利用SPSS估算血管外給藥的藥動學參數(shù)

1、算藥物包封率1。根據(jù)微球?qū)崪y藥物百分含量與理論藥物百分含量的百分比求算微球的包封產(chǎn)率7好、粘連度低的微球。依托泊苷為難溶性藥物,作者以水溶性高分子材料PVP為分散介質(zhì),將藥物與PVP制成固體分散體微粉化后再混懸于明膠溶液中,通過正交試驗篩選,用乳化縮聚法制得依托,結果見表5。表5依托泊苷明膠微球載藥量和包封率Tab5Thedrug2loadingandtheembeddingratio批號200206182002061920020620載藥量(%)20.9520.8021.06表面吸附量(%)2.732.873.02包封率(%)86.9786.2085.66包封產(chǎn)率(%)62.7962.856

2、2.70泊苷明膠微球。該微球載藥量較高,外觀圓整,粒徑分布在肺靶向微球要求范圍內(nèi)。參考文獻1曾凡彬,楊紅,陸彬,等.鹽酸川芎嗪肺靶向微球的研究J.3討論與結論藥學學報,1996,31(2):132.234IllumL,DavisSS.Thetargetingofdrugsparenterallybyuseofmicrospheres.J.JParenterSciTechnol,1986,36(1):242.AisnerJ,LeeE.Etoposide:CurrentandfuturestatusJ.Canc2er,1991,67(Suppl1):215.MoritaT,SakamuraY,Ho

3、rikiriY,etal.Applicabilityofvariousamphiphilicpolymerstothemodificationofproteinreleasekinet2icsfrombiodegradablereservoir2typemicrospheresJ.EurJPharmBiopharm,2001,51(1):45.5MoritaT,HorikiriY,SuzukiT,etal.Preparationofgelatinmicrop2articlesbyco2lyophlizationwithpoly(ethyleneglycol):character2ization

4、andapplicationtoentrapmentintobiodegradablemicro2spheresJ.IntJPharm,2001,(1):127.6徐希明,張鈞壽.微球給藥系統(tǒng)的工藝優(yōu)化研究J.中國現(xiàn)采用乳化縮聚法制備難溶性藥物肺靶向明膠微球(球徑m),控制藥物粒徑是制備微球的關鍵。作者借助親730水性載體PVP的作用,將依托泊苷與不同比例PVP充分研磨,使藥物與載體以氫鍵、絡合及靜電等作用力結合形成固體分散體,使依托泊苷藥物晶形由粗柱狀結晶轉(zhuǎn)變成絮狀微m左右。藥物與PVP比例晶,有效地控制藥物粒徑在15在10.20.5均可達到理想效果,PVP比例太小,藥物結晶轉(zhuǎn)形不完全,比例

5、太大則導致微球粘連。微粉化后的藥物微晶由于載體的分散作用,不產(chǎn)生聚集。另外,由于PVP的親水性,改善了依托泊苷與明膠的親和力,使藥物在明膠水溶液中得到很好的分散。而且,固體分散體的形成,較大程度增加了依托泊苷的溶出度8,有利于提高藥物生物利用度。實驗表明,所制得的微球外觀球形及粒徑分布較為理想。為難溶性藥物明膠微球的制備提供了一種有效的粒徑控制方法。明膠固化通常采用甲醛或戊二醛9代應用藥學,1999,16(3):1.7李鳳前,胡晉紅.噴霧干燥環(huán)丙沙星白蛋白微球的載藥量和包封產(chǎn)率J.中國抗菌素雜志,2001,26(4):256.8ShahJ,ChenJ.Increasedsolubilityan

6、ddissolutionratebyetopo2sidesoliddispersionsJ.IntJPharm,1995,113(1):103.9楊永新,李巖,孫殿甲,等.交聯(lián)固化對明膠微球質(zhì)量的影響J.西北藥學雜志,2001,16(1):40.,由于依托泊苷在堿性條件下不穩(wěn)定,故采用戊二醛在中性介質(zhì)交聯(lián)固化。以2%戊二醛2異丙醇溶液作為固化劑,控制W/O型乳劑冷卻速度及固化劑加入速度,510攪拌固化3h,能得到分散性收稿日期:2003208225利用SPSS估算血管外給藥的藥動學參數(shù)莫志江(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院藥劑科,廣西南寧530021)摘要:目的利用SPSS估算血管外給藥室模型的藥動學

