的藥物進(jìn)行過(guò)放射性追蹤研究(17)。明膠還廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)和照相用的乳液中。一般說(shuō)來(lái)，在口服藥處方中

8、，明膠被認(rèn)為是一種無(wú)毒性，沒(méi)有刺激 性的材料。然而，少數(shù)文章報(bào)道明膠膠囊可以在食道內(nèi)粘著，而這可以 引起局部疼痛。也有文章報(bào)道在非口服應(yīng)用明膠材料后出現(xiàn)了包括過(guò)敏 反應(yīng)在內(nèi)的超敏反應(yīng)( 21)。官方狀態(tài)(Offical status )明膠被收錄于FDA的非活性成分目錄 之中。在英國(guó)它可以作為合法藥物使用，在各國(guó)藥典中也都對(duì)明膠有所 描述。明膠交聯(lián)作用及溶出度變化的問(wèn)題 以明膠為主的處方出現(xiàn)一個(gè)最主要的問(wèn)題就是在很長(zhǎng)時(shí)間之后溶出 度會(huì)有明顯的下降，這個(gè)問(wèn)題被歸咎于明膠的交聯(lián)作用。交聯(lián)作用可以 使整個(gè)處方變成膨脹的、薄的堅(jiān)韌而有彈性的水溶性膜，也可以稱作薄 膜。薄膜作為一層屏障，限制了藥物的釋放

9、。而且在輕微攪拌下，薄膜 也不容易破裂，溶出度值常常會(huì)降低到零點(diǎn)( rejection point )。有些文獻(xiàn)報(bào)道了對(duì)明膠溶出度發(fā)生變化的各種研究。本部分討論一 下各種不同處方的實(shí)例。糖衣片( SCTs) 在糖衣片中，明膠的作用主要是粘合劑、膜賦形劑 及包衣材料，它可以用于片劑的打底。在打底過(guò)程中，應(yīng)在片芯上交替 使用包衣液和粉衣層(dusting powder)，并作適當(dāng)干燥。這樣的程序會(huì) 形成粘合劑與粉末層層交錯(cuò)的層積式結(jié)構(gòu)或薄三明治結(jié)構(gòu)。通過(guò)對(duì)原本 凹凸不平的片芯的包衣，可以使片劑表面光滑，以方便最后著色劑的包 衣。Khalil et al. 的研究中很早就強(qiáng)調(diào)了糖衣片溶出度降低的問(wèn)題

10、。他 們制成由蔗糖、葡萄糖、果糖、碳酸鈣組成的明膠薄膜( cast gelatin film )所構(gòu)成的糖衣片打底系統(tǒng)。將薄膜分別在70C, 80C, 90C,110 C溫度下儲(chǔ)藏不同時(shí)間，從中發(fā)現(xiàn)在儲(chǔ)藏溫度與薄膜的溶解度值間存 在重要的相關(guān)性。 隨著儲(chǔ)藏溫度的提高, 明膠的崩解和溶出能力下降了。后來(lái) Barrett 和 Fell 報(bào)道了老化對(duì)保泰松糖衣片溶出度的影響 (24)。 保泰松糖衣片分別被保存在20C、37C、50C溫度下。最終明膠的崩解 及溶出度的下降與片芯外明膠底層包衣層的粘附有關(guān)。存放時(shí)間較長(zhǎng)的 片劑(5年時(shí)間)其溶出度及崩解的降低與在37C存放的片劑情況相似。 而在20C和3

11、7C保存的糖衣片其分解時(shí)間幾乎沒(méi)有受到影響，僅僅是在37C保存14周后的片劑其分解時(shí)間受到了影響。據(jù)Warren和RoweB道 環(huán)噻嗪和利血平的糖衣片在不同溫度下保存一年其溶出時(shí)間延長(zhǎng)(25)。同樣也發(fā)現(xiàn)溴化普洛盤舍啉的糖衣片其溶出度降到很低(26)。El-fattah和 Khalil 檢測(cè)了 14批鹽酸氯丙嗪的溶出度, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有批次在 0.1N 鹽酸中的分解試驗(yàn)均符合美國(guó)藥典的規(guī)定,卻沒(méi)有一個(gè)批次溶出度符合 不低于 80的規(guī)定( 27)。 Ondari et al. 觀察了市售氯丙嗪糖衣片在等 溫條件下(30C)及循環(huán)條件(30C下12小時(shí)，室溫12小時(shí)，30 C及 濕度 90下 12小

12、時(shí))下保存 4周之后其溶出時(shí)間的延長(zhǎng)( 28)。在另一項(xiàng)研究中，將八種市售品牌的布洛芬片劑在 37C和濕度75% 條件下保存四周對(duì)它們的溶出度進(jìn)行了研究 (29)。在接近四周的時(shí)候發(fā) 現(xiàn)糖衣片的溶出度有明顯的下降,而薄膜衣片卻沒(méi)有受到影響。糖衣片溶出度的降低會(huì)造成臨床藥效的下降。在對(duì)核黃素的研究中，將兩個(gè)品 牌十批的核黃素保存在不同的密封容器內(nèi)，容器內(nèi)的溫度從18 C到28 C,容器外的溫度為45C。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，底層衣中含有明膠的那個(gè)牌子 與另一個(gè)牌子相比其溶出度明顯下降（30）。Dahl et al. 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)明 膠包衣的撲熱息痛片在室溫條件下保存 7 個(gè)月或不到 7 個(gè)月后其體外的 溶出度

