有關(guān)結(jié)核病耐藥性監(jiān)測(cè)的幾點(diǎn)看法

1、有關(guān)結(jié)核病耐藥性監(jiān)測(cè)的幾點(diǎn)看法當(dāng)前耐藥性結(jié)核病已成為結(jié)核病疫情上升和難以控制的一個(gè)重要原因，也給流行病學(xué)和公共衛(wèi)生學(xué)提出了新的課題。為了耐藥性監(jiān)測(cè)的目的，WHO及國(guó)際防癆與肺病聯(lián)盟(IUATLD)于1997年提出了結(jié)核病藥物耐藥性監(jiān)測(cè)方針1。現(xiàn)就有關(guān)耐藥性監(jiān)測(cè)提幾點(diǎn)看法。 一、不同定義含義各異1.原發(fā)性耐藥(primary resistance)：大家熟悉的定義是指一個(gè)過(guò)去從未接受過(guò)抗結(jié)核治療的患者，對(duì)一種或一種以上抗結(jié)核藥物耐藥。由于先前的抗結(jié)核藥物治療史不大可能完全準(zhǔn)確，故這一定義更具理論色彩。考慮到確定上述原發(fā)耐藥對(duì)象在操作上的困難，在實(shí)際工作中常采用變通估算原發(fā)耐藥的做法，即初始耐藥(

2、initial resistance)。初始耐藥指新耐藥性患者經(jīng)臨床評(píng)估后，不能完全肯定患者以前真的沒(méi)有接受過(guò)抗結(jié)核治療，包含原發(fā)耐藥和未被發(fā)現(xiàn)的獲得性耐藥。在WHO結(jié)核病藥物耐藥性監(jiān)測(cè)方針中，將用于監(jiān)測(cè)的原發(fā)耐藥組定義為:從未因結(jié)核病而被治療過(guò)的患者，或曾因結(jié)核病被治療過(guò)但少于1個(gè)月的患者。上述兩個(gè)定義并不相同，關(guān)鍵差別在于是否將“曾因結(jié)核病被治療少于1個(gè)月的患者”包含在原發(fā)耐藥觀察組。不同定義所得結(jié)果不同，有關(guān)研究結(jié)果見(jiàn)表1。表1采用不同定義獲得結(jié)核病不同原發(fā)耐藥結(jié)果作者年度檢查數(shù)耐藥例數(shù)耐藥率（%）采用定義李智遠(yuǎn)2196319975209317.9未曾治療北京原發(fā)耐 藥協(xié)作組319811

3、9822323414.7未曾治療郭文玉等4198119901412014.2未曾治療郭文玉等4198119901 22526721.81個(gè)月治療孫詠棠等51964198474117123.11個(gè)月治療翟鷗等61980199130512440.71個(gè)月治療從表1可見(jiàn)，采用WHO監(jiān)測(cè)方針定義所獲取的原發(fā)耐藥率較經(jīng)典定義明顯為高，核心問(wèn)題是觀察對(duì)象中包不包含有經(jīng)治療少于1個(gè)月的患者，這是因?yàn)椴煌挠盟帟r(shí)間會(huì)對(duì)耐藥產(chǎn)生明顯影響（表2）。 表2不同用藥時(shí)間與結(jié)核患者耐藥率用藥時(shí)間(d)檢查數(shù)耐藥例數(shù)耐藥率（%）01412014.2173847319.08142656123.015212496425.72

