小兒感染性休克研究進(jìn)展

1、小兒感染性休克研究進(jìn)展            關(guān)鍵詞： 休克 膿毒性 兒科學(xué) 治療學(xué)  1963年重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)出現(xiàn)之前，明尼蘇達(dá)大學(xué)報(bào)道900例患革蘭陰性細(xì)菌感染性休克的患兒中，死亡率高達(dá)97。1996年，美國(guó)一機(jī)構(gòu)對(duì)100例敗血癥伴發(fā)多器官衰竭的兒童研究表明總死亡率為15。盡管感染性休克的預(yù)后有了顯著改進(jìn)，但在新生兒及兒童中仍有較高的發(fā)病率和病死率。本文就其研究進(jìn)展作一綜述。 1發(fā)病機(jī)制 感染性休克代表了宿主對(duì)全身性炎癥的病

2、理生理反應(yīng)，已知誘發(fā)全身性炎癥的兩類誘導(dǎo)劑是內(nèi)毒素（革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的脂多糖成分）和超抗原包括革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的肽聚糖脂磷壁酸復(fù)合物、外毒素（如 toxic shock syndrome toxin-1， tSST-1，毒素性休克綜合征毒素-1）及與分支桿菌和病毒有關(guān)的毒素。循環(huán)中的內(nèi)毒素與巨噬細(xì)胞膜上脂多糖蛋白和 cD14受體結(jié)合導(dǎo)致炎性基因的激活和表達(dá)1。超抗原可不經(jīng)過(guò)通常的抗原呈遞細(xì)胞（ aPC）和 t細(xì)胞受體（ tCR）識(shí)別過(guò)程而引發(fā)血循環(huán)中30的 t淋巴細(xì)胞活化。活化的炎性細(xì)胞啟動(dòng)一系列

3、生化級(jí)聯(lián)過(guò)程并激活磷脂酶 a2、環(huán)氧合酶、補(bǔ)體及其它細(xì)胞因子，繼而導(dǎo)致前列腺素、血小板活化因子（ pAF）、白細(xì)胞三烯和細(xì)胞因子升高2。腫瘤壞死因子-（ tNF-）和白細(xì)胞介素-1（ iL-1）協(xié)同作用促進(jìn)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的正反饋，并引起發(fā)熱、血管擴(kuò)張、心血管衰竭和乳酸性酸中毒。這些細(xì)胞因子刺激炎性細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞釋放許多重要的效應(yīng)分子包括炎性細(xì)胞因子（ iL-6、 iL-8和 iNF-）及一氧化氮（ nO）。 nO如與超氧自由基結(jié)合能形成毒性的過(guò)氧亞硝酸（ oNOO）。炎性細(xì)胞因子和 nO與兒

4、科感染性休克的多器官衰竭發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。源于炎性細(xì)胞的細(xì)胞因子增加內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子（包括內(nèi)皮選擇素）的表達(dá)，內(nèi)皮選擇素能促進(jìn)白細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)和細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子間相互作用，并引起白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞而滲出。內(nèi)毒素使抗血栓形成分子血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)降低，促血栓形成分子（組織因子）及抗纖維蛋白溶解分子（纖溶酶原激活劑的抑制劑-1， pAI-1）的表達(dá)增加， pAI-1水平與兒童腦膜炎球菌敗血癥和感染性休克的預(yù)后有關(guān)3，敗血癥引發(fā)的多器官衰竭也與細(xì)胞粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子、組織因子和 pAI-1相關(guān)聯(lián)。 2第1小時(shí)的治療 21保持呼吸道通暢80膿毒性休

5、克患兒需要通氣治療4。對(duì)于臨床診斷有呼吸窘迫的患兒應(yīng)行氣管插管，插管期間擴(kuò)容和作為誘導(dǎo)劑的氯氨酮的使用有助于預(yù)防正壓通氣相關(guān)聯(lián)的低血壓。 22擴(kuò)容治療所有感染性休克患兒均需擴(kuò)容。感染性休克的開(kāi)始10min內(nèi)可給予20ml kg甚或4060ml kg的液體4，此項(xiàng)治療可安全進(jìn)行而沒(méi)有增加肺水腫的危險(xiǎn)。如果肝臟增大或肺部聽(tīng)到新的濕羅音，應(yīng)考慮是否繼續(xù)擴(kuò)容。當(dāng)精神狀態(tài)、毛細(xì)血管再充盈、脈搏和尿量得到改善，應(yīng)考慮停止擴(kuò)容。然而，在某些兒童，第1小時(shí)擴(kuò)容可能需要更多的液體。 23心血管治療盡管經(jīng)過(guò)擴(kuò)容，許多嚴(yán)重感染性休克患兒伴有心血管功能不全，可能是心功能衰竭或是血管衰竭，也可能是明

