中國缺血性腦卒中血脂管理指導規(guī)范

1、中國缺血性腦卒中血脂管理指導規(guī)范2015-05-08 22:07 來源：國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會 作者：腦卒中防治系列指導規(guī)范編審委員會 字體大小： 卒中已經(jīng)成為我國人口死亡和致殘的第一位原因，最新報道 2010年中國年卒中死亡人數(shù)髙達170萬，我國缺血性卒中患者第一年的復(fù)發(fā)率高達17.7%，顯著高于西方國家。腦卒中的高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率給我國的社會經(jīng)濟發(fā)展帶來沉重負擔。血脂異常是缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的重要危險因素，而對不同類型卒中進行分析發(fā)現(xiàn)，血清總膽固醇水平升高與缺血性卒中的發(fā)生密切相關(guān)。在冠心病人群中，隨著血清膽固醇水平增髙，其缺血性卒中的風險相應(yīng)增加

2、，膽固醇每增加1 mmol/L，缺血性卒中的風險增加25%。降低固醇的方法包括改變不良的生活方式和藥物治療，這兩種方式均是重要的手段。常用的降血脂藥物包括他汀類、煙酸類、貝特類、膽酸螯合劑及膽固醇吸收抑制劑等。本規(guī)范結(jié)合中國的國情和臨床現(xiàn)狀，旨在指導神經(jīng)科醫(yī)生合理地管理血脂，科學地防治腦卒中。一、急性缺血性腦卒中血脂管理2011年發(fā)表的北都柏林人群卒中的隊列研究表明，在448例急性缺血性腦卒中患者中，早期使用他汀類藥物是是預(yù)后改善的獨立預(yù)測因素。腦卒中后72h內(nèi)增加他汀類藥物劑量在各時間段均有改善生存率的可能性，急性期他汀治療還可改善早期及1年神經(jīng)功能預(yù)后，調(diào)整其他因素后仍有獲益的趨勢。增加他

3、汀劑量可進一步提高生存率，改善神經(jīng)功能預(yù)后。2012年Flint等對來自美國17家醫(yī)院的12689例急性缺血性卒中患者資料進行了回顧性分析探討缺血性卒中住院前及期間使用他汀與卒中后患者生存率是否具有相關(guān)性，結(jié)果表明無論在入院前是否用藥，住院期間啟動他汀治療的早晚與預(yù)后有關(guān)。而且，他汀應(yīng)用存在“量效”關(guān)系，高劑量組（他汀60mg/d）比低劑量組（<60mg/d）獲益更大。一項納入了215例缺血性卒中患者的小型隨機試驗，其中包括126例患者未長期服用阿托伐他汀，89例長期服用他汀類藥物患者。將發(fā)病時間在24h內(nèi)（平均發(fā)病時間6h）服用他汀類藥物的患者隨機分為停用他汀類三天組和繼續(xù)給藥組，該試

4、驗結(jié)果顯示卒中急性期短暫停用他汀類藥物可與患者三個月死亡率增加有關(guān)。而急性期繼續(xù)阿托伐他汀20 mg/d治療，顯著改善了患者神經(jīng)功能評分，并降低了卒中患者早期神經(jīng)功能缺損發(fā)生率，與停藥組相比，患者梗死灶的體積也顯著減少，結(jié)果表明，急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治療，可顯著改善患者功能預(yù)后。一項大型薈萃分析共納入了多個國家的27項研究，共113148例患者，評估了卒中發(fā)病時他汀治療與良好神經(jīng)功能預(yù)后（改良 Rankin計分法（mRS）評分0-2分）和死亡的關(guān)系。結(jié)果表明，卒中發(fā)病時正在使用他汀治療與臨床預(yù)后有關(guān)，然而在溶栓患者中未見到這種相關(guān)性。他汀類作為HMG-CoA還原酶抑制劑改善急性缺血性卒中