13、沒(méi)有變化（31）。而把這些藥品在高濕度下分別保存 3.5 和 7個(gè)月 后，發(fā)現(xiàn)其藥物溶出均有明顯下降，而且在任意時(shí)間點(diǎn)均可看到標(biāo)準(zhǔn)偏 差。Shah和Parsons比較了丙戊酸的薄膜衣片、糖衣片及未包衣片在加 速保存后的體外溶出行為（32）。在40C、75%濕度下加速保存至少 3 個(gè)月后，未包衣片和薄膜衣片的溶出度沒(méi)有下降。在加速一個(gè)月后，糖 衣片中丙戊酸的溶出百分量沒(méi)有明顯變化。然而在加速兩個(gè)月，三個(gè)月 后，丙戊酸在第一個(gè)小時(shí)的溶出量明顯下降了。溶出度的下降被歸咎于 糖衣層的崩解出了問(wèn)題，然而事實(shí)上在溶出度試驗(yàn)的最后階段片芯依然 是干燥的，這表明片劑的密封衣層或是底衣層發(fā)生了粘附。在最近的一項(xiàng)

14、研究中，Sin gh et al.將磷酸氯喹糖衣片分別在 25C 60%濕度、40C 75%濕度、25 C 60%濕度有光照以及40C 75%濕度有光 照四種條件下保存，然后對(duì)藥物釋放量進(jìn)行研究（33）。在25C60%濕 度有光照條件下保存16天后，溶出度明顯減少。在 40C 75%濕度有光 照條件下保存 8天溶出效果更差。明膠硬膠囊 硬膠囊的囊皮一般含有 13%16%的水分，在40%到 60%濕度下硬膠囊可以保存而不影響質(zhì)量。 水分在 13%到 16%變化不會(huì) 削弱囊皮的完整性。 當(dāng)囊皮含有少于 12%水分時(shí)，囊皮會(huì)變脆而易斷裂； 當(dāng)囊皮所含的水分大于 18%時(shí)囊皮變潮、軟、發(fā)生變形，而且如

15、果膠囊內(nèi)容物有吸濕性的話，囊皮具有將其中的水分轉(zhuǎn)移到內(nèi)容物中去的傾向 （34）。受貯存環(huán)境影響的囊皮水分含量主要影響硬膠囊的溶出穩(wěn)定性。 膠囊的明膠囊皮中水分可作為增塑劑使硬膠囊有韌性。在不同貯藏條件 下引起的不同的囊皮水分含量會(huì)造成硬膠囊發(fā)生糟糕的物理變化，如變 脆，膠囊粘著。內(nèi)容物中的水分可轉(zhuǎn)移至囊皮，這將引起潛在的軟化和 粘著問(wèn)題。例如，內(nèi)容物中含有風(fēng)化性成分就會(huì)出現(xiàn)這種問(wèn)題。相反， 當(dāng)內(nèi)容物中含有溶解性和吸濕性成分時(shí)囊皮中的水分也可轉(zhuǎn)移進(jìn)入膠囊 內(nèi)容物。在40C、50C以及40C 75%濕度條件下保存時(shí)水分在囊皮和內(nèi) 容物之間發(fā)生轉(zhuǎn)移可能是明膠性質(zhì)改變的原因之一。（35）Langenb

16、ucher 觀察了處方中含有乳糖的膠囊在11%67%的濕度條件下保存 2 8 周后溶出度的下降。 Khalil et al. 研究了老化對(duì)四種品牌 的氯霉素硬膠囊的崩解性和溶出度的影響（23）。所有這些藥品在25C 不同濕度條件下在敞口的容器中保存 32周。在 49%和 66%濕度條件下 保存的樣品其溶出度沒(méi)有發(fā)生變化。 而保存在 80%濕度條件下的膠囊在 第一個(gè)小時(shí)內(nèi)沒(méi)有藥物溶出。在另一項(xiàng)研究中，將四環(huán)素和氯霉素的市 售膠囊在30C和75%濕度條件下在敞口容器中保存1個(gè)月，其體外藥物溶出比保存前有明顯減慢。 在實(shí)驗(yàn)條件下囊皮并不崩解 （ 37） 。 Mohamadet al. 在將鹽酸四環(huán)素

17、膠囊保存 48 個(gè)月之后也發(fā)現(xiàn)明膠囊皮具有局部不溶 解性（ 38）。 Georgarakis et al. 研究了保存在不同濕度條件下（ 50% 90%）三水芐青霉素膠囊其儲(chǔ)藏條件對(duì)藥效的影響，并且發(fā)現(xiàn)膠囊的溶 出有明顯的減慢 （39）。這被歸咎于水分從囊皮轉(zhuǎn)移進(jìn)入內(nèi)容物而引起的 內(nèi)容物凝聚并且稍后結(jié)塊。Murthy et al.用三種藥品作為模型系統(tǒng)評(píng)估了加速貯藏條件對(duì)硬膠 囊溶出性質(zhì)的影響（ 40， 41）。在這項(xiàng)研究中，所使用的硬膠囊了含有不同色素如 FD&C3 號(hào)紅、 40號(hào)紅、 5號(hào)黃、 28號(hào)紅、 1號(hào)藍(lán)。使膠囊的 囊體和囊帽中均含有著色劑以及在雙色膠囊的囊帽中含有著色劑，

