磺胺醋酰鈉的合成.方案上課講義

1、磺胺醋酰鈉的合成(Synthesis Sulfacetamide Sodium)一：藥品概述磺胺醋酰鈉在臨床上主要用于沙眼、結(jié)膜炎等眼科感染，其合成原料易得, 反應(yīng)步驟少，且療效肯定，副反應(yīng)小，是一種眼科常用藥物?；前反柞ｂc的合成 是藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中常規(guī)項(xiàng)目之一，實(shí)驗(yàn)中以藥用磺胺為原料，醋酊為酰化劑， 在pH12-14的堿性7中對(duì)Nl進(jìn)行選擇性?；瘉?lái)制備磺胺醋酰；精制得符合熔點(diǎn)要 求的磺胺醋酰后，用20% NaO4溶液與其成鹽來(lái)制備磺胺醋酰鈉?；瘜W(xué)名為N-(4 氨基苯基)-磺?；芬阴０封c-水合物，N-(4-Aminophenyl)-sulfonylacetamide sodium salf

2、 monohydrate 結(jié)構(gòu)式：本品為白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。二：實(shí)驗(yàn)?zāi)康? .掌握乙?；磻?yīng)的原理2 .通過(guò)本實(shí)驗(yàn)，掌握磺胺類(lèi)藥物的一般理化性質(zhì)，并掌握如何利用起理化性質(zhì) 的特點(diǎn)來(lái)達(dá)到分離提純產(chǎn)品之目的3 .通過(guò)磺胺醋酰鈉的合成，掌握如何控制反應(yīng)過(guò)程的pH、溫度等條件及利用生成物與副產(chǎn)物不同的性質(zhì)來(lái)分離副產(chǎn)物。三：實(shí)驗(yàn)原理以藥用磺胺為原料，醋酊為?；瘎?，叱呢做催化劑，在pH1214的堿性液中對(duì) N1進(jìn)行選擇性?；瘉?lái)制備磺胺醋酰；精制得符合熔點(diǎn)要求的磺胺醋酰后，用 5%NaOH醇液與其成鹽來(lái)制備磺胺醋酰鈉。合成路線如下：NH 2NH 2+(CH 3CO)2O

3、pH-ISO 2 NH 2SO 2 NCOCH 3NH 2NaNH 2HCl /J-.、_NaOHso 2ncochNapH4-511pH7-8SO 2 NHCOCH 3四：實(shí)驗(yàn)主要儀器和試劑及物理常數(shù)1.主要儀器儀器名稱數(shù)量/個(gè)儀器名稱數(shù)量/個(gè)50ml燒杯1電熱套1100ml燒杯1布氏漏斗1溫度計(jì)1電子攪拌器1球形冷凝管1100ml三頸瓶1100ml吸濾瓶1250 ml吸濾瓶1膠頭滴管1循環(huán)水泵1天平1抽濾瓶1水浴1升降臺(tái)12.原料規(guī)格及配比參數(shù)規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比沸點(diǎn)（C）點(diǎn)(C)磺胺Cp17.2g0.11.00172.21醋酊CP3.6ml0.1421.42氫氧化鈉22.5%22ml0.

4、11251.131390318.440氫氧化鈉77%12.5ml0.19251.901390318.440磺胺醋酰自制183214.24磺胺醋酰鈉自制257236.23五、實(shí)驗(yàn)操作步驟（一）磺胺醋酰的制備在裝有攪拌子、溫度計(jì)和回流冷凝管的100 mL頸瓶中，加入磺胺17.2 g , 22.5%氫氧化鈉22mL開(kāi)動(dòng)攪拌，于水浴上加熱至50c左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酊13.6 mL 77%氫氧化鈉12.5 mL （首先，滴加醋酊3.6 mL, 5 min后滴加77%氫氧化鈉2.5 mL ,并保持反應(yīng) PH在121Q間； 隨后，每次間隔5 min交替滴加剩余的醋酊及77%氫氧化鈉，每次2mL分