5、預(yù)后的機制，除了調(diào)脂外，還具有“多效性” 。研究發(fā)現(xiàn)，他汀可改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)腦血流，促進血管新生及突觸重構(gòu)、抑制內(nèi)皮細胞凋亡及減輕炎性反應(yīng)等。體外培養(yǎng)內(nèi)皮細胞發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用他汀類藥物可使內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達上調(diào)，而在停藥后，Rho激酶表達水平上調(diào)且活性增加，其跨膜轉(zhuǎn)運功能受到抑制，大量失活的Rho激酶聚集于細胞質(zhì)，過度激活的RhoGTP酶使eNOS表達水平下調(diào)，進而抑制了 NO的有效性。他汀可增強兩種具有保護血管內(nèi)皮功能的因子eNOS和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)的活性，有利于改善內(nèi)皮功能。他汀還通過調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子-B (NF- B)的表達，降低粘附分子、炎癥因子的水平，尤

6、其是C反應(yīng)蛋白（CRP）的水平。瑞舒伐他汀療效評估干預(yù)研究（JUPITER）中，納入的人群LDL-G<3.4 mmol/L （130 mg/dl），甘油三酯<5.6 mmol/L（500 mg/dl），男性50 歲，女性60歲，無心血管、卒中病史或冠狀動脈粥樣硬化心臟病等危癥同時超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）2.0 mg/L且具有至少1種心血管危險因素。瑞舒伐他汀20 mg/d可以顯著降低這類人群心血管事件相對風險44%，全因死亡風險20%，亞組分析提缺血性卒中風險降低超過50%。還有研究表明，他汀能減輕缺血缺氧后的氧化反應(yīng)，在不影響血流動力學參數(shù)的前提下阿托伐他汀對腦梗死患者有腦保

7、護作用。在MISTICS研究中，60 例卒中患者于發(fā)病后312 h開始分別給予辛伐他汀40 mg/d和安慰劑，結(jié)果提示兩組患者隨訪炎性標記物無顯著差異，而他汀治療組患者神經(jīng)功能明顯改善，病死率和感染發(fā)生率也沒有增力。目前已開展量效依賴試驗以進一步證實他汀類藥物的神經(jīng)保護作用。本規(guī)范采用的證據(jù)等級和級別的定義見表1。推薦意見：1. 發(fā)病時已服用他汀的缺血性卒中患者，在急性期繼續(xù)他汀類藥物治療是合理的（II級推薦，B類證據(jù)）。2. 缺血性卒中發(fā)病前未使用他汀類藥物的患者，如果沒有禁忌癥，發(fā)病后可早期啟動他汀類藥物治療 （III級推薦，C類證據(jù)）。二、缺血性卒中預(yù)防的血脂管理2013年ACC/AHA

8、治療膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管風險指南和2014美國國家脂質(zhì)協(xié)會血脂異常管理建議均強調(diào)了降低LD L-C的兩種主要方式（治療性生活方式改變、藥物治療）及其重要性。其中治療性生活方式改變包括降低飽和脂肪酸及膽固醇攝入、控制體重及增加體力活動等。脂溶性他汀類藥物（如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、西立伐他?。┖拓愄仡悺⒙冗粮窭?、華法林、地高辛、地爾硫唑、維拉帕米、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥、環(huán)孢菌素、胺碘酮、瑞格列奈、那格列奈、吡咯列酮、沙格列汀、西洛他唑等，均通過CYP3A4酶代謝，臨床合用時，會增加彼此的血藥濃度，有可能增加肌病及其他不良反應(yīng)的發(fā)生。氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等則不

9、經(jīng)CYP3A4途徑代謝或經(jīng)多途徑代謝，故與其他藥物在代謝水平發(fā)生相互作用的危險性較小。因此，選擇他汀類藥物治療時要考慮藥物間的相互作用，如果必須使用相互作用大的藥物，則選用小劑量。卒中/TIA患者不能耐受他汀類藥物時可使用煙酸類、貝特類及膽固醇吸收抑制劑等其他種類降脂藥物，但對上述藥物是否能有效預(yù)防卒中再發(fā)仍證據(jù)不足，降脂藥物分類及注意事項，見表2。他汀類藥物治療前及治療中，應(yīng)定期監(jiān)測肌痛等臨床癥狀及肝酶和肌酶的變化。對于有腦出血病史或腦出血高風險 人群應(yīng)權(quán)衡風險和獲益，建議謹慎使用他汀類藥物。SPARCL （the Stroke Prevention with Aggressive Redu