18、 對(duì)光、 濕度以及二者共同的因素所造成的影響進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在熒光、80濕度條件下保存 2 天后， FD&C5 號(hào)黃、3 號(hào)紅、1 號(hào)藍(lán)的膠囊釋放藥物完全。 在環(huán)境光和 80濕度條件下保存 2 周或在紫外光和 80濕度條件下保存 2 天后發(fā)現(xiàn)藥物的全部釋放量有明顯下降。而將同樣藥物裝入透明膠囊 后在高強(qiáng)度熒光 80濕度條件或環(huán)境光 80濕度條件下保存 4 周后，發(fā) 現(xiàn)膠囊的溶出及分解性質(zhì)沒(méi)有變化。因此可以推斷膠囊所發(fā)生的變化是 由色素引起的，而光線和高濕度則加速了這種變化。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了在 貯藏囊皮含 FD&C 色素的膠囊時(shí)避免高濕度及使用避光容器的必要性。Dey et al.指出

19、沒(méi)有外包裝包裝或用 PVC或PVC 聚三氟氯乙烯包 裝的etodolac膠囊（200或300mg）在加速條件下（40C 75%濕度）保 存后，30min的溶出度均不符合80%的規(guī)定，而用高密度聚乙烯（HDPE） 的瓶子做外包裝的膠囊在同樣條件下保存溶出度卻符合規(guī)定（42）。在另一項(xiàng)研究中對(duì)布洛芬硬膠囊保存在高溫高濕及有光和無(wú)光條件下的溶出 度進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在有光及高溫高濕的條件下藥物的溶出度明顯 減少。明膠軟膠囊 軟膠囊的溶出度問(wèn)題也是一個(gè)普遍存在的問(wèn)題， 盡管有 關(guān)這方面的文獻(xiàn)并不是很多。 藥物在軟膠囊中以溶液或分散液形式存在。 軟膠囊的囊皮中含有增塑劑（主要是甘油或山梨醇）、聚乙二醇

20、（PEG ）、 聚乙烯糖醚（ethers of polyethylenated glycosides ）和明膠、水。高濕度 可以使膠囊變軟、粘、膨脹并可能引起囊皮中水分進(jìn)入內(nèi)容物中。這種 水分的轉(zhuǎn)移潛在的影響藥物化學(xué)和溶出的穩(wěn)定性（4345）。由于軟膠囊中明膠使用量更大，軟膠囊和硬膠囊的囊皮厚度經(jīng)常不同。經(jīng)研究 Chafetz et al. 發(fā)現(xiàn)吉非羅齊軟膠囊的溶出度明顯下降（ 47）。 這些膠囊分別在37C、37C 80%濕度和45C，并在保存1、2、3個(gè)月后 進(jìn)行測(cè)定。所有含有吐溫-80的膠囊在37C 80%濕度保存1個(gè)月后膠囊 表面形成一層膜。 Bottom et al 對(duì)兩個(gè)批次的硝苯

21、吡啶軟膠囊進(jìn)行溶出 度試驗(yàn)，結(jié)果均不合格（ 48）。在最近的一項(xiàng)研究中， 將市售的 nimcsulide 軟膠囊在40C、75%濕度有光照條件下保存不同時(shí)間，對(duì)其溶出度進(jìn)行 試驗(yàn)。結(jié)果表明溶出度變化明顯，而在第 8 天和 8 天后取出的樣品根本 不溶出。以明膠作為粘合劑的片劑 目前對(duì)以明膠為粘合劑的片劑存在不同 的報(bào)道。 Asker et al. 進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，對(duì)以明膠作為粘合劑的可的 松片劑分別在50C 83%濕度和70C 96%濕度條件下保存7周（49）。兩種 條件下保存的片劑分解和溶出時(shí)間均延長(zhǎng)。但是最近對(duì)氯奎片劑（同樣 含有明膠作為粘合劑）進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，卻沒(méi)有顯示出這樣的結(jié)果。

22、將所有的片劑在40C75%濕度、光下保存3周，與外層含明膠的藥物不 同的是，這些片劑分解完全，溶出時(shí)間也是幾乎沒(méi)有延緩。交聯(lián)作用的明膠處方的生物利用度及胃腸道酶的作用Johnson et al. 對(duì)地高辛的軟膠囊進(jìn)行了生物利用度的研究，將其 在37C下保存10個(gè)月（50）。盡管溶出率下降了，但是吸收程度卻沒(méi)有 下降。同樣， Chafetz et al. 也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)體內(nèi)體外的結(jié)果存在相關(guān)性。 他們的結(jié)果表明吉菲羅齊膠囊當(dāng)外面已經(jīng)形成一層膜時(shí)生物利用度與易 溶出的藥物等同。然而 Martin et al. 發(fā)現(xiàn)苯妥英膠囊暴露在高濕下會(huì) 破壞它的臨床藥效（ 51）。后來(lái)， Mohamadet al.

23、 也報(bào)道了對(duì)四環(huán)素膠囊 保存 42 個(gè)月后，盡管體外溶出度下降了， 但是體內(nèi)的生物利用度沒(méi)有發(fā) 生變化（ 38， 52）。胃腸道酶的作用 由于在體外溶出度下降的配方在體內(nèi)并不引起溶 出下降，可以得出結(jié)論是體內(nèi)的胃腸道酶消化了變性的明膠。也許是這 個(gè)原因，在 60 年代以前當(dāng)使用模擬胃液和腸液作為溶出介質(zhì)驗(yàn)證胃腸道 酶的作用時(shí)，幾乎沒(méi)有關(guān)于含明膠處方藥物在貯存后溶出度下降的報(bào)道。 Rather 指出胃液中的蛋白酶加速了溶出緩慢膠囊的溶解。 因此 Murthy et al. 進(jìn)行了一項(xiàng)更大規(guī)模的研究以確證溶出介質(zhì)中的酶對(duì)加速條件下儲(chǔ) 存的兩種處方藥物其藥物釋放的特性的影響。他們的研究表明濕度、光

