特殊類型惡性間皮瘤的臨床病理分析

1、特殊類型惡性間皮瘤的臨床病理分析 作者：吳雪輝，于國(guó)，王殿軍，任剛【摘要】 目的 探討特殊類型惡性間皮瘤的臨床與病理特征。方法 對(duì)23例特殊類型惡性間皮瘤進(jìn)行臨床、組織形態(tài)學(xué)、免疫組化、組織化學(xué)及電鏡觀察并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。 結(jié)果 惡性間皮瘤的特殊類型包括印戒細(xì)胞樣型、小細(xì)胞型、黏液樣型、肌纖維母細(xì)胞型、淋巴組織細(xì)胞樣型、促纖維增生型。免疫組化染色示腫瘤細(xì)胞均表達(dá)Calretinin、CK5/6、CK及Vimentin。部分病例CI染色陽(yáng)性，而HCI染色則陰性。19例電鏡示瘤細(xì)胞表面見細(xì)長(zhǎng)微絨毛，胞漿內(nèi)有豐富的張力微絲及橋粒。 結(jié)論 特殊類型惡性間皮瘤組織學(xué)形態(tài)多樣，結(jié)合臨床特征及其免疫組化、組織化學(xué)

2、及電鏡檢測(cè)有助于診斷。需與肺腺癌、胃腸道腺癌、惡性淋巴瘤、平滑肌肉瘤及惡性纖維組織細(xì)胞瘤鑒別。 【關(guān)鍵詞】 惡性間皮瘤；病理學(xué)；分類；診斷Abstract： Objective To investigate the clinical and pathological characteristics of malignant mesothelioma of special types.Methods A total of 23 cases of malignant mesothelioma of special types were analyzed by means of histologic

3、, histochemical and immunohistochemical staining and by clinical, light and electron microscopic observation. Their clinical and histopathological features were reviewed via related literature.Results Malignant mesothelioma of the special types included signet ring cell type, small cell type, myxoid

4、 type, myofibroblastic type, lymphohistiocytic type and desmoplastic type. Immunohistochemical staining showed that the neoplastic cells were positive for calretinin, CK5/6, CK, vimentin but negative for CEA. Histochemical staining showed that the tumor were positive for CI but negative for HCI. Ele

5、ctron microscopic study of 19 cases showed that the neoplastic cells had the mesothelial-type microvilli, lots of tonofilament and desmosomes. Conclusion The malignant mesothelioma of the special types have diversiform histological features. The diagnosis should be established with the combination o

6、f clinical manifestation, light and electron microscopic observations and histochemical and immunohistochemical staining. It should be differentiated from adenocarcinoma of lung or gastrointestinal tract, malignant lymphoma, leiomyosarcoma, and malignant fibrohistiocytoma.Key words： malignant mesoth

7、elioma; pathology; classification; diagnosis 惡性間皮瘤（malignant mesothelioma，MM）是一種發(fā)病較為少見，預(yù)后差的惡性腫瘤，但隨著工業(yè)化程度的提高，石棉的廣泛應(yīng)用，MM的發(fā)病率在世界許多國(guó)家呈上升趨勢(shì)。以往一般將MM分為上皮型、肉瘤型及混合細(xì)胞型，近年來(lái)，由于各種新技術(shù)的廣泛開展，尤其是免疫組化、電鏡等，對(duì)MM的認(rèn)識(shí)也在不斷的提高，對(duì)其光鏡下組織形態(tài)分型也有了新的認(rèn)識(shí)。目前，國(guó)內(nèi)李維華、于國(guó)等12認(rèn)為MM的特殊亞型包括印戒細(xì)胞樣型、小細(xì)胞型、黏液樣型、肌纖維母細(xì)胞型、淋巴組織細(xì)胞樣型、促纖維增生型等。本文報(bào)告解放軍總醫(yī)院198

