再生障礙性貧血在我國(guó)的發(fā)生率約為十萬分之中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)

1、選擇性供體造血干細(xì)胞移植一線治療重型再生障礙性貧血的多中心前瞻性臨床研究上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液/腫瘤科陳靜亞洲獲得性再生障礙性貧血的發(fā)生率約為十萬分之四， 遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家。 免 疫抑制治療雖能拯救約 60%患者的生命，但是其起效緩慢。 重癥患者、尤其是極 重型患者經(jīng)常因?yàn)榈炔患隘熜В?病程中發(fā)生致命性感染而死亡。 再者，免疫治療 經(jīng)常達(dá)不到根治的目的， 約30%的患者將會(huì)出現(xiàn)疾病反復(fù)。 治療反應(yīng)不完全、 頻 復(fù)發(fā)和環(huán)孢素依賴可造成長(zhǎng)期免疫功能的紊亂。 此外，研究顯示約 15%的患者可 能轉(zhuǎn)變?yōu)榭寺⌒约膊。?如陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、 骨髓增生異常綜合征， 甚至急 性髓系白血病

2、。歐美的再障治療指南已明確指出： 有同胞全相合供體的患兒， 應(yīng)首選造血干 細(xì)胞移植； 無同胞全相合供體的患兒， 應(yīng)在接受免疫治療的同時(shí)積極尋找選擇性 供體；若免疫治療 3-6月仍無效，則應(yīng)該接受選擇性供體造血干細(xì)胞移植。近年 來，隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)的不斷成熟， 同胞全相合供體移植治療重型再障的 生存率達(dá)85%,無關(guān)供體移植的生存率也接近65% （來自CIBNT數(shù)據(jù)）。Kennedy 和Kojima的臨床結(jié)果均顯示無關(guān)供體造血干細(xì)胞移植治療再障的無病生存率接 近90%；盡管選擇性供體移植比同胞全相合移植具有更多的副作用,但移植效果 已經(jīng)可以和同胞全相合移植相媲美。 對(duì)于重型再障患者來說, 造

3、血干細(xì)胞移植的 突出優(yōu)勢(shì)為其能快速、 徹底地重建造血系統(tǒng)。 與白血病等其他血液系統(tǒng)疾病的清 髓性預(yù)處理相比, 再障的非清髓性預(yù)處理強(qiáng)度相對(duì)緩和, 絕大部分患者移植后具 有相對(duì)較高的生活質(zhì)量, 長(zhǎng)期隨訪基本無性腺功能不良。 鑒于近年來選擇性供體 造血干細(xì)胞移植治療再障的療效有了顯著提高, 而免疫抑制治療的療效提高不明 顯，Meyers認(rèn)為重型再障患者應(yīng)早期接受選擇性供體移植。Phili ppe Arma nd也認(rèn)為若重型再障患者具有分子水平相合的無關(guān)供體, 應(yīng)將造血干細(xì)胞移植作為一線 治療。若延遲移植治療， 一些重型再障患者可能死于嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少和致命性 感染，從而失去移植機(jī)會(huì)。同時(shí)，EBMT

4、的重型再障工作組的結(jié)果也顯示免疫抑 制治療的 10年長(zhǎng)期生存率僅 11%。此外，本中心的結(jié)果顯示， 約70%80%的患兒 能2個(gè)月內(nèi)在中華骨髓庫(kù)找到相匹配的無關(guān)供體，故大部分患兒會(huì)選擇造血干細(xì) 胞移植，而不選擇包含ATG的免疫抑制治療。我國(guó)尚無大宗的多中心合作研究資 料，本中心對(duì) 100多例聯(lián)合免疫治療再障患兒平均隨訪 3年的結(jié)果顯示免疫治療的 有效率僅 53%，但對(duì) 33例選擇性供體移植結(jié)果顯示 2年生存率達(dá) 88%。因此，我 們認(rèn)為 8-10/10高分辨位點(diǎn)相合的無關(guān)供體移植和 5-6/6低分辨位點(diǎn)相合的親緣相 關(guān)供體移植有望成為重型再障和極重型再障患者的一線治療方案。由于移植前反復(fù)輸血，

5、加之 HLA 供受體的不匹配，植入失敗是重型再障患 者選擇性供體造血干細(xì)胞移植所面臨的一個(gè)重要問題。 故需根據(jù)患者移植前輸血 的多少及 HLA 匹配程度，個(gè)體化調(diào)整預(yù)處理方案。臨床醫(yī)生一直在尋找既能增 加植入，又能降低毒副作用的合適的預(yù)處理方案， 但到目前為止， 仍未找到最佳 的預(yù)處理方案。 全身放療雖然能增加植入， 但鑒別其即使在較低劑量的情況下也 可造成移植后長(zhǎng)期的毒副作用， 故臨床醫(yī)生一直嘗試著用其他的治療方案代替全 身放療。一些中心認(rèn)為以氟達(dá)拉濱(150mg/m2 )為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案能代替全 身放療。但本中心的結(jié)果顯示， 17例重型再障的患兒即使采用了氟達(dá)拉濱(150-200mg/m

6、)+CTX( 120mg/kg) +ATG (費(fèi)森尤斯，20mg/kg)的預(yù)處理方 案，仍有高達(dá) 29%的植入失敗率。故部分病人采用 ATG (即復(fù)寧)聯(lián)合 3GY 全 身放療的預(yù)處理方案。到目前為止，來自亞太地區(qū)的多中心結(jié)果顯示， 71 位再 障患兒行 78例造血干細(xì)胞移植( 30例為同胞全相合， 33例為無關(guān)供體， 15例 為親緣不全相合供體)，根據(jù)危險(xiǎn)分級(jí)不同，分別采用不同的預(yù)處理方案，其中 53%的病例接受 CTX( 120mg/kg)+ATG ( 10mg/kg)+ 氟達(dá)拉濱(150-200mg/m2) +3GY TBI 的預(yù)處理， 38%的病例接受 CTX(120mg/kg) +A