24、照加速條件所造成的溶出度的下降程度會(huì)被含酶的溶出介質(zhì)所降低。Dahl et al. 進(jìn)行了同樣的實(shí)驗(yàn)，表明對(duì)乙酰氨基酚的明膠包衣片在 濕度箱中保存 7 個(gè)月后，以 1的胰酶水溶液作為溶出介質(zhì)，其溶出度 與新制得的對(duì)乙酰氨基酚的明膠包衣片相同（31）。同樣， Dey et al.證明了加速保存的（40 C 75%濕度）含有200或300 mg etodolac明膠 硬膠囊在體外以磷酸鹽緩沖液（pH7.5）為溶出介質(zhì)時(shí)測(cè)定的溶出度下降， 而以含有1%w/v胰酶的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)時(shí)（pH7.5）測(cè)定的溶 出度卻符合規(guī)定（30分種內(nèi)溶出度不低于 80%）。此外，加速保存的 200 或 300 m

25、g 依托度酸膠囊在狗體內(nèi)的吸收程度與室溫保存的而且體外溶 出度合格的膠囊等同。同樣，加速的 300- mg膠囊溶出度不符合規(guī)定而 在一項(xiàng) 24 例成人人體的研究中其生物利用度卻與控制膠囊（新包裝的） 等同。最新研究 在最近的一項(xiàng)研究中，將兩批的硝苯地平明膠軟膠囊在10-20ppm和80ppm甲醛環(huán)境中保存（48）。在保存1.5年后第一批膠囊 與新膠囊生物等效，而第二批在保存 1 年后即生物不等效。在另一項(xiàng)研 究中，將維生素的明膠軟膠囊在40 C、75%濕度條件下保存6個(gè)月，25C、 60%濕度條件下保存 1 年，然后研究其崩解時(shí)間 （54）。在缺酶的崩解介 質(zhì)中該藥物結(jié)果不合格，而在含有酶的介

26、質(zhì)中結(jié)果符合規(guī)定。尿檢結(jié)果 顯示兩種條件保存的藥品體內(nèi)崩解率都正常。Brown et al.使用微克閃爍掃描法比較了未處理及適度處理的撲熱 息痛硬膠囊（用甲醛處理）的崩解行為。結(jié)果兩組膠囊崩解性質(zhì)均沒(méi)有 發(fā)生變化。Digenis et al進(jìn)行了相同而且更深層次的研究，他用微克閃爍掃描法研究了經(jīng)甲醛處理的阿莫西林硬膠囊在體內(nèi)的破裂和GI轉(zhuǎn)移，同時(shí)該膠囊進(jìn)行了 6例（six-way ）單劑量的生物等效性研究（55）。 研究表明發(fā)生嚴(yán)重交聯(lián)作用的明膠膠囊在體內(nèi)的分解時(shí)間延遲，接著又 導(dǎo)致膠囊的吸收和Tmax延遲。然而，AUC0- a ）或Gax卻沒(méi)有發(fā)生變化。在 更新的一項(xiàng)研究中用甲醛對(duì)對(duì)乙酰氨基

27、酚軟膠囊和硬膠囊進(jìn)行不同程度 的交聯(lián)作用，發(fā)現(xiàn)Cmax和Tmax均增大。盡管嚴(yán)重交聯(lián)和適度交聯(lián)的膠囊 AUC （0- a）相同，但是從Cnax上看，兩者不具有生物等效性。美國(guó)藥典關(guān)于含酶的雙級(jí)溶出實(shí)驗(yàn)由于在溶出液中添加胃腸酶（胃蛋白酶或胰液酶）后溶出效果好，因此建議在美國(guó)藥典中對(duì)特定檢測(cè)含明膠藥品的溶出介質(zhì)中增加酶（22）。這項(xiàng)建議是以酶可以消除高度交聯(lián)的明膠膠囊外壁對(duì)藥物分子所 形成的阻礙屏障為基礎(chǔ)的，溶出液加酶后會(huì)降低實(shí)驗(yàn)時(shí)間和實(shí)驗(yàn)成本。因此，1993年7月美國(guó)藥典溶出度及生物利用度分委員會(huì)（DBA 建議制定第二實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)按照第一實(shí)驗(yàn)方法不符合規(guī)定的老化膠囊使 用含有酶的介質(zhì)。同時(shí)此項(xiàng)建

28、議也聲明膠囊的生物利用度不能因此變化 而降低這一條件。1994年年初這項(xiàng)建議被提交到美國(guó)藥典論壇。幾乎同 時(shí)，F(xiàn)DA的工業(yè)明膠膠囊生產(chǎn)組成立，美國(guó)藥典委員會(huì)也是其中參與者 之一。因此DBA決定推遲這一建議的正式化，直至生產(chǎn)組完成他們關(guān)于 生物利用度-生物等效性問(wèn)題的研究。1997年初，美國(guó)藥典論壇對(duì)按照 正式實(shí)驗(yàn)方法不合格的硬膠囊推出了雙級(jí)(two-tier )實(shí)驗(yàn)。最初曾建 議在每個(gè)藥物的各論中增加第二實(shí)驗(yàn)方法的使用條件。 而在1997年九十 月間出版的美國(guó)藥典中，第二溶出實(shí)驗(yàn)介質(zhì)被寫入總論 <711> “溶出度” 中，這一雙溶出液實(shí)驗(yàn)方法最終出現(xiàn)在美國(guó)藥典 25版上(57)雙級(jí)