8、02008年經(jīng)組織病理學(xué)確診的各種特殊類型惡性間皮瘤共23例，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行臨床病理分析。1 資料和方法1.1 一般資料所用標(biāo)本均為解放軍總醫(yī)院19802008年間經(jīng)組織病理學(xué)確診的各種特殊類型惡性間皮瘤，其中手術(shù)切除標(biāo)本20例，尸檢標(biāo)本3例，共計(jì)23例。發(fā)病年齡1765歲，高峰年齡3550歲。組織學(xué)類型、性別、發(fā)病部位、大體形態(tài)、術(shù)后生存期見表1。表1 23例特殊類型惡性間皮瘤的臨床病理資料(略)1.2 方法標(biāo)本均采用4%甲醛液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 m 切片， HE染色， 光鏡觀察。 免疫組化采用SP法，選用抗體有CK5/6、Calretinin、抗間皮抗原、D240、CK、Vime

9、ntin、CEA、EMA、SMA及CD68等，均為北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品。組織化學(xué)采用膠質(zhì)鐵染色（CI）及先行透明質(zhì)酸酶消化后再做膠質(zhì)鐵染色（HCI），透明質(zhì)酸酶購(gòu)于瑞士Fluka公司。19例新鮮標(biāo)本離體后，切取小組織塊放入3戊二醛固定，常規(guī)脫水、制片，H7000型透射電鏡觀察。2 結(jié)果2.1 光鏡觀察根據(jù)腫瘤的組織學(xué)形態(tài)，本組23例特殊類型MM可分為以下幾種特殊組織學(xué)類型。本組2例均為彌漫分布的印戒樣細(xì)胞，部分瘤細(xì)胞可見空泡形成，瘤細(xì)胞大小不等，形狀不一，胞核卵圓形，大多數(shù)偏位，核染色質(zhì)粗糙，深染，可見核仁、核分裂象。局部可見少許腺樣結(jié)構(gòu)，極少部分瘤細(xì)胞相互融合成大泡狀，形成不規(guī)則

10、腔隙樣結(jié)構(gòu)，并可見乳頭結(jié)構(gòu)。本組3例其突出表現(xiàn)是在異型腺管或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)間見有大量的黏液樣物質(zhì)。部分區(qū)域瘤細(xì)胞彌漫成片，其間可見微囊形成。本組3例瘤細(xì)胞呈彌漫分布，均為梭形、短梭形；瘤細(xì)胞胞漿豐富，呈嗜酸性，似肌纖維母細(xì)胞；胞核胖梭形或短梭形，可見核分裂象；瘤細(xì)胞間可見多少不等的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)?？梢娚僭S上皮樣分化區(qū)域（1例）。本組2例瘤細(xì)胞呈彌漫分布，圓形、卵圓形、梭形及短梭形，大小略不等；胞核卵圓形，可見核分裂象；有些瘤細(xì)胞胞漿豐富，淡染或粉染，類似于組織細(xì)胞。瘤細(xì)胞間可見大量成熟的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及少許中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。1例經(jīng)反復(fù)取材僅見小灶性腺管樣結(jié)構(gòu)。本組3例其纖維組織明顯增生，并形成

11、大量膠原，發(fā)生硬化性改變，但瘤組織中仍可以見到胞核異型的瘤細(xì)胞，并有裂隙存在。2.2 免疫組化及組織化學(xué)本組23例特殊類型惡性間皮瘤免疫組化示瘤細(xì)胞均不同程度表達(dá)Calretinin、CK5/6、CK及Vimentin，且均不表達(dá)CEA35。肌纖維母細(xì)胞型的瘤細(xì)胞還表達(dá)SMA及Actin（pan）；淋巴組織細(xì)胞樣型的瘤細(xì)胞均表達(dá)CD68、S100及1抗胰蛋白酶，但LCA不表達(dá)。CI染色顯示印戒細(xì)胞樣型及黏液樣型均呈強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)，而HCI染色均呈陰性，表明陽(yáng)性物質(zhì)為透明質(zhì)酸，而并非黏液。 2.3 電鏡19例電鏡下主要可見瘤細(xì)胞表面有細(xì)長(zhǎng)的微絨毛，印戒細(xì)胞樣型和黏液樣型的瘤細(xì)胞表面的微絨毛較多，呈蓬