7、參數(shù)。方法使用SPSS的非線性回歸(nonlinearregression)擬合模擬的兩室模型血管外給藥的藥2時數(shù)據(jù);依據(jù)95%置信區(qū)間決定是否在模型中保留滯后時間(tlag)項。結果SPSS估算的藥動學參數(shù)準確可靠;根據(jù)tlag95%置信區(qū)間決定是否在模型中保留tlag項是合理的。結論SPSS適用于估算血管外給藥室模型的藥動學參數(shù)。關鍵詞:非線性回歸;SPSS;藥動學參數(shù);擬合;血管外給藥中圖分類號:R969.1文獻標識碼:A文章編號:100727693(2005)0320221204Estimatingthepharmacokineticparametersinextravasculara

8、dministrationbySPSSMOZhi2jiang(DepartmentofPharmacy,ThePeoplesHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530021,China)ABSTRACT:OBJECTIVEToestimatethepharmacokineticparametersofcompartmentmodelswithextravascularadministration中國現(xiàn)代應用藥學雜志2005年6月第22卷第3期ChinJMAP,2005July,Vol.22No.3221© 1995-2006

9、Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.usingSPSS.METHODConcentration2timedatafromthesimulationoftwo2compartmentmodelwiththe1storderabsorptionandlagtime(tlag)werefittedusingSPSSnonlinearregression.95%confidenceinterval(95%CI)fortlagwasusedtodetermineiftlagitemre2mainedinthemodel

10、.RESULTSThepharmacokineticparametersobtainedfromSPSSwereexactandreliable.Itwasreasonabletodetermineiftlagitemremainsinthemodelaccordingtoits95%CI.CONCLUSIONSPSSissuitableforestimatingthepharmacoki2neticparametersofcompartmentmodelswithextravascularadministration.KEYWORDS:nonlinearregression;SPSS;pha

11、rmacokineticparameters;fit;extravascularadministration藥動學參數(shù)的估算一般使用3P87或3P97軟件。筆者在工作中發(fā)現(xiàn),利用SPSS強大的數(shù)據(jù)處理能力同樣可以很好地完成藥動學參數(shù)的所有估算,結果準確可靠,且對擬合出的參數(shù)提供95%置信區(qū)間(95%confidenceinterval,95%CI),這對于進一步分析擬合結果十分有用。1材料1.1數(shù)據(jù)來源表1依據(jù)兩室模型血管外給藥、一級吸收過程(含滯后時間)模擬產(chǎn)生的藥2時數(shù)據(jù)Tab1Concentration2timedatafromthesimulationoftwo2com2partmen

12、tmodelwiththe1storderabsorptionandtlag時間(h)0.200.400.600.801.00濃度(mgL-1)2.6983.6003.5273.1052.614時間(h)2.004.008.0012.0016.00濃度(mgL-1)1.1460.6790.4500.3020.202兩室模型血管外給藥、一級吸收過程的藥2時公式為C=A1e-(t-tlag)+A2e-(t-tlag)-(A1+A2)e-k(t-tlag)公式(1)為便于驗證結果,依公式(1)所計算出的理論血藥濃度進行擬合。設模型的基本參數(shù)為X0=10mg,F=1,ka=3hL-12方法與結果2.1

13、單室模型、一級吸收過程的擬合,=2h-1-1-1,=0.1h,A1=20mgL,A2=1mg-1,Tlag=0.02h,按以上參數(shù)計算出的理論藥2時數(shù)據(jù)見表c該模型的藥2時公式為FXk(e-k(t-V(k-k)tlag)1。實際輸入SPSS的濃度數(shù)據(jù)按公式(1)自動產(chǎn)生,精確至小數(shù)點后16位。1.2數(shù)據(jù)處理-e-k(t-tlag)公式(2)將公式(2)輸入SPSS的非線性回歸,將X0=10mg,F=1的原假設代入,分別按考慮和忽略tlag項擬合表1的數(shù)據(jù),結果見表2,表3。使用SPSS10.0forWindows,主要為非線性回歸(nonlin2earregression)。表2SPSS依據(jù)單