4、2281864926.931601895829.36190923538.0由表2可見(jiàn)，未曾用過(guò)抗結(jié)核藥物患者的耐藥率為14.2%，而用藥128天(1個(gè)月)的患者耐藥率為22.8%，相差9個(gè)百分點(diǎn)(P0.05)。原發(fā)耐藥被認(rèn)為是造成化療失敗的重要因素，也是化療工作優(yōu)劣的反映，它為制定結(jié)核病控制規(guī)劃與制定統(tǒng)一化療方案提供重要依據(jù)。耐藥性監(jiān)測(cè)是結(jié)核病流行病學(xué)和結(jié)核病監(jiān)測(cè)工作的一項(xiàng)重要內(nèi)容。耐藥性監(jiān)測(cè)除一次性獲得信息外，更重要的是連續(xù)監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)趨勢(shì)觀察，以及不同地區(qū)的比較觀察，因此“標(biāo)準(zhǔn)化”與“可比性”就特別重要，WHO制定一個(gè)全球耐藥性監(jiān)測(cè)方針(規(guī)程)的目的也在于此。但是若在原發(fā)耐藥定義中包含有“曾

5、因結(jié)核病被治療少于1個(gè)月患者”，就難以達(dá)到上述目的。 因?yàn)橹委熒儆?個(gè)月患者與未曾治療患者的耐藥率截然不同，所以當(dāng)原發(fā)耐藥觀察組中包含有較高比例“治療少于1個(gè)月患者”時(shí)，其耐藥率肯定要比包含較低比例的組高，即“治療少于1個(gè)月患者”在觀察組中的構(gòu)成比直接影響到耐藥的結(jié)果。而“治療少于1個(gè)月患者”在觀察組中的比例是難以人為控制的，這就會(huì)造成前后兩次監(jiān)測(cè)或不同地區(qū)監(jiān)測(cè)結(jié)果的不可比。另外，“治療少于1個(gè)月”其內(nèi)涵也十分復(fù)雜，其中治療時(shí)是否聯(lián)合用藥、用藥是否間斷、藥量是否足夠等均會(huì)對(duì)耐藥率產(chǎn)生影響，因此在耐藥定義中包含“曾因結(jié)核病被治療少于1個(gè)月的患者”，則必然難以達(dá)到“標(biāo)準(zhǔn)化”與“可比性”的目的。采用

6、WHO監(jiān)測(cè)方針中的耐藥定義，雖有利于實(shí)際操作，可能對(duì)制定化療方案也有所幫助，但作為耐藥性監(jiān)測(cè)尚需進(jìn)一步探討。2.獲得性耐藥(acquired resistance):是指在治療過(guò)程中發(fā)生對(duì)一種或一種以上抗結(jié)核藥物的耐藥性。即治療前帶有敏感的結(jié)核分支桿菌，在治療終了時(shí)或復(fù)發(fā)時(shí)培養(yǎng)陽(yáng)性，且細(xì)菌至少對(duì)一種所用藥物耐藥的患者。在WHO結(jié)核病耐藥性監(jiān)測(cè)方針中定義為:通過(guò)直接詢問(wèn)，確知因結(jié)核病而被治療達(dá)1個(gè)月或以上的患者(包括初治失敗，復(fù)發(fā)，誤期返回，慢性患者等)的耐藥。不同定義有不同的結(jié)果（表3）。表3采用不同獲得性耐藥定義的不同結(jié)果作者治療前敏感患者數(shù)治療后培養(yǎng)(+)例數(shù)耐藥例數(shù)耐藥率（%）肖成志71

7、 482110221.5宋守忠75 0585332795.5宋禮章8*64.392.7馬曾魯9*69.594.0注：*因結(jié)核病治療1個(gè)月患者，19761985年國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)綜述，*因結(jié)核病治療1個(gè)月患者，19851990年國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)綜述 獲得性耐藥只有在治療前已經(jīng)知道對(duì)所用藥物呈敏感狀態(tài)，當(dāng)患者仍在使用這些藥物時(shí)進(jìn)行第二次試驗(yàn)才能肯定，因此只有系統(tǒng)進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)的地方才有可能做到這點(diǎn)。當(dāng)出現(xiàn)高的獲得性耐藥率時(shí)，標(biāo)志當(dāng)前國(guó)家結(jié)核病控制規(guī)劃(NTP)不能很好發(fā)揮作用。另外，獲得性耐藥率也可作為化療有效性的評(píng)價(jià)，如對(duì)不同化療方案的有效性進(jìn)行比較。在WHO監(jiān)測(cè)方針中是采用一種變通的做法去估算獲得性耐藥率，

