舌下脫敏療法在兒童過(guò)敏性哮喘中的應(yīng)用

1、舌下脫敏療法在兒童過(guò)敏性哮喘中的應(yīng)用    【關(guān)鍵詞】   舌下脫敏療法 兒童過(guò)敏性哮喘         The Application of Sublingual Immunotherapy in Pediatric Allergic AsthmaWANG Xiao?ling, ZHAO Yi?ming The Affiliated BEijing Childrens Hospital of Capital Medical University, BEIjing&

2、#160; 100045, China過(guò)敏性哮喘（Allergic asthma，AA）是由多種細(xì)胞，特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥，多數(shù)患者可檢測(cè)出大量IgE抗體。大多數(shù)患者對(duì)變應(yīng)原敏感，因而變應(yīng)原的檢查是過(guò)敏性哮喘診斷的必要條件，常見(jiàn)的變應(yīng)原有塵螨、花粉、動(dòng)物皮毛等。 變應(yīng)原特異性免疫 治療 （Specific immunotherapy，SIT）是目前惟一可能根治過(guò)敏性疾病的對(duì)因治療方法。1911年，特異性皮下注射免疫療法（Subcutaneous immunotherapy，SCIT）的應(yīng)用取得了對(duì)過(guò)敏性哮喘及變應(yīng)性鼻炎的良好療效。因存在嚴(yán)重不良反

3、應(yīng)，舌下免疫療法（Sublingual immunotherapy，SLIT）由此誕生。與SCIT相比，SLIT安全性高，使用方便，患者依從性好，成為近年來(lái)WHO提倡的針對(duì)過(guò)敏性哮喘及變應(yīng)性鼻炎的新療法。 1  SLIT的 發(fā)展 歷史 早在1969年，就有舌下含服變應(yīng)原用于食物過(guò)敏的檢測(cè)和治療的 文獻(xiàn) 報(bào)道1。1986年，Scadding GK報(bào)道了小劑量SLIT治療變應(yīng)性鼻炎的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，認(rèn)為此法比較安全，可避免皮下注射引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，其發(fā)展?jié)摿艽?。但是大劑量SLIT的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)直到上世紀(jì)90年代才在歐洲陸續(xù)開(kāi)展3。   

4、 鑒于SLIT的臨床試驗(yàn)效果，歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)（European Academy of Allergology and Clinical Immunology，EAACI）在1993年發(fā)表關(guān)于免疫治療的意見(jiàn)書時(shí)指出SLIT可能是一種潛在有價(jià)值的治療方法。WHO在1998年發(fā)表了變應(yīng)原免疫治療：變態(tài)反應(yīng)性疾病的治療性疫苗，建議SLIT可用于成人變應(yīng)性鼻炎的治療，但是缺乏應(yīng)用于兒童的足夠證據(jù)。2001年由WHO參與制定的變應(yīng)性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響（Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma，ARIA）診療指南，SLIT應(yīng)用于兒童的安全性首次得到肯

5、定；同時(shí)，WHO正式推薦舌下脫敏療法作為替代傳統(tǒng)注射方式的脫敏療法。2004年WHO認(rèn)可SLIT為治療某些變應(yīng)性疾病如過(guò)敏性哮喘、變應(yīng)性鼻炎等的主要治療方法之一。2008年Allergy增刊發(fā)表了由全球61位學(xué)者共同完成的新版ARIA4，明確指出：SLIT可用于治療成人花粉癥；可用于治療螨蟲(chóng)過(guò)敏；可干預(yù)變應(yīng)性疾病的 自然 進(jìn)程；可減少新發(fā)變應(yīng)原致敏。目前，SLIT已在部分歐洲國(guó)家，以及阿根廷、巴西、海灣國(guó)家和南非等地開(kāi)展。 2  SLIT的作用機(jī)制     SCIT即給患者皮下注射抗原，使患者的免疫系統(tǒng)逐漸耐受變應(yīng)原，當(dāng)再次接觸該變應(yīng)原時(shí)，就不再發(fā)生過(guò)敏