10、ction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究顯示，阿托伐他汀80 mg/d可顯著降低缺血性卒中的再發(fā)風險（RR 0.84）。SPARCL研究的亞組分析提示，他汀的預(yù)防效應(yīng)并不受缺血性卒中亞型的影響，除外心源性卒中，其他卒中亞型一致獲益。 2011年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）卒中/TIA二級預(yù)防指南提出，對不伴冠心病的缺血性卒中/TIA患者，如有動脈粥樣硬化證據(jù)，且LDL-C>100 mg/dL，推薦使用他汀，對不伴冠心病的動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者，其血脂的最佳控制目標為LDL-C<70 mg/dL或LDL-C下降

11、50%。2014美國卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA：二級預(yù)防指南）建議在動脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA患者中，若LDL-C100 mg/dL、有或無其他臨床ASCVD證據(jù)，推薦接受高強度他汀治療減少卒中和心血管事件。在動脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA患者中，若LDL-C<100 mg/dL、無其他臨床ASCVD證據(jù)，推薦接受高強度他汀治療減少卒中和心血管事件。大量循證醫(yī)學證據(jù)表明，:血脂異常和心腦血管疾病均與生活方式密切相關(guān)，臨床干預(yù)試驗證實，適當?shù)纳罘绞礁淖儗τ诙鄶?shù)血脂異?；颊吣芷鸬浇档脱闹委熜Ч?。它是指采取積極 的生活方式改善已明確的可改變的危險因素（如不健康的飲食習慣、

12、缺少體力活動和肥胖等）。目前，國內(nèi)外血脂異常防治指南多將治療性生活方式改變作為防治血脂異常的基本和首要措施。中國成人血脂異常防治指南中治療性生活方式改變的基本原則是每天總脂肪的攝入量應(yīng)小于總熱量的30%?？刂泼咳湛偀崃康臄z入，使體重保持在理想狀態(tài)。同時，不管體重如何都建議進行體育鍛煉以減少患心腦血管疾病的風險。飲食方面應(yīng)減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝人，多吃蔬菜、控制主食、水果適量、多食高纖維食物，常食用奶類、豆類及其制品，多飲水，少食鹽，少吃甜品，并且戒煙限酒。2011年歐洲血脂異常防治指南提出，膳食因素可以直接或通過對血脂、血壓和血糖等其他危險因素的作用而間接影響動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展。201

13、4年AHA/ASA發(fā)布的卒中和TIA二級預(yù)防指南進一步強調(diào)了改變生活方式的重要性，包括飲食、運動和體重管理。其建議：對缺血性卒中或TIA史的患者進行營養(yǎng)評估，判斷營養(yǎng)過?；驙I養(yǎng)不良是合理的（IIa級推薦，C級證據(jù)）。對于伴有營養(yǎng)不良的缺血性卒中或TIA患者應(yīng)進行營養(yǎng)咨詢（I級推薦，B級證據(jù)）。不推薦常規(guī)補充某種維生素或復(fù)合維生素（III級推薦，A類證據(jù)）。建議減少鈉攝入，每天小于2.4 g，或為更好地控制血壓，更低的每天小于1.5 g鈉攝入量也是合理的（IIa級推薦，C類證據(jù)）。推薦地中海飲食，包括蔬菜、水果、全谷物、低脂乳制品、禽類、魚類、豆類、橄欖油和堅果，限制糖類和紅肉（IIa級推薦，C