29、實(shí)驗(yàn)(The two-tier test)雙級(jí)實(shí)驗(yàn)包括藥物的各論中規(guī)定的最初溶出液中不含酶的方法。第 二溶出試驗(yàn)是在含有酶的介質(zhì)中進(jìn)行的。在不同pH條件下，推薦使用兩種酶。各論中規(guī)定的水或介質(zhì) pH<6.8時(shí)推薦使用純胃蛋白酶，它可以 引起w 750000單位/ 1000ml的活性；而介質(zhì)pH>6.8時(shí)，在介質(zhì)中不應(yīng) 加入超過(guò)0.05g/1000mL的胰酶。將本實(shí)驗(yàn)擴(kuò)大到可溶性藥物中 最近人們?cè)噲D使含可溶性藥物的處 方其溶出度測(cè)定也可以使 USP雙級(jí)實(shí)驗(yàn)。為了得到應(yīng)用目的，人們考慮 使用非離子表面活性劑配合胃蛋白酶(58)。造成問(wèn)題的化學(xué)過(guò)程(The chemistry of th

30、e problem )Dige nis et al.的一篇極好的綜述中描述了相關(guān)制藥環(huán)境所造成的明膠交聯(lián)作用的合理機(jī)制(mechanistic rationalizations)。因此本文并沒(méi)有詳細(xì)討論這種機(jī)制。假定的化學(xué)過(guò)程下面三種化學(xué)過(guò)程被假定涉及相互交聯(lián)作用。明膠與三氨基酸賴氨酸的反應(yīng)性增高。彼此鄰近的賴氨酸殘基氧化脫 氨產(chǎn)生最終的乙醛集團(tuán)。一部分乙醛集團(tuán)被相鄰的賴氨酸的自由£ 氨基集團(tuán)攻擊產(chǎn)生亞胺，隨后經(jīng)過(guò)醛醇濃縮反應(yīng)產(chǎn)生了含有吡啶環(huán)的 交聯(lián)作用的產(chǎn)品。當(dāng)雜質(zhì)中含有乙醛時(shí)，賴氨酸的自由£ 氨基集團(tuán)與乙醛反應(yīng)。 反應(yīng) 產(chǎn)生羥基甲氨酸(hydroxymethylamin

31、o )衍生物，然后脫水形成陽(yáng)離 子亞胺。 后者與其他羥基甲氨酸 （hydroxymethylamino ）賴氨酸的殘 余物質(zhì)反應(yīng)形成乙烯醚（ dimethylene ether ），并最終重排形成彼此 以亞甲基聯(lián)接的兩個(gè)賴氨酸自由£ 氨基集團(tuán)，導(dǎo)致隨后的交聯(lián)作 用。明膠交聯(lián)作用的第三種形式是自由氨基集團(tuán)與陽(yáng)離子亞胺中間體 （見 前面黑體字） 反應(yīng)產(chǎn)生的氨化形式和乙縮醛的胺形式。 這種類型的反 應(yīng)中外界的pH值發(fā)揮著很大的作用。葡萄糖或藥物配方中常用的其它醛糖會(huì)發(fā)生與之類似的反應(yīng)。 這些糖 類的醛基與游離氨基集團(tuán)反應(yīng)，形成亞胺，并且通過(guò)重排產(chǎn)生酮糖。 隨后酮糖的羰基集團(tuán)與另一個(gè)胺反應(yīng)，

32、形成交聯(lián)明膠。不僅僅有賴氨酸 -賴氨酸交聯(lián)，賴氨酸 -精氨酸交聯(lián)和精氨酸 -精氨酸 交聯(lián)也有報(bào)道?？偠灾髂z多肽的交聯(lián)能夠以以下兩種方式進(jìn)行： 同一多肽鏈內(nèi)部發(fā)生架橋（鏈內(nèi)，分子內(nèi)交聯(lián)） 兩個(gè)相鄰肽鏈上的氨基酸可橋聯(lián)（鏈間，分子間交聯(lián)） ，這一過(guò)程增 加了明膠的分子量（ 39）。交聯(lián)導(dǎo)致在最初分子間排列緊密時(shí)形成的粒子間鍵脫去， 代之以新鍵 形成，最終形成了一種具有不同的多孔性和多孔結(jié)構(gòu)的劑型， 因此體 外釋放模式也會(huì)與原來(lái)不同（ 34）。導(dǎo)致交聯(lián)的幾個(gè)原因 人們發(fā)現(xiàn)：一些化學(xué)物質(zhì)，高濕，高溫和光照對(duì)于外層含明膠的配 方的體外溶出時(shí)間延長(zhǎng)起到了單獨(dú)或協(xié)同影響。本節(jié)將討論一些已有報(bào) 道的例子

33、?；瘜W(xué)物質(zhì)：普遍知道的可引起明膠變性的化學(xué)物質(zhì)已列在表 II 中。在列出的化 學(xué)物質(zhì)中，甲醛研究的最為深入（9）。在劑型中，它從增塑劑、防腐劑、 脂肪和聚乙烯化合物中釋放出來(lái)，如 PEG、PEG和脂肪醇或苯酚形成 的酯，聚乙烯甘油酯（polyehtylenated glyceride）非離子型表面活性劑（聚山梨酸酯，不飽和脂肪酸酯）以及含六亞甲基四胺為穩(wěn)定劑的玉米 淀粉（9, 38, 47, 52, 59）。為了在甲醛濃度和含明膠制劑的溶出度降 低程度之間尋找相互關(guān)系已經(jīng)做了大量工作（60-64）。相反，人們已利 用明膠與甲醛的交聯(lián)反應(yīng)生產(chǎn)腸溶膠囊（2, 9-11, 65）。表II已報(bào)道的引起