6、性哮喘或變應(yīng)性鼻炎等癥狀或者是癥狀明顯減輕。    一些臨床試驗(yàn)和上市后研究均顯示，舌下免疫治療可與皮下注射一樣刺激機(jī)體對(duì)變應(yīng)原的免疫反應(yīng)，表現(xiàn)出良好的療效，但具體作用機(jī)制至今尚未明確。目前普遍認(rèn)為SLIT與SCIT作用機(jī)制類似，只是給藥途徑不同。大多數(shù)變應(yīng)原蛋白被舌下豐富的抗原遞呈細(xì)胞捕獲后，移行至舌下粘膜下的淋巴組織或附近淋巴結(jié)啟動(dòng)脫敏反應(yīng)，調(diào)節(jié)Th1/Th2淋巴細(xì)胞平衡，并誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生阻斷性抗體IgG4，進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用。2.1  調(diào)節(jié)Th1/Th2淋巴細(xì)胞平衡    舌下脫敏可以改變變應(yīng)原特異性T細(xì)胞的反應(yīng)模

7、式，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，糾正免疫偏離。研究表明，變態(tài)反應(yīng)是由特異性抗原刺激導(dǎo)致免疫應(yīng)答中Th1/Th2比例失調(diào)及其他原因所致，過(guò)敏患者以Th2為主。在不同因素作用下Th0選擇性向Th1或Th2偏移、分化，大量的細(xì)胞因子在過(guò)敏性炎癥中發(fā)揮了重要的作用（表15），如Th1活化后產(chǎn)生的IFN?撥每梢種?IgE的合成，而Th2活化產(chǎn)生的IL?4、IL?5、IL?13等則可以協(xié)助IgE的合成，并可對(duì)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生影響，其增多是過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的主要原因。表1  細(xì)胞因子在哮喘發(fā)病中的作用（略）    臨床研究顯示，SLIT可以有效地抑制Th2型免疫反應(yīng)，降低IL?5

8、、IL?13等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)IL?10、TGF?撥碌群銑稍黽櫻?最終導(dǎo)致特異性CD4+ T細(xì)胞對(duì)變應(yīng)原產(chǎn)生耐受。2.2  調(diào)節(jié)抗原的特異性抗體反應(yīng)    現(xiàn)在對(duì)變態(tài)反應(yīng)機(jī)制的普遍認(rèn)識(shí)是：特異性IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)，機(jī)體在發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)時(shí)IgE升高。應(yīng)用SLIT治療后血清特異性IgE下降，同時(shí)B淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生阻斷IgG類的抗體，主要是IgG4類的持續(xù)升高。特異性IgG4作為封閉抗體可以與IgE競(jìng)爭(zhēng)肥大細(xì)胞表面受體，阻止IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒的發(fā)生，從而達(dá)到臨床治療的效果。另外IgA、IgG1可能也在免疫治療中發(fā)揮重要的作用，但在不同的臨床試驗(yàn)

9、中結(jié)果不同，因此SLIT中的抗體反應(yīng)模式及其機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。2.3  降低促炎細(xì)胞的募集和活化    SLIT可以通過(guò)抑制變應(yīng)原激發(fā)的嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在炎癥部位的募集，降低局部嗜堿性細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白水平，抑制粘附分子表達(dá)等過(guò)程使效應(yīng)細(xì)胞脫敏感，控制活性介質(zhì)的釋放，從而減輕或抑制變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。 3  國(guó)外研究評(píng)價(jià) 3.1  SLIT在兒童人群中的療效分析    近幾年來(lái)，大量文獻(xiàn)證明SLIT對(duì)于鼻炎治療的有效性和安全性，但是對(duì)于哮喘的治療價(jià)值仍有爭(zhēng)議6?11。Calamita Z6在一篇SL