14、室模型、一級吸收過程(含tlag)擬合所得的藥動學參數(shù)Tab2ThepharmacokineticparametersestimatedbySPSSaccordingtoone2compartmentmodelwiththe1storderabsorptionandtlagParameterk/hk/h-1StartingValue0.20.010.20Estimate8.4908195050.6580551992.2145405740.085034733Std.Error7.1019608490.1467478680.2604475550.09125624695%ConfidenceInte

15、rvalLower-8.8870526610.2989761031.577248365-0.138261256Upper25.8686916721.0171342962.8518327830.308330722-1V/Ltlag/h注:1)R2=0.97275(AdjustedR2=0.95095)。2)關閉權重。3)會聚精度:1E28Note:1)R2=0.97275(AdjustedR2=0.95095).2)Weightoff.3)Convergenceprecision:1E28表3SPSS依據(jù)單室模型、一級吸收過程(不含tlag)擬合的藥動學參數(shù)Tab3Thepharmacokine

16、ticparametersestimatedbySPSSaccordingtoone2compartmentmodelwiththe1storderabsorptionwithouttlagParameterk/h-1StartingValue0.20.010.2Estimate4.9622158640.7192877932.053986807Std.Error1.2824085390.1625662760.23674974295%ConfidenceIntervalLower1.9298015320.3348796341.494162626Upper7.9946301961.10369595

17、22.613810987k/h-1V/L注:1)R2=0.96923(AdjustedR2=0.95384)。2)關閉權重。3)會聚精度:1E28Note:1)R2=0.96923(AdjustedR2=0.95384).2)Weightoff.3)Convergenceprecision:1E28以表2或表3的結果(Estimate)為基礎,其他藥動學參數(shù)的求算請參考有關文獻。2.2兩室模型、一級吸收過程的擬合222將公式(1)輸入非線性回歸,分別按考慮和忽略tlag項擬合表1的數(shù)據(jù),結果見表4,表5。以表4或表5的結果(Estimate)為基礎,其他藥動學參ChinJMAP,2005Jul

18、y,Vol.22No.3中國現(xiàn)代應用藥學雜志2005年6月第22卷第3期© 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.表4SPSS依據(jù)兩室模型、一級吸收過程(含tlag)擬合所得的藥動學參數(shù)Tab4ThepharmacokineticparametersestimatedbySPSSaccordingtotwo2compartmentmodelwiththe1storderabsorptionandtlagParameterA1/mgL-1-1StartingValue10.10.10

19、.010.50Estimate20.0000000002.0000000001.0000000000.1000000003.0000000000.020000000Std.Error1.16410E-122.33671E-143.85733E-154.91426E-163.62234E-144.96454E-1695%ConfidenceIntervalLower20.0000000002.0000000001.0000000000.1000000003.0000000000.020000000Upper20.0000000002.0000000001.0000000000.100000000

20、3.0000000000.020000000/hA2/mgL-1/h-1ka/h-1tlag/h注:1)R2=1.00000(AdjustedR2=1.00000)。2)關閉權重。3)會聚精度:1E28Note:1)R2=1.00000(AdjustedR2=1.00000).2)Weightoff.3)Convergenceprecision:1E28表5SPSS依據(jù)兩室模型、一級吸收過程(不含tlag)擬合所得的藥動學參數(shù)Tab5ThepharmacokineticparametersestimatedbySPSSaccordingtotwo2compartmentmodelwiththe

21、1storderabsorptionwithouttlagParameterA1/mgL-1StartingValue10.5Estimate333.446045742.3089610570.9712631050.0966481812.366340760Std.Error73127.6252386.2652418650.0788493930.0104010066.36382525795%ConfidenceIntervalLower-187647.0991-13.796355880.7685742870.069911544-13.99239285Upper188313.99

