臨床試驗(yàn)研究要點(diǎn)

1、5 附件 3中藥新藥用于咳嗽變異性哮喘臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述咳嗽變異性哮喘( cough variant asthma ， CVA )是支氣管哮 喘的一種特殊類型， 咳嗽是其唯一或主要臨床表現(xiàn)， 無明顯喘息、 氣促等癥狀或體征，但存在氣道高反應(yīng)性?？人浴迸K腑功中醫(yī)學(xué)一般將該病歸屬于 “咳嗽 ”，認(rèn)為與外邪侵襲、 能失調(diào)等諸多因素造成肺失宣降、肺氣上逆相關(guān)。結(jié)合以確保能本指導(dǎo)原則是指導(dǎo)中藥新藥用于 CVA 的臨床試驗(yàn)研究設(shè) 計(jì)、實(shí)施和總結(jié)的一般性原則， 不能代替研究者的臨床實(shí)踐方案。 臨床試驗(yàn)實(shí)施人員應(yīng)根據(jù)法規(guī)與技術(shù)要求， 結(jié)合研究藥物的臨床 背景、處方來源、立題依據(jù)、組方特點(diǎn)、臨床定位以

2、及非臨床研 究結(jié)果，確定臨床試驗(yàn)?zāi)康模?并在非臨床研究結(jié)果基礎(chǔ)上， 學(xué)科進(jìn)展以及臨床實(shí)際，遵照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范要求， 以科學(xué)的精神、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度， 合理制定臨床試驗(yàn)方案， 夠評價試驗(yàn)藥物的安全性、有效性。本指導(dǎo)原則所提出的要求， 只是藥品監(jiān)管部門目前較為一致 的看法和認(rèn)識， 具有階段性的特點(diǎn)； 除了藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)要 求中所規(guī)定的， 不要求必須執(zhí)行。 采用本指導(dǎo)原則以外的方法和 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究的， 如果申請人能夠有充分的科學(xué)證據(jù)說明臨床研究具備科學(xué)性、合理性，結(jié)果也同樣會獲得認(rèn)可。同時，隨著醫(yī) 學(xué)科學(xué)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會不斷改進(jìn)， 臨床試驗(yàn)的要求也會隨之更新， 因此，

3、 本指導(dǎo)原則也會隨著醫(yī)學(xué) 科學(xué)的進(jìn)步，在更加科學(xué)、 合理和方法公認(rèn)的基礎(chǔ)上， 及時更新 修訂。本指導(dǎo)原則中未討論臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)或統(tǒng)計(jì)分析中的一般原則問題， 這些內(nèi)容的相關(guān)要求參見相關(guān)法規(guī)性文件和 中藥新藥 臨床研究一般原則 。二、臨床試驗(yàn)研究要點(diǎn) 新藥臨床試驗(yàn)的主要目的是通過臨床試驗(yàn)探索或確認(rèn)新藥對目標(biāo)適應(yīng)癥人群的安全性和有效性。 在開展中藥新藥的臨床試 驗(yàn)時，應(yīng)關(guān)注藥物臨床試驗(yàn)的目的與定位、 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、 納入人群、試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法、給藥方案、療程及療效觀察時點(diǎn)、 療效觀察指標(biāo)、安全性研究與評價以及統(tǒng)計(jì)學(xué)要求等問題。一）臨床試驗(yàn)?zāi)康暮投ㄎ恢兴幮滤幱糜?CVA 臨床試驗(yàn)應(yīng)是目標(biāo)明確、設(shè)計(jì)科學(xué)

4、、質(zhì)量可控和實(shí)施規(guī)范的一系列研究過程。 開展臨床試驗(yàn)的首要問題醫(yī)證候， 確定是根據(jù)非臨床研究結(jié)果，擬定研究的目的， 明確中 新藥的臨床定位。中藥新藥用于 CVA 的臨床定位一般可從以下方面考慮：1.改善咳嗽癥狀CVA 主要癥狀為咳嗽， 可伴有咽癢、 咯痰等。2. 控制疾病 通過治療 CVA ，降低咳嗽敏感性及復(fù)發(fā)的頻率，減輕復(fù)發(fā)時咳嗽的嚴(yán)重程度等， 改善患者狀態(tài)， 使疾病病情 得以一定或完全控制。3. 預(yù)防發(fā)展為典型哮喘CVA 長期反復(fù)發(fā)作， 部分患者可能發(fā)展為典型哮喘。研究者可進(jìn)行預(yù)防 CVA 向典型哮喘轉(zhuǎn)變的研 究。二）診斷標(biāo)準(zhǔn)1. CVA 診斷標(biāo)準(zhǔn) CVA 診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)