10、IT對(duì)哮喘臨床療效的系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，搜索了1966年以來(lái)眾多相關(guān)文獻(xiàn)，選擇其中關(guān)于SLIT治療成人及兒童哮喘的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，引用了119篇文獻(xiàn)，包括25項(xiàng)研究和1 706名患者，以治療組與對(duì)照組癥狀評(píng)分、用藥評(píng)分、肺功能的改善等作為指標(biāo)進(jìn)行了分析研究，結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)脫敏治療后，治療組癥狀評(píng)分和用藥評(píng)分都有顯著下降，同時(shí)肺功能也得到明顯的改善；此項(xiàng)分析也指出：舌下脫敏的安全性明顯高于皮下注射組，適用于5歲以下兒童。2008年的一篇關(guān)于舌下免疫治療應(yīng)用于318歲過(guò)敏性哮喘兒童的文獻(xiàn)中7，研究者回顧了73篇文獻(xiàn)，包括9項(xiàng)研究，一共有441名患者完成治療?？傮w來(lái)說(shuō)，SLIT組的癥狀評(píng)分和用藥評(píng)分均

11、有明顯的減少。2009年有文獻(xiàn)8報(bào)道了SLIT應(yīng)用于516歲過(guò)敏性鼻炎和哮喘兒童患者，SLTI組在鼻炎癥狀、用藥評(píng)分及哮喘癥狀評(píng)分中與安慰劑組比較，均有明顯減少。其效果與成人相似，且耐受性良好。    關(guān)于舌下脫敏對(duì)兒童哮喘的長(zhǎng)期療效，Di Rienzo V等9將60個(gè)對(duì)塵螨過(guò)敏的過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性鼻炎的患兒采用平行、對(duì)照的研究方法，對(duì)患兒舌下脫敏治療前、后以及結(jié)束治療45年3個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了療效評(píng)估。結(jié)果顯示患兒經(jīng)過(guò)45年舌下脫敏治療，舌下脫敏組在哮喘的復(fù)發(fā)和哮喘藥物的使用方面較治療前明顯降低，而單純藥物治療組則沒(méi)有變化。而且更值得注意的是，在舌下脫敏終止后繼續(xù)觀

12、察45年，舌下組平均呼氣高峰流量（PEFR）值明顯高于藥物組，其原有臨床療效維持不變，從而肯定了舌下脫敏的長(zhǎng)期療效。    舌下給藥同傳統(tǒng)的免疫治療一樣，能起到緩解癥狀和預(yù)防的雙重作用。2005年發(fā)表的一篇SLIT影響過(guò)敏性鼻、結(jié)膜炎患兒發(fā)展為哮喘的文章中10，研究者得出的結(jié)論是：結(jié)合季節(jié)的SLIT治療3年能夠緩解季節(jié)性鼻炎的癥狀并降低花粉熱患兒發(fā)展為哮喘的概率。     作為目前最主要的兩種脫敏 治療 方式，舌下含服與皮下注射之間臨床療效的比較相對(duì)缺乏，曾有 文獻(xiàn) 報(bào)道兩種治療方式在療效上無(wú)顯著性差異11，12，而舌下脫敏具有更好的

13、安全性，但針對(duì)兒童哮喘的研究還比較少，需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。3.2  SLIT在兒童人群中的安全性分析         與傳統(tǒng)的SCIT相比，SLIT不僅使用方便，患者依從性高，對(duì)兒童患者非常適用，而且SLIT最大的一個(gè)優(yōu)勢(shì)就是安全性高，自問(wèn)世以來(lái)，無(wú)過(guò)敏性休克等嚴(yán)重不良事件的報(bào)道，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是口舌發(fā)癢、胃腸道不適、皮疹，也有報(bào)道出現(xiàn)頭痛、鼻炎、便秘等，但通常較輕微，調(diào)整劑量后可自行緩解13。    為了評(píng)價(jià)SLIT對(duì)兒童吸入性變應(yīng)原引起的疾病的臨床療效及安全性，通過(guò)P

14、ubMed搜索在2005年10月至2007年5月期間發(fā)表的有關(guān)SLIT所有隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。關(guān)于SLIT的有效性共搜集到24項(xiàng)研究，包括1 208名患者，總體研究表明，SLIT能夠有效降低哮喘的發(fā)作次數(shù)，患者癥狀評(píng)分和藥物評(píng)分都明顯改善；關(guān)于SLIT的安全性共搜集到66項(xiàng)研究，包括4 378名患者，研究表明，SLIT相對(duì)于SCIT安全性高，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是在5歲以下的兒童中也具有很高的安全性。    2009年一篇關(guān)于舌下含服標(biāo)準(zhǔn)變應(yīng)原含片對(duì)253名516歲的兒童進(jìn)行治療的臨床試驗(yàn)中8，試驗(yàn)組患者的癥狀和用藥情況比安慰劑組明顯下降，未發(fā)生嚴(yán)重