7、TG(10mg/kg) +氟 達(dá)拉濱(150-200mg/m )的預(yù)處理，僅9%的病例接受CTX( 120mg/kg) +ATG(10mg/kg)的預(yù)處理。結(jié)果顯示移植后 26個(gè)月的總體生存率達(dá)86%，植入失 敗主要發(fā)生于親緣不相合移植。 因此，我們認(rèn)為重型再障患者選擇性供體造血干 細(xì)胞移植應(yīng)采用基于不同危險(xiǎn)分級(jí)的個(gè)體化預(yù)處理方案。 對(duì)于親緣相關(guān)不全相合 移植，預(yù)處理方案應(yīng)加強(qiáng)免疫抑制強(qiáng)度。 目前我國(guó)無大宗的多中心合作研究資料， 故有必要開展多中心臨床試驗(yàn)去發(fā)現(xiàn)適用于重型再障患者的選擇性供體造血干 細(xì)胞移植的合適的預(yù)處理方案。1、 研究目的 ：1) 主要目的：多中心范圍內(nèi)評(píng)估 7-8/8 高分

8、辨位點(diǎn)相合的無關(guān)供體移植和6-7/8 低分辨位點(diǎn)相合的親緣相關(guān)供體移植一線治療重型再生障礙性貧血 的療效。2) 次要目的：a) 尋找適用于 7-8/8 高分辨位點(diǎn)相合的無關(guān)供體移植和 6-7/8低分辨位點(diǎn) 相合的親緣相關(guān)供體移植治療重型再生障礙性貧血的合適的預(yù)處理方 案。b) 比較基于不同危險(xiǎn)分級(jí)的預(yù)處理方案的選擇性供體造血干細(xì)胞移植治 療重型再生障礙性貧血的植入率及移植后 100 天的生存率。c) 比較外周血干細(xì)胞移植和骨髓移植治療重型再生障礙性貧血的植入率和移植后 100 天的總體生存率。2、 研究對(duì)象 ： 納入標(biāo)準(zhǔn) : 1)2)3)4)5)5)診斷為重型再生障礙性貧血年齡W 40歲擁有

9、7-8/8 高分辨位點(diǎn)相合的無關(guān)供體或 6-7/8 低分辨位點(diǎn)相合的親 緣相關(guān)供體缺乏 HLA 全相合親緣供體首次行造血干細(xì)胞移植 簽署知情同意書排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性骨髓衰竭 嚴(yán)重臟器功能不全 心臟：左心室射血分?jǐn)?shù) <50% 肝臟：血清總膽紅素 >2 倍正常上限值，血清 ALT>3 倍正常值上限 腎臟：血清肌酐 >2倍正常上限值，或 Ccr <60ml/min/1.73m2 其他嚴(yán)重疾病可造成移植過程中出現(xiàn)生命危險(xiǎn)。 若患者移植前有活動(dòng) 性感染，需在預(yù)處理之前積極予以治療。預(yù)期研究對(duì)象數(shù)目： 54名。研究對(duì)象可能的獲益：提高療效，起效迅速、徹底。 研究對(duì)象可能的不適或

10、風(fēng)險(xiǎn)：治療過程中可能會(huì)出現(xiàn)排異、感染、肝靜 脈閉塞綜合征等移植相關(guān)毒性反應(yīng)， 還必須承擔(dān)一定的移植失敗風(fēng)險(xiǎn)， 即 使移植成功后獲得長(zhǎng)期生存，也有可能因此導(dǎo)致遠(yuǎn)期生活質(zhì)量下降。3、 研究過程 ：1)2)3)4)研究實(shí)施時(shí)間： 2014-04-012018-01-31 征募研究對(duì)象時(shí)間： 2014-04-012017-07-31 研究方法：臨床觀察、資料匯總。干預(yù)措施：移植預(yù)處理方案(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+兔-ATG ±小劑量全身 放療)；按移植過程中出現(xiàn)的情況常規(guī)處理。 期望得到結(jié)果：療效達(dá)到 70%以上。4、研究者經(jīng)驗(yàn) ：已在本院范圍內(nèi)進(jìn)行相關(guān)研究并發(fā)表相關(guān)論文。5、利益或優(yōu)勢(shì) ：預(yù)期 1-2 個(gè)月起效，患者將不再需要輸血維持生命所需。療效 70%以上，療 效比傳統(tǒng)的免疫治療徹底，長(zhǎng)期隨訪復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、克隆性疾病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)減少。6、受試者的保護(hù) ：選擇有一定移植經(jīng)驗(yàn)的移植中心參加(年移植病例數(shù)量大于 10 例)，減少受試者風(fēng)險(xiǎn)。7、隱私和保密 ：研究數(shù)據(jù)保持 10 年以上，主要病史保留在醫(yī)院病史室，部分以?？瀑Y料及 電子版資料保存， 按病例資料保存法保存。 以拼音首字母結(jié)合移植病例編號(hào)、 病史號(hào)作為識(shí)別患者依據(jù)。8、知情同意 ：請(qǐng)?jiān)敿?xì)解釋知情同意的步驟免疫治療和移植治療是 SAA 治療的兩種方法， 醫(yī)生將如實(shí)向患者及其家 屬交待兩種治療的利弊