22、11718.4142779901.1739519230.12338481818.725074371/h/h-1A2/mgL-1-1-1注:1)R2=0.99972(AdjustedR2=0.99937)。2)關閉權重。3)會聚精度:1E25Note:1)R2=0.99972(AdjustedR2=0.99937).2)Weightoff.3)Convergenceprecision:1E25數(shù)的計算公式為t1/2()=k21=,t1/2(),t1/2(k)=k3.13P87擬合血管外給藥的數(shù)據(jù)有考慮和忽略tlag項兩種形式,因此有文獻擬合時將其忽略,這不一定合理。本實驗依據(jù)tlag的95%CI

23、來解決這個問題。3.1.1如果擬合后tlag的95%CI包含零(表2),表明從統(tǒng)計(k(k)A-)+A-,k10=,k12=+)A1(kk21-)+A2(k-k21-k10FXkAAA+A(k-)Vc=,AUC0=+-,CLs-)A1(kk-)(=FXAUC0學的意義來說該參數(shù)的存在對模型無顯著影響(P>0.05),盡管數(shù)值(0.0850)相對較大,仍可將它忽略,也就是將它從模型中剔除后重新擬合(表3)。此時,雖然R2稍有下降,但AdjustedR反而增大,且模型中其他參數(shù)的95%CI均不包22.3室模型的選擇含零,表明擬合相對較為成功(但這不一定是最佳模型,須與其它模型的Adjuste

24、dR2進行比較)。3.1.2如果擬合后tlag的95%CI不包含零(表4),表明該參以AdjustedR2為指標,越大越好。22AdjustedR=1-(1-R)(n-1)/(n-m-1)n代表實驗數(shù)據(jù)的個數(shù),m代表模型中參數(shù)的個數(shù)(本例單數(shù)的引入對模型有顯著影響(P<0.05),盡管數(shù)值(0.02)相對較小,不應將它忽略。否則,R2或AdjustedR2將有明顯下降(P<0.05),甚至出現(xiàn)模型中其它參數(shù)的95%CI包含零,擬合結果可能不正確,見表5的Std.Error和95%ConfidenceInterval。室模型m=4,兩室模型m=6,如不含滯后時間tlag項則需再減1)

25、。從表25的結果來看,表1的藥2時數(shù)據(jù)最為符合兩室模型、一級吸收過程(含tlag項,AdjustedR2=1.00000)。2.4達峰時間(tm)和達峰濃度(cm)的計算因此,依據(jù)tlag的95%CI,而不僅是其數(shù)值的大小來決定它能否被忽略是合理的。3.295%CI的應用值用電腦從0h開始,以每隔很小一段時間(本實驗為0.01h)為步長產(chǎn)生一個肯定包含tm的時間等差數(shù)列(借助Mi2crosoftExcel的自動填充功能可以方便地產(chǎn)生這一數(shù)列,然如果模型中其他參數(shù)的95%CI包含零,說明該參數(shù)可能無意義,即現(xiàn)模型可能不成立,應換一個進行擬合。但最終藥動學模型的確定主要應依據(jù)全局性指標Adjust

26、edR2而不是局部性指標95%CI,后者僅用于判斷模型中的參數(shù)是否具有存在的價值。在實際工作中,最重要的是使所選擇的藥動學模型能反映藥物的體內(nèi)過程,而這只能由AdjustedR2223后將其復制并粘貼至SPSS中);因本例符合兩室模型(含滯后時間),故將表4的結果代入公式(1)并輸入SPSS的trans2formcompute對話框中,則可計算出對應的血藥濃度,對其排序后很容易找到tm=0.47h,cm=3.6433mgL-1。3討論中國現(xiàn)代應用藥學雜志2005年6月第22卷第3期ChinJMAP,2005July,Vol.22No.© 1995-2006 Tsinghua Tong