8、即將全部用藥1個(gè)月患者(復(fù)治患者)列為觀察對(duì)象，其結(jié)果僅能反映過(guò)去的治療情況，實(shí)際意義較前者稍差，但便于實(shí)施。建議進(jìn)行耐藥性監(jiān)測(cè)調(diào)查時(shí)，宜將對(duì)象分為三類:(1)從未因結(jié)核病而用過(guò)抗結(jié)核藥物的患者(未治療)；(2)自稱未曾用過(guò)抗結(jié)核藥但用藥史存疑的患者(可疑)；(3)曾經(jīng)抗結(jié)核治療的患者(曾治療)。這樣第(1)類患者作為原發(fā)耐藥組；第(1)類加第(2)類患者作為初始耐藥組；第(3)類患者作為獲得性耐藥組。文中觀點(diǎn)僅是一種研討，目前采用WHO監(jiān)測(cè)方針工作的地區(qū)，仍應(yīng)遵循原規(guī)定，不宜貿(mào)然改動(dòng)定義。但不妨同時(shí)采用上述分類進(jìn)行測(cè)算，以獲取更多信息和積累更多的經(jīng)驗(yàn)。二、應(yīng)重視年齡組耐藥率的分析在我國(guó)原發(fā)耐

9、藥率的調(diào)查中常較重視分析總耐藥率及耐一藥、耐二藥、耐三藥的耐藥率2-9，不太重視年齡組耐藥率的分析，實(shí)際上總原發(fā)耐藥率的調(diào)查僅能獲取橫斷面的資料(感染后發(fā)生結(jié)核病的可能性是終生的)，對(duì)當(dāng)前傳播菌株的敏感性難以提供有用的信息。而年輕人(特別是兒童)的原發(fā)耐藥率，則反映了近期社會(huì)上的耐藥態(tài)勢(shì)，如美國(guó)一次調(diào)查10發(fā)現(xiàn)，任一耐藥性的總原發(fā)耐藥率為14.2%，而15歲以下兒童耐藥率為21.6%，其后隨年齡增長(zhǎng)耐藥率下降(1524歲19.2%，2544歲17.5%，4564歲12.1%)，到65歲及以上組為9.4%，提示耐藥率在最近一定時(shí)期內(nèi)是在危險(xiǎn)地升高。相反，若中老年原發(fā)耐藥率高于青少年，說(shuō)明該地區(qū)近

10、年結(jié)核病控制工作取得效果，如北京西城區(qū)初始耐藥監(jiān)測(cè)11發(fā)現(xiàn)19841995年平均耐藥率為14.5%，其中20歲組為9.1%，2039歲組15.6%，4059歲組22.9%，60歲組6.8%。另一個(gè)是老年組的耐利福平（RFP）率，如果比例高，則要想到整個(gè)調(diào)查對(duì)象詢問(wèn)用藥史是否準(zhǔn)確，因?yàn)槔夏杲Y(jié)核病多數(shù)是內(nèi)源發(fā)病，而在他們初感染時(shí)，RFP沒(méi)有出現(xiàn)或剛使用不久，當(dāng)時(shí)幾乎無(wú)耐RFP或耐藥率極低，他們不太可能感染耐RFP菌株。若原發(fā)耐RFP率高，則首先要考慮到詢問(wèn)用藥史是否有誤，當(dāng)然另一個(gè)較小的可能是這些老年人的發(fā)病是由于外源性再感染所致。三、耐藥監(jiān)測(cè)藥物的選擇臨床上耐藥測(cè)定藥物常多達(dá)10數(shù)種，包含許多二