14、類證據(jù)）。推薦意見:1. 對于非心源性缺血性卒中/TIA患者，長期使用他汀類藥物可以預(yù)防缺血性卒中/TIA的復(fù)發(fā)（I級推薦，A類證據(jù)）2. 對有動脈粥樣硬化證據(jù)、LDL-C>100mg/dL（2.6 mmol/L）、無已知冠心病的缺血性卒中/TIA患者推薦降膽固醇治療。降脂推薦使用他汀類藥物治療，對有動脈粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中/TIA患者膽固醇降低目標值為LDL-C<100 mg/dL，而伴有多種危險因素的極髙?；颊吣繕酥禐長DL-C<70 mg/dL（1.8 mmol/L)或較基礎(chǔ)值下降50%（II級推薦，B類證據(jù)）。3. 若缺血性卒中/TIA患者考慮其病因可能是動脈粥樣

15、硬化所致，即使膽固醇水平正常、無冠心病，或無動脈粥樣硬化證據(jù)，也應(yīng)當考慮他汀類藥物治療以降低血管性事件發(fā)生風險（II級推薦，B類證據(jù)）。4. 服用他汀類藥物達到最大治療劑量LDI-C仍無法達標的患者或服用他汀類藥物有禁忌或不耐受時，可以考慮聯(lián)合或換用膽固醇吸收抑制劑或其他類降脂藥物（III級推薦，C類證據(jù)）。5. 缺血性卒中或TIA患者，推薦同時采用其他非藥物方式干預(yù)，推薦使用生活方式改變包括控制體重和合理膳食等（I級推薦，A類證據(jù)）。三、特殊缺血性卒中人群血脂管理腦卒中合并糖尿病2型糖尿病患者常見的血脂紊亂是甘油三酯升高及HDL-L降低，總膽固醇和LDL-C輕度升高，與2型糖尿病患者發(fā)生心腦

16、血管病變的高風險相關(guān)。近期公布的一項美國大型研究表明，在所有年齡段，特別是<65歲的人群，不論何種種族糖尿病患者罹患卒中的風險明顯高于一般人群，是同年齡段非糖尿病人群的12倍。2013ACC/AHA  ASCVD指南以及2014年美國糖尿病協(xié)會（ADA）聲明指出，糖尿病本身即為心腦血管病的高危因素，合并腦卒中的糖尿病患者LDL-C治療目標值為低于100 mg/dL。糖尿病合并其他危險因素者（如已確診的心腦血管?。闃O高危，LDL-C目標值應(yīng)柢乎70 mg/dL。對于有心血管疾病高風險的2型糖尿病人群中，在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上使用降低甘油三酯和升高HDL-C的調(diào)脂藥，并不能進一

17、步降低糖尿病患者發(fā)生心腦血管病變和死亡的風險。推薦意見：1. 合并糖尿病的卒中患者無論其基線LDL-C水平如何都應(yīng)在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上加用他汀類藥物治療（I級推薦，A類證據(jù)）。2. 卒中患者伴糖尿病是卒中復(fù)發(fā)的極高危狀態(tài)，此類患者不論基線LDL-C水平如何，均推薦他汀治療，LDL-C治療目標值<70mg/dL（1.8 mmol/L）或LDL-C降低30%-40% （II級推薦，B 類證據(jù)）。腎臟疾病或腎功能異常全世界每10個人中就有1個人患有慢性腎臟疾病，慢性腎臟?。–KD）患者發(fā)生冠心病及卒中的風險極高，然而這類患者長期接受他汀治療的風險獲益比一直存在爭議。Douglas等的薈萃分析

18、發(fā)現(xiàn)對于尿白蛋白或尿蛋白陽性的患者，他汀治療初始的6個月內(nèi)可以顯著降低尿白蛋白或尿蛋白，尿蛋白水平越高的患者，他汀治療對于尿蛋白的降低作用越顯著。CARE （the Cholesterol And Recurrent Events）研究亞組的分析肯定普伐他汀對中重度腎臟疾病患者的療效，并更為顯著地減慢尿蛋白陽性患者腎功能不全的進展。最近的LIVES （The LIVALQ Effectiveness and Safety）研究是一項納入20279例日本患者的關(guān)于匹伐他汗療效和安全性的大規(guī)模、前瞻性研究，亞組分析提示3119例CKD患者的估算腎小球濾過率（eGFR）明顯開高（平均升高5.4 ml