15、的和全身性的不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是咽喉和口腔瘙癢，但一般比較輕微；Rodríguez Santos O14在25歲過(guò)敏性鼻炎和哮喘兒童給予SLIT治療時(shí)也得到了類似的結(jié)果。 4  國(guó)內(nèi)SLIT研究現(xiàn)狀     SLIT在國(guó)外應(yīng)用只有二十幾年的時(shí)間，國(guó)內(nèi)起步較晚，1999年才見(jiàn)首次報(bào)道15，而且所用產(chǎn)品多為 醫(yī)院 制劑，缺乏雙盲、多中心研究。進(jìn)入21世紀(jì)，關(guān)于SLIT的文獻(xiàn)報(bào)道逐漸增多。其中浙江我武生物科技有限公司自主研發(fā)的舌下脫敏藥物“粉塵滿滴劑”采取了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原，進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，結(jié)果顯示舌下含服標(biāo)

16、準(zhǔn)化的“粉塵螨滴劑”對(duì)過(guò)敏性哮喘和變應(yīng)性鼻炎患者進(jìn)行特異性免疫治療，可顯著改善變應(yīng)性鼻炎患者的癥狀，減輕輕?倉(cāng)卸裙?敏性哮喘患者的癥狀。相關(guān)的免疫學(xué)機(jī)制主要涉及：明顯增加血清中sIgG4的含量13，16?17，降低sIgE的水平；減少Th2的細(xì)胞因子IL?4的分泌，而顯著增加IL?2、IFN?撥玫乃?平。說(shuō)明脫敏治療使變應(yīng)原特異性應(yīng)答從Th2轉(zhuǎn)移到Th1，調(diào)節(jié)了Th1/Th2細(xì)胞之間的平衡18。多項(xiàng)研究均證實(shí)該藥物治療安全，不良反應(yīng)較少。由于SLIT對(duì)患者幾乎沒(méi)有侵襲性，易于在家中用藥，患者依從性高，長(zhǎng)期診療也容易被患者（尤其是兒童）接受。但必須強(qiáng)調(diào)的是SLIT應(yīng)該與其它治療方法結(jié)合應(yīng)用，以便

17、更好的提高免疫治療的成功率。 5  目前存在的主要問(wèn)題     目前，絕大多數(shù)學(xué)者都比較認(rèn)可SLIT的效果，但其起效時(shí)間慢，一般在治療后13年才能取得療效，尤其是其免疫學(xué)機(jī)制還沒(méi)有像SCIT那樣基本明確，而且SLIT從臨床應(yīng)用至今也不過(guò)二十幾年的時(shí)間，時(shí)間比較短，還有一些問(wèn)題需要進(jìn)一步研究和澄清。當(dāng)前存在的問(wèn)題主要有：（1）變應(yīng)原標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題：現(xiàn)在臨床上的變應(yīng)原主要為天然變應(yīng)原的直接提取物，成分大多是蛋白質(zhì)，批次間差異較大；另外國(guó)際上也缺乏一個(gè)可靠的、對(duì)變應(yīng)原活性進(jìn)行檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)。（2）有效劑量的確定：SLIT還沒(méi)有一個(gè)固定的用藥標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)階段只能用SCIT的

18、劑量作為 參考 ，且變化范圍較大，大約是皮下注射的1001 000倍。（3）臨床機(jī)制：SLIT的臨床機(jī)制還沒(méi)有完全搞清楚，需要進(jìn)一步的研究。（4）大部分的臨床試驗(yàn)尚缺乏其治療結(jié)束后長(zhǎng)期療效及安全性方面的跟蹤資料。（5）由于治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)35年，對(duì)于患兒及其家長(zhǎng)還存在長(zhǎng)期使用的依從性方面的問(wèn)題。 【參考文獻(xiàn)】   1Morris DL. Use of sublingual antigen in diagnosis and treatment of food allergy J. Ann Allergy, 1969, 27(6): 289?294.2Scadding GK, Brostof

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