34、明膠交聯(lián)的物質(zhì)物質(zhì)參考文獻(xiàn)1醛（糠醛，丙烯醛，甲醛，戊二醛，glycery（乙醛）2, 47, 48, 52, 65, 81, 86亞胺22酮22糖類（葡萄糖和醛糖）2色素（FD&C,3號(hào)紅，40號(hào)紅和1 號(hào)藍(lán)2磺酸和對(duì)甲基苯磺酸41, 86碳二酰亞胺（1-乙烯基-3-（ 3-二甲 胺基-丙基）碳一酸亞胺鹽酸鹽， 鹽酸胍）81, 86苯86對(duì)苯二酰氯8也已知道色素，特別是 FD&C 3號(hào)紅和FD&C 40號(hào)紅在明膠結(jié)構(gòu)特性的變化及導(dǎo)致其溶解性降低方面起到了重要作用（66, 67）。色素與明膠通過(guò)疏水鍵合或氫鍵鍵合的方式相互作用（9, 66）。Murthy等人發(fā)現(xiàn)當(dāng)含有F

35、D&C 3號(hào)紅的膠囊在高濕和光照下貯藏時(shí)，其溶出度明顯 下降。Ray-Johnson and Jachson報(bào)道了明膠與碳酸鈣和其它水不溶性化 合物如硫酸鈣、碳酸鎂的反應(yīng)（68）。但是，對(duì)于水溶性鹽類（如氯化鈣和氯化鎂）沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有不良作用。因此，推斷在不溶性鈣鹽存在時(shí)明膠性質(zhì)的變化是由于片劑包衣內(nèi)部的物理變化導(dǎo)致，而不是離子和明膠間 的化學(xué)反應(yīng)導(dǎo)致。另外的兩項(xiàng)研究報(bào)道了填充在裝有膠囊的高密度聚乙烯瓶口處的人 造絲線圈也會(huì)對(duì)膠囊的溶出度產(chǎn)生負(fù)面影響。人造絲產(chǎn)生糠醛，當(dāng)其以 飽和氣體存在時(shí)會(huì)很快降低膠囊的溶解性（ 65）。Hartauer 等人（ 89）報(bào)道了在 2個(gè)月和 3 個(gè)月的加速環(huán)

36、境條件下貯 藏，含人造絲線圈的包裝中裝有的少量膠囊 （10 個(gè)）的溶出度顯著下降。 濕度濕度是另一個(gè)導(dǎo)致明膠制劑中明膠交聯(lián)的主要因素。 對(duì)下列藥物的研 究突出了其有害的影響： 氯霉素（23），吉非羅齊（47），苯妥英膠囊 （51） 以及撲熱息痛明膠包衣片（ 31）。推測(cè)濕度是通過(guò)以下途徑起作用的： 間接地催化形成亞胺所有交聯(lián)反應(yīng)的第一個(gè)中間體。 催化輔料的分解，分解產(chǎn)物可引起明膠交聯(lián)。例如：玉米淀粉中 偶爾含有微量的穩(wěn)定劑六亞甲基四胺會(huì)在高濕條件下分解成氨和 甲醛（ 38）。影響精氨酸 -精氨酸交聯(lián)速度。提供明膠變性的媒介。溫度升高溫度會(huì)使明膠交聯(lián)的速度加快。 Barrett和Fell發(fā)現(xiàn)在2

37、0 C和 37C保存SCTs不會(huì)影響其崩解時(shí)間，37C保存14周除外。但是，50C 就會(huì)發(fā)生一個(gè)明顯的變化（24）。貯藏5年的片劑其變化的形式與 50C 保存的那些非常相似。Hakata等人報(bào)道了 SGCs在大于等于40C條件 下貯藏后，崩解性顯著降低（70-72）。在其它研究中，開發(fā)了一種模型 系統(tǒng)，主要由含葡萄糖、蔗糖、果糖的明膠薄片和碳酸鈣組成（30, 73）。 這些系統(tǒng)分別在70, 80, 90C和110C保存不同的時(shí)間。在這期間，所 有明膠薄片的崩解度都顯著下降。光光或UV-可見射線也會(huì)影響含明膠處方的溶出特性。Lengyel等人觀察到當(dāng)明膠暴露在電離幅射中和用作片劑和膠囊的粘合劑時(shí)

38、，片劑的穩(wěn) 定性和膠囊的性質(zhì)就會(huì)發(fā)生變化（74）。Murthy等人在一項(xiàng)對(duì)于含不同 色素的雙氫氯噻嗪和鹽酸苯海拉明膠囊的研究中觀察到UV-可見射線對(duì)明膠交聯(lián)的影響（41）。他們發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈的UV或可見光照射促進(jìn)膠囊的變 化，特別是那些含F(xiàn)D&C3號(hào)紅色素的膠囊。結(jié)果造成其體外溶出度下 降。他們也觀察到當(dāng)同時(shí)存在高濕度時(shí)，光線的這種不良影響會(huì)加強(qiáng)。 近來(lái)，Singh等人（33）報(bào)道了三種環(huán)境因素一一溫度、濕度和光一一 結(jié)合，具有更加顯著的影響。這種更加不良的影響可在所有類型的含明 膠制劑：SGCs, HGCs和SCTs的外層見到。用導(dǎo)致明膠交聯(lián)的加速法（stress method）來(lái)研究聚合