5、分會哮喘學(xué)組咳嗽的診斷與治療指南（2015）進(jìn)行診斷。臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為刺激性干咳， 通?？人员容^劇烈，夜 間及凌晨咳嗽為其重要特征。感冒、冷空氣、灰塵及油煙等容易誘發(fā)或加重咳嗽， 但其他原因的慢性咳嗽也同樣存在這些誘發(fā)因 素。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽。 （2）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性， 或 PEF 平均變異率 >10% ，或支氣管 舒張?jiān)囼?yàn)陽性。 （3）抗哮喘治療有效。中藥復(fù)方制劑，應(yīng)符合 基本原則， 選擇公認(rèn)的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。 本病主要以 素，兼有臟腑功能失調(diào)，以肺氣上逆為核心病機(jī)。 以下中醫(yī)證候分型， 也可根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)、2.中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)方證相應(yīng) ”的

6、風(fēng)”為致病因研究者可參考試驗(yàn)藥物的功能主治、 目標(biāo)適應(yīng)癥的特點(diǎn)， 以相關(guān)部門發(fā)布的臨床指南或?qū)＜夜?識等制定證候標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)邪戀肺證：咳嗽陣作，咽癢即咳，無痰或痰少，或鼻流清涕，舌淡，苔薄白，脈弦。 寒飲伏肺證：陣咳夜甚，痰少清稀有沫，畏寒怕冷，遇冷易 咳，舌淡，苔薄滑，脈緊。氣陰兩虛證：干咳無痰，咳聲低微，氣短懶言，舌淡少苔， 脈細(xì)。（三）受試者的選擇1. 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合 CVA 的診斷，以及選擇與處方相應(yīng)的中 醫(yī)證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)。自愿簽署知情同意書者。對于年齡的選擇， 研究者可以根據(jù)研究需要決定入組受試者的年齡范圍。有并2. 排除標(biāo)準(zhǔn) 需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)癥的情況，以及

7、倫理學(xué)等因素合理制定。 需排除其他病因?qū)е碌穆钥人浴?發(fā)癥以及有其他系統(tǒng)性疾病的受試者。 妊娠或哺乳期婦女， 過敏 體質(zhì)或有藥物過敏（史）者，也不宜參加研究。3. 對照藥選擇 在符合醫(yī)學(xué)倫理的基礎(chǔ)上，臨床試驗(yàn)可采用 安慰劑對照； 選用陽性藥物對照的， 該藥物必須具有充分的循證 醫(yī)學(xué)的證據(jù)。（四）退出或中止標(biāo)準(zhǔn)另外，根 或受試者雖未受試者的退出：根據(jù) CVA 的臨床特點(diǎn)，制定嚴(yán)格的中止標(biāo) 準(zhǔn)和緊急情況處理措施。 試驗(yàn)中受試者出現(xiàn)病情加重或者并發(fā)癥 的，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者， 該受試者一般應(yīng)退出試驗(yàn)，并采取 必要的治療措施。試驗(yàn)開始前，申辦者應(yīng)擬定病情惡化時， 是否 決定受試者退出的具體標(biāo)準(zhǔn)，

8、并會同研究者討論核準(zhǔn) 據(jù)知情同意書的規(guī)定， 受試者有權(quán)中途退出試驗(yàn)，應(yīng)保留其明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受用藥及檢測而失訪，也屬于 出”（或 “脫落”），應(yīng)盡可能了解其退出的原因，并加以記錄。無 論何種原因， 對研究者或受試者決定退出試驗(yàn)的病例， 原始病歷及病例記錄表， 并以其最后一次的檢測結(jié)果轉(zhuǎn)結(jié)為最終 結(jié)果，對其療效和不良反應(yīng)進(jìn)行全數(shù)據(jù)集分析。但在實(shí)施試驗(yàn)中止： 臨床試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重安全性問題， 研究者認(rèn)為受 試者安全性可能受到損害危險； 在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)方案有重 大失誤，難以評價藥物效應(yīng)； 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)較好，中發(fā)生了重要偏差， 難以評價藥物效應(yīng)等。 以上情況應(yīng)及時中止 臨床試驗(yàn)。（五

9、）療程與觀測時點(diǎn)設(shè)計(jì) 根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康摹?藥物處方特點(diǎn)、 效指標(biāo)的變化特點(diǎn)，設(shè)定合理的療程和觀測時點(diǎn)。對定位于改善咳嗽癥狀的試驗(yàn)，療程可在 對定位于控制疾病的試驗(yàn)，療程可在 對定位于預(yù)防發(fā)展為典型哮喘的試驗(yàn)， 合理確定，并在停藥后隨訪。研究者應(yīng)考慮到季節(jié)、氣候等變化會對前期研究基礎(chǔ)和主要療714 天。8 12 周。療程應(yīng)根據(jù)具體情況CVA 產(chǎn)生影響，療程的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮這些因素，避免其對疾病的轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響。受試者癥狀 / 體征、緩解程度等應(yīng)有受試者日記卡記錄。 （六）有效性評價根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康暮投ㄎ唬?確定主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。1.對定位于改善咳嗽癥狀的試驗(yàn)，應(yīng)以咳嗽減輕所需要的時 間為起效