5、5次交 替加入） 。 加料期間反應(yīng)溫度維持在5055及 PH 在 1213之間；加料完畢繼續(xù)保溫度攪拌反應(yīng)30 min。反應(yīng)完畢，停止攪拌，將反應(yīng)液傾入 250 mLg!杯中，加 水20 mlW釋，用濃鹽酸調(diào)pH至7,于冰浴中放置12h,冷卻析出固體，抽濾除 去固體，用適量冰水洗滌。洗液與濾液合并用濃鹽酸調(diào)至 pH45,抽濾，得白色 粉末。用3倍量（3 mL/ g） 10%鹽酸溶解得到的白色粉末，放置30min （不時(shí)攪拌，盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解）， 抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色10min,抽濾。濾液用40%氫氧化鈉調(diào)至pH5,析出磺胺醋酰，抽濾，壓干。干燥， 測(cè)熔點(diǎn)（mp.17

6、9184C）。若產(chǎn)品不和格，可用熱水（1:15）精制。（二）磺胺醋酰鈉的制備將以上所得的磺胺醋酰置于50 mL杯中，滴加少量水潤(rùn)濕（0.5ml）,于 水浴加熱至90C, 7ftta40%R氧化鈉至固體恰好溶解，溶液PHJ78,趁熱抽濾， 濾液轉(zhuǎn)至另一個(gè)100ml的小燒杯中放冷析出結(jié)晶，抽濾，壓干，干燥，得磺胺醋 酰鈉，稱重，計(jì)算收率。注意事項(xiàng)：1. 利用主產(chǎn)物和副產(chǎn)物不同的理化性質(zhì)在不同的 pHT分別除去副產(chǎn)物。本實(shí)驗(yàn)中 溶液pH勺調(diào)節(jié)應(yīng)小心注意，按實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格控制每步反應(yīng)的pHfi,以利于除去雜 質(zhì)。否則實(shí)驗(yàn)會(huì)失敗或收率降低。2. 滴加乙酸酐和氫氧化鈉溶液是交替進(jìn)行的，每滴完一種溶液后，反應(yīng)

7、攪拌5分鐘， 再滴入另一種溶液，滴加速度以液滴一滴一滴加入為宜。保持反應(yīng)液始終在一定的pHfi （pH 1213）,否則產(chǎn)率會(huì)降低。3、本實(shí)驗(yàn)中使用氫氧化鈉溶液濃度有差別，在實(shí)驗(yàn)中切勿用錯(cuò)，否則會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，保持反應(yīng)液最佳堿度是反應(yīng)成功的關(guān)鍵之一。4、pH7寸析出的固體不是產(chǎn)物，產(chǎn)物在濾液中。pH 4 5時(shí)析出的固體才是產(chǎn)物。5、加料期間必須嚴(yán)格控制水浴溫度，若溫度過(guò)高易引起磺胺醋酰鈉水解和氧化,影響產(chǎn)量和質(zhì)量，溫度低不易成鈉鹽6、本實(shí)驗(yàn)使用的氫氧化鈉溶液有多種濃度，實(shí)驗(yàn)中切勿用錯(cuò)，否則會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。7、磺胺醋酰鈉的制備中加水的量以使磺胺醋酰略濕即可，0.5ml較難控制，可適當(dāng)多加一些(1

8、ml左右)，在析晶時(shí)再蒸發(fā)去一些水分(三)、實(shí)驗(yàn)流程圖(1)磺胺醋酰的制備150ml三頸瓶加入%磺胺17.2g122.5%NaOH 液 22ml )攪拌加熱至 50加醋酎3.6ml”仆仆 每5min交替加加 77%Na0H 液 2.5ml5祓L 櫻和2mlNaOH'儂、礙士卜*、國(guó)水浴1-2h,儂鹽酸倜pH7 析晶、抽濾保溫?cái)嚢?轉(zhuǎn)入 100ml燒杯冰水洗滌洗液、濾液30min+20ml 水:小士卜麗'、田IrI- 浦用_.十,a濃皿酸調(diào)pH4-5-壓干、稱重3倍量10%濃鹽酸30min溶解A抽濾除去不溶物溫室,活性炭脫色.40%NaOH 調(diào) pH 至 5一析出磺胺醋酰，抽濾，