39、作用的特性為了研究聚合作用的特性，需要使制劑中的明膠交聯(lián)，使用了一種加 速法，即使用甲醛或環(huán)境因素如溫度、濕度和光照（單獨(dú)或結(jié)合使用）。試驗(yàn)的環(huán)境和持續(xù)時(shí)間列在表III和表IV中。FDA工業(yè)膠囊工作組織 主要使用甲醛（46, 48, 56）。將不同濃度的甲醛填充至 HGCs和SGCs 中，將這些配方在加速條件下（溫度 40C,濕度75%）放置，時(shí)間小于 等于六個(gè)月（見表III ）。表IV顯示了用濕度、溫度和光照單獨(dú)或結(jié)合使 用短期或稍長(zhǎng)時(shí)期的加速試驗(yàn)。表III已報(bào)道的含明膠制劑中使用甲醛弓1起交聯(lián)的例子劑型和藥物甲醛含量保存條件和時(shí)間溶出度結(jié)果4參考文獻(xiàn)硬膠囊： 阿莫西林乳糖中含18ppm室溫

40、6個(gè)月，40C和 75%RH明顯降低55硬膠囊殼乳糖中分別含 0， 20，120ppm40 C 和 75%RH而 后 25 C 和 50%RI保存6周明顯降低60軟膠囊：撲熱息痛和 硝苯地平0， 20，80ppm25 C 和 60%RH和40 °C , 75%RH20 天20ppm或更低的 3量尚可，80ppm就明顯降低48撲熱息痛乳糖中含20ppm40C, 75% RH一天，而后室溫6天明顯降低56表w文獻(xiàn)報(bào)道的溫度，濕度和光照對(duì)于含明膠處方制劑的溶出的影響劑型和藥物溫度相對(duì)濕度紫外和 可見光時(shí)間對(duì)溶出的影響4參考(C)(%)照射文獻(xiàn)糖衣片：保泰松20,37,502到14周50 C

41、儲(chǔ)存1424周后降低丙戊酸45751, 2和3個(gè)月兩個(gè)月和三個(gè) 月的樣品溶出8940顯著降低布洛芬37754周顯著降低29核黃素45顯著降低30撲熱息痛室溫室溫高7個(gè)月，3, 5和7個(gè)月無(wú)變化 顯著降低31硬膠囊：254932周無(wú)變化氯霉素66無(wú)變化2380直到一小時(shí)都未釋放咲喃妥因40792和10周10周的樣品 顯著降低9037吉非羅齊37801, 2和3個(gè)月一個(gè)月后顯著 降低4745裝入不同顏80環(huán)境光2周顯著降低41色膠囊中的80熒光2周顯著降低疏水藥物80紫外2天顯著降低裝入透明膠 囊中的疏水80環(huán)境光4周無(wú)變化41藥物J 1;、1/熒光4周無(wú)變化依托度酸40758到20周全部顯著降低

42、42Triamtere ne/40854周兩種藥都顯著86氫氯噻嗪降低水不溶性藥4075正在進(jìn)行穩(wěn)定顯著降低58物性研究撲熱息痛407555天顯著降低56256052周顯著降低硬膠囊殼813712到14和21周全部顯著降低60軟膠囊：地高辛5, 25 和1, 3, 6 和 1010周的樣品37周顯著降低50中鏈甘油 二酯> 406個(gè)月顯著降低71 ,72撲熱息痛和25602到26周顯著降低48硝苯地平4075顯著降低維生素40756到24個(gè)月全部顯著降低54撲熱息痛407555天顯著降低56256052周顯著降低這些試驗(yàn)方法的一個(gè)主要缺點(diǎn)就是在觀察到足夠顯著的不良結(jié)果前需要將溫度和濕度加

43、速條件持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。幾個(gè)月的等待時(shí)間無(wú)疑是漫長(zhǎng)的，特別是在開發(fā)配方和確定包裝形式時(shí)必須要進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)。因此,一種更好的令人更易接受的方法是持續(xù)時(shí)間短從而有機(jī)會(huì)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)的方法。一種快速的試驗(yàn)方法近來(lái)，Singh等人（33）提出了一種持續(xù)時(shí)間更短的試驗(yàn)方法，這種 方法同時(shí)使用三種環(huán)境因素一一溫度、濕度和光，而不是僅用一種或兩 種因素（表IV ）。將樣品放置在光照培養(yǎng)箱中，溫度 40C,濕度75% , 照度為可見光2,000,000Lux h，紫外光大于200C,僅8天就在所有含明 膠處方的制劑外層形成了薄膜。與 FDA-USP工業(yè)膠囊工作組織使用甲 醛（46, 48, 56）不同，這一試驗(yàn)方法

44、可以模仿產(chǎn)品在其生產(chǎn)、運(yùn)輸、 銷售和貯藏中暴露的環(huán)境。這一試驗(yàn)使用了 ICH指南（其中規(guī)定了藥物 和藥品加速穩(wěn)定性試驗(yàn)）中推薦的條件（75）。正如一個(gè)最近的研究報(bào)告所述， Venugopal和Singh （64）將這項(xiàng)試 驗(yàn)適用范圍擴(kuò)展至可用于明膠原料的性能評(píng)價(jià)。這個(gè)試驗(yàn)的目的就是預(yù) 先確定幾種不同來(lái)源的明膠原料中的哪一種在用于生產(chǎn)時(shí)導(dǎo)致產(chǎn)品溶出 度降低的可能性最小。由不同的原料制成的明膠片放在光照培養(yǎng)箱中， 同時(shí)也放在不同濃度的甲醛溶液中。這兩種加速法的試驗(yàn)結(jié)果是相同的。 基于這些結(jié)果，有可能將不同來(lái)源的明膠原料按照它們發(fā)生交聯(lián)的潛在 程度的大小進(jìn)行系統(tǒng)化。就是說(shuō)，每一種原料都被標(biāo)明當(dāng)其用于