27、fang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.決定。如本實驗使用兩室模型一級吸收過程(不含tlag,Ad2justedR=0.99937,見表5)相對于單室模型一級吸收過程(不含tlag,AdjustedR2=0.95384,見表3)更能描述藥物的體2從筆者實際使用的情況來看,SPSS對啟動值的要求較3P87寬松得多,更易得到成功的擬合。3.4SPSS的擬合結果內(nèi)過程,盡管前者有多個參數(shù)的95%CI包含零,而后者所有參數(shù)的95%CI均不包含零。因此,95%CI的應用價值目前主要還是利用它決定tlag的棄留上。3.3啟動值從表4的結果來看,SPS

28、S的擬合十分準確,完全還原了原假設中指定的藥動學參數(shù),說明本法有很強的準確性;筆者還用他藥擬合了其它血管外給藥的實測藥2時數(shù)據(jù),所得結果與3P87基本相符,完全可用于實際工作。使用本方法計算tm和cm(理論值)僅需明確藥2時關系,無需再做繁瑣的公式推導,且適用于各種藥動學模型。所有的計算公式均可通過Paste鍵保存成SPSSSyntaxFiles文件,再將這些(程序)文件分別保存于按給藥途徑命名(如“血管)的文件夾中,以后就可以隨時調(diào)出,專門用于分析外給藥”在非線性回歸中,需要給每個參數(shù)一個啟動值(Startingvalue)。啟動值首先應符合藥動學常理,如應全部為正值,ka>等(兩室模

29、型);其次應盡可能接近>k(單室模型),ka、最終結果。從表2表5的結果來看,SPSS的非線性回歸對啟動值的要求較為寬松,并不要求很接近最終結果,但偏差過大易造成擬合失敗(軟件有提示)或錯誤的擬合結果(R2低或絕對值大于1、所得參數(shù)為負值等)。此時,應重新設置啟動值進行擬合,直至得出較為理想的結果。血管外給藥的藥2時數(shù)據(jù)。綜上所述,SPSS擬合藥2時數(shù)據(jù)所得的結果建立在統(tǒng)計學的基礎上,合理可靠,是分析藥物體內(nèi)過程的有力工具。收稿日期:2003210224卡托普利延遲起釋型緩釋片的研制駱快燕1,2,姚彤煒13,黃安琪2(1.浙江大學藥學院,浙江杭州310031;2.杭州民生藥業(yè)集團有限公司

30、,浙江杭州310011)摘要:目的制備適用于臨睡前服用,間隔46h后于次日凌晨開始釋放藥物并持續(xù)釋放較長一段時間的卡托普利延緩片。方法用干壓包衣技術制備卡托普利延緩片,中心組合設計優(yōu)化處方,人工神經(jīng)網(wǎng)絡預測釋藥時滯,在SAS上進行多元線性回歸,并對優(yōu)化結果進行驗證,從而確定衣層處方。然后以卡托普利緩釋片為對照制劑,以相似因子f2為篩選指標,確定片芯組成,從而確定最終處方。結果所優(yōu)化的卡托普利延緩片體外釋藥時滯為5h,開始釋放后與對照制劑有良好的相似性(f2=64.06),體外釋放符合一級動力學規(guī)律。結論以干壓包衣技術制得包芯片,由衣層控制延遲釋放的釋藥時滯,由衣層和片芯共同控制藥物緩慢釋放。關

31、鍵詞:卡托普利;延遲起釋;緩釋片;干壓包衣技術中圖分類號:R943.41;R972.4文獻標識碼:A文章編號:100727693(2005)0320224205Preparationofcaptoprildelayed2onset,sustainedreleasetabletsLUOKuai2yan1,2132,YAOTong2wei,HuangAn2qi(1.CollegeofPharmaceuticalSciences,ZhejiangUniversity,Hangzhou310031,China;2.HangzhouMinshengPharmaceuticalGroupCO.,LTD.,Hangzhou310011,China)ABSTRACT:OBJECTIVETopreparecaptoprildelayed2onset,sustainedreleasetabletsthatstartreleasingafte