9、干燥(2)磺胺醋酰鈉的制備100ml燒杯磺胺醋酰5%NaOH 乙醇液 40ml室溫?cái)嚢鐰溶解水浴一一一蒸去乙醇»析晶，干燥得磺胺醋酰鈉步驟附圖:NH2NH2+ 3 3c%0 -7H7OH3NH26NHCOCH 3SO2NH2SO2NHNaSO2NCOCH 3NaSO2NCOCH 3NaHCl pH7NH 2NH2SO2NH 2SO2NCOCH 3NaNHCOCH 3。SO2NCOCH 3INa/HCl pH4-5NH 2NHCOCH 36SO2NHCOCH 3 SO2NHCOCH 3/10% HClpH<1NH2 . HClSO2NHCOCHNHCOCH 33 SO2NHCOC

10、H 340% NaOH PH5NH2SO2NHCOCH 3六、其他合成線路和方法改進(jìn)1、以藥用磺胺為原料，醋酊為?；瘎?叱呢做催化劑，在 pH1214勺堿性液中對(duì)N1進(jìn)行選擇性?；瘉?lái)制備磺胺醋酰；精制得符合熔點(diǎn)要求的磺胺醋酰后，用5%NaC0醇液與其成鹽來(lái)制備磺胺醋酰鈉。型七干 hYJtw( (ASOjNfNaJCOCl H2N一C58力 詈磋$ HaN_S%N(Na)0CH3 |乙醇改進(jìn)后的優(yōu)勢(shì)：在磺胺醋酰制備中，加少量叱噬做催化荊，可使醋酊?；芰υ鰪?qiáng)，磺胺利 用率有明顯提高，磺胺醋酰的收率也由原來(lái)的約 50%提高到70%左右。在磺胺醋酰鈉制備過(guò)程中，采用40%NaOHg液與磺胺醋酰成鹽，

11、操作繁瑣， 需要90c的水浴加熱，需不斷測(cè)pH1,調(diào)整到pH7而趁熱過(guò)濾，濾液要用冰鹽 浴冷卻析品，在實(shí)驗(yàn)教學(xué)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格按上述步驟操作，仍很難得到產(chǎn)品， 因磺胺醋酰鈉易溶于水。根據(jù)磺胺酷酰鈉略溶于乙醇的物理性質(zhì)，用5% NaOH：醇液取代20% NaO冰溶液，并按計(jì)算量進(jìn)行投料。通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，此步改進(jìn)使操 作簡(jiǎn)單化，避免了熱水浴、冰鹽浴，只需在室溫中進(jìn)行，所用乙醇可通過(guò)蒸儲(chǔ)回 收，重新利用，更為可貴的是，成鹽一步收率可達(dá) 98%以上，通過(guò)定性分析，與 磺胺醋酰鈉一致。2、將每次滴加醋酊的時(shí)間延長(zhǎng)至10 min,可明顯提高產(chǎn)量。或?qū)⒔惶娴渭?醋酊5次、每次2ml改為交替滴加4次、每次2.

12、5ml,每次滴10 min,得到磺胺醋 酰不僅產(chǎn)量提高明顯，而且還簡(jiǎn)化了操作。適當(dāng)提高反應(yīng)溫度6065c或延長(zhǎng)反 應(yīng)時(shí)間至4060 min ,可提高磺胺醋酰的產(chǎn)量。七、問(wèn)題和討論1.為什么會(huì)生成雙醋酰胺？答：因?yàn)?-N電子云密度大于1-N電子云密度，1位弱酸性+強(qiáng)堿一鹽，使 得一位電子云密度增大。2、磺胺醋酰鈉的合成中為什么乙酊和氫氧化鈉交替滴加？答： 磺胺和乙酐反應(yīng)生成主產(chǎn)物是我們需要的，該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，多次少量加入是為了便于控制溫度；加入氫氧化鈉是為了保持pH值，因?yàn)閴A性環(huán)鏡下副產(chǎn)物少主產(chǎn)物多。3. ?；禾幚淼倪^(guò)程中，pH 7 時(shí)析出的固體是什么？pH 5 時(shí)析出的固體是什么？ 10%