45、產(chǎn)品配 方中時(shí)，能夠發(fā)生交聯(lián)問(wèn)題的程度。用于檢測(cè)明膠交聯(lián)程度和特性的技術(shù)沒(méi)有幾項(xiàng)技術(shù)可用于測(cè)定加速試驗(yàn)后的明膠片和配方或上市配方在其保存期內(nèi)發(fā)生明膠交聯(lián)的特性和程度。在本節(jié)中將一一描述這些技術(shù)。C13核磁共振（C13 NMR ）這一技術(shù)可用于研究交聯(lián)發(fā)生的機(jī)理和部位（63, 76-78）。這一技術(shù) 檢測(cè)與甲醛反應(yīng)后賴氨酸-賴氨酸、賴氨酸-精氨酸、精氨酸-精氨酸交聯(lián) 中的氨基集團(tuán)。 Gold 等人使用 C13NMR 確定了胰酶（一種存在于胃腸 道中的蛋白水解酶）可使交聯(lián)的明膠去極化（ 76）。傅立葉變換近紅外光譜（ FT-NIR ）這一技術(shù)非常先進(jìn)，因?yàn)槠錂z測(cè)快速且對(duì)樣品無(wú)破壞。 Gold 等人

46、報(bào) 道怎樣用這一技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)甲醛從填充在 SEGCs的明膠殼內(nèi)的PEG中逸 出（61，62）。將膠囊中填入含不同濃度甲醛的 PEG 溶液，室溫放置 48 小時(shí)。然后倒出膠囊內(nèi)容物，在 NIR 光譜儀上掃描膠囊殼，發(fā)現(xiàn)不同濃 度甲醛產(chǎn)生的交聯(lián)數(shù)量與其 NIR 光譜存在線性關(guān)系。傅立葉變換紅外光譜（ FT-IR ）Salsa 等人報(bào)道了使用 FT-IR 檢測(cè)與甲醛反應(yīng)后的明膠交聯(lián)（ 79）。 在甲醛水溶液與明膠反應(yīng)的不同時(shí)間， 其色譜圖記錄在溴化鉀的小球中。 對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的解析涉及到對(duì)主要成份的回歸分析。已確定交聯(lián)反應(yīng)的發(fā) 生以羥甲基賴氨酸的形成開始，隨后形成羥甲基精氨酸鏈，最后產(chǎn)生賴 氨酸-精氨酸交

47、聯(lián)。紫外和熒光色譜Ofner 等人報(bào)道了一種化學(xué)分析方法，使用2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）試劑產(chǎn)生一個(gè)UV發(fā)色團(tuán)，在346nm處有吸收（14, 60，80， 81）。TNBS與明膠的主要氨基集團(tuán)的反應(yīng)確定了未交聯(lián)的氨基集團(tuán)的 量，從而揭示出£ -氨基集團(tuán)的損失量，即沉淀于交聯(lián)過(guò)程中的氨基集團(tuán)。 另一項(xiàng)近期研究報(bào)道了使用熒光檢測(cè)描述與戊二醛（82）反應(yīng)的明膠的構(gòu)型變化。核磁共振成像（ MRI ）MRI 方 法 用 于 研 究 明 膠 交 聯(lián) 是 最 近 由 Rochest Institute of Technology 的 J.H.Hornak 博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組開發(fā)的。 （紐

48、約， R/people/faculty/hornak/jph-part-2.htm）小組得出結(jié)論：此項(xiàng)技術(shù)可用于分析交聯(lián)后明膠的構(gòu)型和進(jìn)入明膠-水骨架內(nèi)部的離子擴(kuò)散。監(jiān)測(cè)溶解性和溶出度用于檢測(cè)明膠交聯(lián)的另外方法就是測(cè)定明膠片的溶解性和制劑的溶 出度（64, 83）。雖然這些測(cè)定并不能提供關(guān)于反應(yīng)機(jī)理或反應(yīng)部位的信 息，也不能在分子水平上對(duì)交聯(lián)程度定量，但是它們可以給出一個(gè)大略 的交聯(lián)程度大小的信息，因?yàn)槿芙庑曰蛉艹龆鹊臏p少與交聯(lián)的程度呈線 性關(guān)系（64）。也在使用一些間接的方法測(cè)定處于未溶解狀態(tài)的明膠的量 （如重量分析，蛋白質(zhì)含量測(cè)定：包括與 BCA發(fā)生顯色反應(yīng)，然后在 214nm 處測(cè) UV 吸收度。）（60，83）抑制明膠交聯(lián)的途徑在保護(hù)處方中含明膠的制劑使其在溶出性質(zhì)上不發(fā)生變化方面進(jìn)行 了大量的努力。達(dá)到這一目的有許多方法，如使用添加劑和直接使用抑 制劑（見表 V）和控制濕度和光照（photostabilization ）。表V抑制明膠交聯(lián)的試劑抑制劑制劑觀察到的結(jié)果4 參考 文獻(xiàn)鹽酸半咔唑，鹽酸羥