19、/min/1.73 m2），且這種獲益呈時間依賴性。心腎保護研究（SHARP）是一項全球多中心、雙盲、安慰劑對照試驗，共納入慢性腎功能不全患者9438例（其中需透析的患者3191例），隨機分為兩組，分別接受依折麥布10 mg聯(lián)合辛伐他汀20 mg或安慰劑治療。結(jié)果表明，他汀聯(lián)合依折麥布治療顯著降低了慢性腎功能不全患者的動脈粥樣硬化事件發(fā)生率，但依折麥布10 mg聯(lián)合辛伐他汀20 mg并未能延緩CKD向終末期腎病的發(fā)展。而PREVEND IT（Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial）研究入組微量白蛋

20、白尿患者864例，發(fā)現(xiàn)普伐他汀治療和尿蛋白下降沒有明確關(guān)系。由此可見，他汀治療可以安全地在CKD患者中使用，沒有證據(jù)表明基礎(chǔ)腎臟病會增加他汀治療引起腎臟不良反應(yīng)的風險推薦意見：1. 慢性腎臟疾病（CKD）患者是心腦血管疾病極高危人群，降低LDL-C可降低CKD患者的心腦血管事件風險。（II級推薦，B類證據(jù)）。2. 在年齡50歲、eGFR<60 ml/（min×1.73 m2）但未接受慢性透析或腎移植（G3a-G5）的缺血性卒中患者中，推薦應(yīng)用他汀類藥物或他汀聯(lián)合依折麥布治療（I級推薦，A類證據(jù)）。在年齡50且eGFR60 mL/（min×1.73 m2）CKD患者中（

21、G1-G2），推薦應(yīng)用他汀類治療（I級推薦，B類證據(jù)）；18-49歲且eGFR60 mL/（min×1.73 m2）、未接受透析或腎臟移植的患者，合并缺血性卒中病史建議使用用他汀治療（I級推薦，A類證據(jù)）。肝臟疾病或肝功能異常長期他汀類藥物治療可降低心血管事件的發(fā)生率，但在肝功能異?；颊咧衅渲委煹陌踩耘c有效性尚存爭議。肝酶升高是他汀類藥物主要的不良反應(yīng)之一。但大量研究及臨床實踐表明這不良反應(yīng)發(fā)生率極低，不足以影響其臨床應(yīng)用。2006年美國國家脂質(zhì)協(xié)會(NLA)肝臟專家小組和他汀類藥物安全性評價工作組認為他汀治療與血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水乎升高之

22、間存在相關(guān)性。但使用他汀類藥物導致無癥狀的AST或ALT水平升高超過3倍正常上限（ULN）的比率<1%，但使用高劑量時則達2%-3%。研究表明他汀治療導致的AST或ALT水平升高超過3倍ULN常呈一過性現(xiàn)象，即使繼續(xù)原劑量治療，70%的患者轉(zhuǎn)氨酶仍可自然恢復(fù)。希臘阿托伐他汀及冠心病評估（GREACE）研究給1600 例冠心病患者他汀類藥物治療或常規(guī)治療發(fā)現(xiàn)在輕中度肝功能異常的患者中，他汀類藥物治療有可能安全地降低心腦血管病死率。有證據(jù)顯示，需要他汀類藥物治療的肝酶升高、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者可能從他汀治療中獲益。但臨床醫(yī)生應(yīng)該了解治療丙型肝炎或乙型肝炎的部分藥物與他汀類藥物存在相互作用。推薦意見：1. 對于有肝炎、肝硬化或其他肝損傷病史的缺血性卒中患者，在評估其獲益風險比的基礎(chǔ)上可考