13、 鹽酸中的不溶物是什么？答：pH=7時(shí)候析出的固體是未反應(yīng)的磺胺；5的時(shí)候析出的是磺胺醋酰。10% 鹽酸中不溶物是雜質(zhì)和未反應(yīng)的磺胺。4、為什么在10%鹽酸中有不溶物析出？答：因?yàn)樵?0鹽酸溶液中磺胺醋酰生成鹽酸鹽而溶解，而雙乙?；前酚捎诮Y(jié)構(gòu)中無(wú)游離的芳伯胺基，不能和鹽酸成鹽故析出。5、磺胺醋酰鈉的合成為什么調(diào)PH 78?答：7®加40%S氧化鈉溶液調(diào)pH78時(shí)可見(jiàn)溶液澄明，顯示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰鈉，若有微量不溶物，可能是未除盡的副產(chǎn)物。氫氧化鈉溶液切勿過(guò)量，因磺胺醋酰鈉在強(qiáng)堿性溶液中和受熱情況下，易氧化水解而致產(chǎn)量和質(zhì)量下降。6、反應(yīng)堿性過(guò)強(qiáng)其結(jié)果磺胺較多，磺胺醋酰次之，雙乙酰

14、物較少；堿性過(guò)弱其結(jié)果雙乙酰物較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為什么？答：因堿度過(guò)大磺胺雙醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因堿度過(guò)小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中易生成較多的 N-乙酰磺胺，且磺胺雙醋酰分子結(jié) 構(gòu)中的N-乙酰基不易水解下來(lái)，所以該反應(yīng)必須控制好 pH值。7、將磺胺醋酰制成鈉鹽時(shí)，為什么要嚴(yán)格控制 22.5%NaOH§液的用量？答：將磺胺醋酰制成鈉鹽時(shí)，必須要嚴(yán)格控制 22.5%NaOH§液的用量。因 磺胺醋酰鈉水溶性大，由磺胺醋酰制備其鈉鹽時(shí)若22.5% NaOH的量多，則損失 很大。必要時(shí)可加少量丙酮，使磺胺醋酰鈉析出。8、磺胺類(lèi)藥物有哪些理化性質(zhì)？（一）、

15、磺胺類(lèi)藥物一般為白色或微黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味。具有一定熔 點(diǎn)。難溶于水，可溶于丙酮或乙醇。（ 1）、酸堿性因本類(lèi)藥物分子中有芳香第一胺，呈弱堿性；有磺酰氨基，顯弱酸性, 故本類(lèi)藥物呈酸堿兩性，可與酸或堿成鹽而溶于水（ 2）、自動(dòng)氧化反應(yīng)本類(lèi)藥物含芳香第一胺，易被空氣氧氧化。（ 3）、芳香第一胺反應(yīng)磺胺類(lèi)藥物含芳香第一胺，在酸性溶液中，與亞硝酸鈉作用，可進(jìn)行重氮化反應(yīng)，利用此性質(zhì)可測(cè)定磺胺類(lèi)藥物的含量。生成的重氮鹽在堿性條件下，生成橙紅色偶氮化合物，可作本類(lèi)藥物的鑒別反應(yīng)。（ 4）、與芳醛縮合反應(yīng)芳香第一胺能與多種芳醛（如對(duì)二甲氨基苯甲醛、香草醛等）縮合成具有顏色的希夫堿.（ 5）、銅鹽反

16、應(yīng)磺酰氨基上的氫原子，可被金屬離子（如銅、銀、鈷等）取代，生成不同顏色的難溶性沉淀，可用于鑒別。（二） 、磺胺、磺胺醋酰及磺胺醋酰鈉的相關(guān)理化常數(shù)和性質(zhì)（ 1） 、磺胺：分子量172.21 ；溶于氫氧化鈉水溶液。（2）、磺胺醋酰：分子量214.24;熔點(diǎn)：182184C；微溶于水（150: 1）;溶于無(wú)水乙醇（15： 1）； pKa1 （芳伯氨基）： 1.8； pKa2 （磺酰氨基）： 5.4。（三）、磺胺醋酰鈉成品鑒別：（1）、取本品藥約0.1g,加蒸儲(chǔ)水3ml溶解后，加硫酸銅試液5滴，即產(chǎn)生藍(lán)綠色沉淀。（2）、取本品藥約0.1g,加蒸儲(chǔ)水3ml溶解，做鈉鹽的鑒別反應(yīng)。（ 3）取供試液少許，加醋酸氧鈾鋅試液，即產(chǎn)生黃色沉淀。（ 4） 用鹽酸潤(rùn)濕的鉑絲蘸取供試液，在無(wú)色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。9、如何利用磺胺類(lèi)藥物的理化性質(zhì)進(jìn)行產(chǎn)品純化？答：利用主產(chǎn)物和副產(chǎn)物的解離常數(shù)不同，