10、時間，以咳嗽癥狀緩解的程度來評價。2. 對定位于控制疾病的試驗(yàn)，應(yīng)以降低咳嗽敏感性，降低氣 道高反應(yīng)性， 減少復(fù)發(fā)的頻率， 減輕復(fù)發(fā)時咳嗽的嚴(yán)重程度等的 結(jié)果來評價。CVA 最終演3. 對定位于預(yù)防發(fā)展為典型哮喘的試驗(yàn)，應(yīng)以 變?yōu)榈湫拖霓D(zhuǎn)化率來評價。+次癥的積分4. 中醫(yī)證候的療效評價，可以考慮采用中醫(yī)主癥值計(jì)算。即證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)積分值下降程度：臨床控制：> 95%顯效：> 70%有效30%無效：不足30%。（七）安全性評價對于安全性的評價， 首先應(yīng)關(guān)注一般狀況、 生命體征 （體溫、 呼吸、脈搏、血壓） ，血、尿、便常規(guī)，血糖、肝、腎功能和心 電圖等安全性指標(biāo)。其次，除上述指

11、標(biāo)外， 應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮?驗(yàn)藥物可能存在的潛在安全性問題， 設(shè)計(jì)相應(yīng)的安全性指標(biāo)， 制定合理的訪視時點(diǎn)。試驗(yàn)過程中若出現(xiàn)不良反應(yīng)、 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常， 應(yīng)及時觀 察受試者病情變化，并及時復(fù)查、追蹤，進(jìn)行綜合分析。注意應(yīng)重視不良事件的報告。同時，注意試驗(yàn)藥物的禁忌、 事項(xiàng)以及飲食方面等的相關(guān)研究。（八）合并用藥需要注意的是， 在實(shí)施臨床研究時， 需避免選擇對研究目標(biāo) 有干擾的藥物。 受試者既往服用了控制慢性病的藥物， 如治療高在研究中血壓、糖尿病等藥物， 在試驗(yàn)中要如實(shí)記錄服藥情況， 應(yīng)盡量減少或者避免合并用藥對試驗(yàn)藥物安全性和有效性評價造成影響。（九）試驗(yàn)的質(zhì)量控制保證受為了保證研究的一致性

12、， 研究過程中實(shí)施盲法操作， 試者隨機(jī)入組，降低選擇偏倚，做到均衡可比。應(yīng)重視脫落和失 訪。研究者要如實(shí)報告脫落和失訪的實(shí)際情況， 不能隨意剔除相 應(yīng)的病例， 因這部分受試者的情況變化可能包含試驗(yàn)藥物的不良 反應(yīng)等情況。十）統(tǒng)計(jì)方法可以參考該應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求。 樣本量的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)和法 規(guī)的要求計(jì)算， 事先要有研究藥物的有效率的數(shù)據(jù)。 類藥以前治療 CVA 的有效率，或該藥有效率的預(yù)試驗(yàn)等資料來 確定。（十一）隨訪 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牟煌瑳Q定隨訪的方式、時點(diǎn)、內(nèi)容等 三、附錄咳嗽的評估主要包括視覺模擬評分（ visual analogue scale ，VAS ）、咳嗽癥狀積分、生活質(zhì)量

13、測評、咳嗽頻率監(jiān)測及咳嗽敏 感性檢測等，有助于病情評估及療效觀察。1.VAS 評分系統(tǒng)：由患者根據(jù)自己的感受在標(biāo)記 010cm 的直線上劃記相應(yīng)刻度以表示咳嗽的程度， 也可采用從 0 100mm 標(biāo)記。 與咳嗽癥狀積分相比， VAS 的評分等級劃分更細(xì)， 有助于治療前后的縱向比較。2.咳嗽癥狀積分：采用咳嗽癥狀積分表進(jìn)行相對量化的癥狀評分，用于咳嗽程度和療效的臨床評定?？人园Y狀積分表分為日間積分和夜間積分兩部分， 但不同級別之間不容易區(qū)分， 具體見 下表?？人园Y狀積分表分值日間咳嗽癥狀積分夜間咳嗽癥狀積分0無咳嗽無咳嗽1偶有短暫咳嗽入睡時短暫咳嗽或偶有夜間咳嗽2頻繁咳嗽，輕度影響日?；顒右蚩人暂p度影響夜間睡眠3頻繁咳嗽，嚴(yán)重影響日?；顒右蚩人試?yán)重影響夜間睡眠3.咳嗽生活質(zhì)量測評：針對咳嗽的專用量表主要為慢性咳嗽影響問卷（CCIQ ）,包括咳嗽專用生活質(zhì)量問卷（CQLQ ）、萊切 斯特咳嗽問卷（LCQ ）等。4. 咳嗽頻率監(jiān)測：咳嗽癥狀積分、VAS評分和咳嗽生活質(zhì)量測評仍為主觀評價工具。 咳嗽頻率監(jiān)測是對患者一定時間內(nèi)發(fā)生的咳嗽頻次、強(qiáng)度及其特征所進(jìn)行的客觀記錄和分析，是客觀評估咳嗽病情及療效觀察的理想方法。受患者的主觀耐受性影響， 咳嗽頻率不一定與患者自我感知的咳嗽