12、發(fā)樣，而其他幾種類型的瘤細(xì)胞表面微絨毛較少。瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)有豐富的張力微絲，并可見橋粒，（見封4圖10）。3 討論 1992年，Mayall等根據(jù)MM中瘤細(xì)胞分化程度及腫瘤的成分中居優(yōu)勢(shì)的一種瘤細(xì)胞至少占50以上的原則，經(jīng)光鏡及免疫組化證實(shí)，13例MM患者的腫瘤細(xì)胞中小細(xì)胞超過了90，并混有少數(shù)腺管狀及混合型瘤細(xì)胞，故將此命名為小細(xì)胞型惡性間皮瘤。1995年Kung等報(bào)道10例肉瘤型惡性間皮瘤及5例混合型惡性間皮瘤的梭形腫瘤細(xì)胞均表達(dá)musclespecific actin (MSA) 及smooth muscle actin (SMA)，認(rèn)為肉瘤型間皮瘤具有肌纖維母細(xì)胞分化。1988年Hend

13、erson等在復(fù)習(xí)以往的病歷中發(fā)現(xiàn)3例光鏡下誤診為惡性淋巴瘤，但后經(jīng)電鏡檢查發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞表面有較細(xì)長(zhǎng)的微絨毛，胞漿內(nèi)有豐富的張力微絲，并可見橋粒，而免疫組化染色發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞對(duì)CK、EMA、S100及Vimentin均呈不同程度陽(yáng)性改變，而對(duì)CEA及LCA呈陰性，從而證明腫瘤細(xì)胞起源于間皮，由于瘤細(xì)胞內(nèi)可見大量淋巴細(xì)胞及非典型組織細(xì)胞，故命名為淋巴組織細(xì)胞樣型間皮瘤。本組23例，分6個(gè)亞型，說明MM的腫瘤細(xì)胞除了雙相分化的特點(diǎn)外，還具有多潛能分化的特點(diǎn)。因此，對(duì)于MM的診斷不能局限在常規(guī)的上皮型、肉瘤型和混合型的分類基礎(chǔ)之上，我們認(rèn)為，雖然特殊類型的出現(xiàn)增加了MM與其他軟組織肉瘤和低分化癌的鑒別診斷

14、難度，但只要結(jié)合發(fā)病部位，配合免疫組化、組織化學(xué)及電鏡檢查，還是能夠明確診斷。3.1 診斷各類特殊類型惡性間皮瘤發(fā)病極為罕見，而其病理組織形態(tài)表現(xiàn)復(fù)雜多樣，免疫組化表型又有其特殊之處，給診斷造成很大困難。我們認(rèn)為以下幾點(diǎn)有助于確診：(1)特定部位。本組23例均發(fā)生在胸膜、腹膜和心包膜。(2)組織形態(tài)。熟悉各種特殊類型惡性間皮瘤的光鏡特點(diǎn)，尤其注意應(yīng)多取材制片，以找出不同分化的證據(jù)。(3)免疫組化及組織化學(xué)。腫瘤細(xì)胞對(duì)間皮特異性抗原如Calretinin、CK5/6及D240等必須一種或多種陽(yáng)性，CK、EMA、Vimentin和CEA對(duì)鑒別診斷有一定幫助，另外應(yīng)注意不同特殊類型有其自身特點(diǎn)，如肌

15、纖維母細(xì)胞型的腫瘤細(xì)胞對(duì)SMA及Actin（pan）呈陽(yáng)性表達(dá)，淋巴組織細(xì)胞樣型的腫瘤細(xì)胞對(duì)CD68、S100及1抗胰蛋白酶呈陽(yáng)性表達(dá)，但LCA不表達(dá)。CI及HCI染色可明確細(xì)胞內(nèi)外均為透明質(zhì)酸，而不是黏液或糖原。(4)電鏡檢查。特殊類型惡性間皮瘤的腫瘤細(xì)胞在電鏡下均可表現(xiàn)出上皮或上皮分化的特點(diǎn)，細(xì)胞表面可見或多或少的細(xì)長(zhǎng)微絨毛，胞漿內(nèi)可見豐富的張力微絲，并可見橋粒。3.2 鑒別診斷根據(jù)特殊類型惡性間皮瘤的發(fā)生部位和組織形態(tài)主要需與下列腫瘤相鑒別：(1)肺腺癌，尤其是周圍型腺癌并累及胸膜：組織形態(tài)上，兩者均能出現(xiàn)腺管、乳頭狀及實(shí)性片狀結(jié)構(gòu)，并均可出現(xiàn)印戒樣細(xì)胞及黏液樣物質(zhì)，但MM的瘤細(xì)胞表達(dá)間