11、線藥物，目的是選擇敏感的藥物配伍治療。而作為耐藥性監(jiān)測(cè)，則僅需測(cè)試異煙肼（INH）、鏈霉素（SM）、RFP、乙胺丁醇（EMB）等四種常用藥物的耐藥性。其它藥物如對(duì)氨基水楊酸（PAS）、Tb1、乙硫異煙胺（1314 Th）、環(huán)絲氨酸（CS）等其最低抑菌濃度(MIC)和界定耐藥的臨界濃度閾值之間的區(qū)域很窄，而吡嗪酰胺（PZA）耐藥測(cè)定需用結(jié)核分支桿菌耐受力差的酸性培養(yǎng)基，造成敏感性測(cè)試結(jié)果可靠性差。據(jù)此，流行病學(xué)中，只采用上述4種常用藥物，若超過(guò)以上4種藥，則超過(guò)部分在分析時(shí)應(yīng)刪去，否則由于測(cè)定藥物數(shù)量不同而導(dǎo)致耐藥率的變化，使得耐藥率的比較復(fù)雜而無(wú)法實(shí)施。鑒于INH在開(kāi)始治療時(shí)是一種不可缺少的藥

12、物，同時(shí)INH在超國(guó)家實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)內(nèi)的藥物敏感試驗(yàn)高度可靠，所以耐INH的情況十分適合作耐藥趨勢(shì)的指標(biāo)。韓國(guó)原發(fā)耐藥率近年呈下降趨勢(shì)，其中原發(fā)耐INH率19651995年每隔5年各為:16.7%、19.6%、18.0%、25.0%、13.7%、12.6%、4.9%。北京原發(fā)耐藥趨勢(shì)研究12也說(shuō)明耐INH趨勢(shì)和總耐藥趨勢(shì)十分接近。耐藥的流行病學(xué)監(jiān)測(cè)是一個(gè)新的課題，涉及問(wèn)題眾多，以上僅從三個(gè)方面談幾點(diǎn)淺見(jiàn)，供參考。作者單位：（宋文虎（101149 北京，衛(wèi)生部結(jié)核病控制中心）參考文獻(xiàn)：1WHO/IUATLD Global Working Group on Antituberculosis Drug R

13、esistance Surveillance. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis 1997. Geneva:WHO, 1997.216.2李智遠(yuǎn). 3 028例肺結(jié)核患者痰中細(xì)菌學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告. 結(jié)核病資料匯編,1983, 1211.3北京市原發(fā)耐藥調(diào)查協(xié)作組. 北京市城區(qū)肺結(jié)核患者原發(fā)耐藥調(diào)研初報(bào). 中國(guó)防癆通訊,1985，751-52.4郭文玉,孫詠棠. 結(jié)核分支桿菌原發(fā)耐藥病例調(diào)查選例標(biāo)準(zhǔn)探討. 中國(guó)防癆雜志,1993,1572-73.5孫詠棠,肖祥龍. 初治肺結(jié)核耐藥動(dòng)態(tài)觀察. 中國(guó)防癆通訊,1986, 8(4)8.6翟鷗,王錫甫,楊杰,等. 305例初治肺結(jié)核耐藥檢測(cè)結(jié)果分析. 中國(guó)防癆雜志,1997，1995.7宋守忠. 肺結(jié)核病耐藥性調(diào)查的現(xiàn)況. 見(jiàn)：宋文虎，肖成志，宋禮章，主編. 結(jié)核病學(xué)進(jìn)展(第二輯). 北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，1996. 168-182.8宋禮章. 我國(guó)三十年來(lái)抗結(jié)核藥物耐藥性及有關(guān)問(wèn)題. 中國(guó)防癆通訊，1986，8(4)34-35.9馬增魯，鄒級(jí)謙. 肺結(jié)核患者的耐藥問(wèn)題. 中國(guó)防癆雜志，1991，1343-45.10Bloch AB， Cauthen GM， Onorato IM， et al. Na