16、皮特異性抗原如calretinin、CK5/6等，而肺腺癌表達(dá)TTF1。CI及HCI染色可明確MM的瘤細(xì)胞內(nèi)外黏液樣物質(zhì)為透明質(zhì)酸。電鏡下MM的瘤細(xì)胞表面微絨毛細(xì)長(zhǎng)，其長(zhǎng)寬比值（L/W）一般在11以上，而肺腺癌L/W在5以下910。(2)胃腸道腺癌并腹膜廣泛轉(zhuǎn)移：胃腸道腺癌表現(xiàn)多樣，其中印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌在光鏡下與特殊類型惡性間皮瘤不易區(qū)分，但免疫組化可以區(qū)分腫瘤來(lái)源，電鏡下腸源性腺癌腫瘤細(xì)胞表面可見短小微絨毛及纖毛，細(xì)胞頂部胞質(zhì)內(nèi)可見較大的分泌顆粒及糖鄂小體，與惡性間皮瘤也可區(qū)分。(3)惡性淋巴瘤：小細(xì)胞型惡性間皮瘤的瘤細(xì)胞以小圓形細(xì)胞為主，核染色均勻一致，分裂象少見；淋巴組織細(xì)胞樣型惡性

17、間皮瘤的瘤組織內(nèi)可見大量的淋巴細(xì)胞及非典型組織細(xì)胞，文獻(xiàn)報(bào)道3例在光鏡下誤診為惡性淋巴瘤。通過免疫組化檢測(cè)MM的瘤細(xì)胞表達(dá)間皮特異性抗原，而不表達(dá)LCA。(4)平滑肌肉瘤：肌纖維母細(xì)胞型惡性間皮瘤的瘤細(xì)胞胖梭或短梭形，胞漿粉染或淡染，具有某些平滑肌細(xì)胞的特征，并且可以表達(dá)SMA及Actin（pan），但電鏡下MM的瘤細(xì)胞可以找到上皮分化的特征，如少量的微絨毛及基膜，免疫組化示瘤細(xì)胞為間皮來(lái)源。(5)惡性纖維組織細(xì)胞瘤：在淋巴組織細(xì)胞樣型惡性間皮瘤的瘤組織中存在大量非典型纖維組織細(xì)胞，甚至少數(shù)病例中出現(xiàn)Touton巨細(xì)胞，并可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，與惡性纖維組織細(xì)胞瘤有相似之處。免疫組

18、化檢測(cè)及電鏡觀察可明確組織來(lái)源，二者可區(qū)別。第1期特殊類型惡性間皮瘤的臨床病理分析 吳雪輝，等【參考文獻(xiàn)】 1 李維華,許紅民.肺及胸膜腫瘤病理診斷圖譜M.北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2003：364-367. 于國(guó),李維華,于占洋.惡性間皮瘤的病理形態(tài)學(xué)研究J.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,1993，9（1）；4-7. Shield PW, Koivurinne K. The value of calretinin and cytokeratin 5/6 as markers for mesothelioma in cell block preparations of serous effusions

19、J. Cytopathology,2008,19(4):218-223. Kushitani K, Takeshima Y, Takeshima Y, et al. Differential diagnosis of sarcomatoid mesothelioma from true sarcoma and sarcomatoid carcinoma using immunohistochemistryJ. Pathol Int.2008,58(2):75-83. Lucas DR,Pass HI,Madan SK,et al.Sarcomatoid mesothelioma and its histological mim