6、顯的心血管衰竭，治療應(yīng)視具體情況而定。心功能衰竭患兒使用加強(qiáng)心肌收縮藥可能有利而使用血管收縮藥可能有害。心功能正常而血管衰竭應(yīng)在使用血管收縮藥的情況下保持適當(dāng)?shù)男妮敵隽?。雖然各種正性心肌收縮藥和血管活性藥能夠達(dá)到預(yù)期的效果，但新生兒和較小的嬰幼兒對(duì)多巴酚丁胺和多巴胺的反應(yīng)低，如果強(qiáng)有力的擴(kuò)容不能恢復(fù)正常的灌流，簡(jiǎn)單的方法是立即使用腎上腺素復(fù)蘇（每分鐘005 g kg，正性肌力范圍），同時(shí)也可增加心功能衰竭的患兒心輸出量。如果血壓仍低，腎上腺素可增加至每分鐘03 g kg以上（血管收縮范圍）直至達(dá)到正常舒張壓和平均動(dòng)脈壓（ mAP）6。如果血壓

7、雖上升但灌流仍低，應(yīng)考慮加用第二種正性心肌藥以改善心輸出量和灌流量5。擴(kuò)容后血管呈擴(kuò)張狀態(tài)，可使用去甲腎上腺素以提高舒張壓，保持好的灌流量。    24腎上腺功能不全某些患兒盡管給予強(qiáng)有力的擴(kuò)容和血管活性藥物，但血壓和灌流量仍不能恢復(fù)，可能存在腎上腺功能不全，尤其伴有暴發(fā)性紫癜（華-佛綜合征和腎上腺出血）或既往有長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇史（腎上腺軸抑制）者7，應(yīng)使用氫化可的松（按休克劑量而不是應(yīng)急劑量），首劑50mg kg，然后每小時(shí)25mg kg。 25抗生素治療雖然抗生素應(yīng)用不能代替感染性休克患兒的擴(kuò)容及心血管治療，但敗血癥和感染性休克

8、的恢復(fù)取決于感染源的根除。 3感染性休克的鞏固治療 31心血管衰竭擴(kuò)容后血灌注仍然低下、有代謝性酸中毒或少尿則需要血管內(nèi)監(jiān)測(cè)，以便確定低血容量、心血管功能紊亂對(duì)進(jìn)展中休克的影響。保持肺毛細(xì)血管楔壓（ pCWP）在00780156kPa間，以確保適當(dāng)?shù)男氖页溆瘔?。不同時(shí)間不同情況下需要的正性心肌藥、血管收縮藥和血管擴(kuò)張藥也是變化的。以心功能衰竭為主的患兒常常需要加用血管擴(kuò)張藥以降低全身血管阻力增加心輸出量。以血管衰竭為主的患兒隨著心功能紊亂的發(fā)展常常需要加用正性心肌收縮藥。心血管治療的目標(biāo)是維持適當(dāng)?shù)难踹\(yùn)輸和組織灌注。灌注壓隨著中心靜脈壓（ cVP）的降低或 mAP

9、的升高而升高。通過(guò)維持適當(dāng)?shù)难t蛋白濃度（100g l）和氧飽和度、增加心輸出量來(lái)完成適當(dāng)?shù)难踹\(yùn)輸。達(dá)到上述目標(biāo)將使全身灌流改善的同時(shí)，伴有尿量增加及全身代謝性酸中毒的改善。 32呼吸衰竭敗血癥期間可發(fā)生心源性肺水腫（ cPE）或非 cPE。通過(guò)肺內(nèi)水泡音、 pO280kPa和 pCWP0156kPa（ cPE）或 pCWP0156kPa（非 cPE）而診斷。采用利尿劑和血管擴(kuò)張藥減輕后負(fù)荷治療 cPE。非 cPE（成人呼吸窘迫綜合征， aRDS）是一種功能殘余腔（ fRC）

10、非均勻性降低性疾病，因?yàn)榉闻菔芾鄣姆绞讲煌?，要注意預(yù)防受累肺泡的過(guò)度膨脹。壓力控制通氣是有效的，允許限定壓通氣而保持平均通氣壓以利于 fRC的恢復(fù)及適當(dāng)?shù)难鹾献饔谩?33腎功能衰竭少尿和腎功能衰竭在兒童感染性休克中常見(jiàn)4。擴(kuò)容和使用血管活性藥物維持腎灌注壓對(duì)于保護(hù)腎功能非常重要。腎血流特別依賴于腎灌注壓，腎血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制常受到內(nèi)毒素血癥和炎癥的抑制。腎灌注壓取決于腎動(dòng)脈和腎靜脈間的壓差。對(duì)于 pCWP0117kPa且灌注壓正常的少尿患兒可適當(dāng)使用利尿藥。盡管采取上述措施，仍有510的嚴(yán)重?cái)⊙Y和感染性休克患兒發(fā)展至無(wú)尿。對(duì)于無(wú)尿或嚴(yán)重少尿的患兒（每小時(shí)05ml 

11、kg應(yīng)考慮使用腹膜透析、血液透析或血液濾過(guò)。 34暴發(fā)性紫癜和彌漫性血管內(nèi)凝血（ dIC）暴發(fā)性紫癜和 dIC與全身性微血管血栓形成有關(guān)。因?yàn)轲鲅龠M(jìn)血栓形成，因而 dIC的最佳治療是擴(kuò)容、減輕后負(fù)荷和正性心肌藥物應(yīng)用以改善血供及氧運(yùn)輸。暴發(fā)性紫癜患者循環(huán)中抗血栓形成因子、抗凝血酶（ aT-）、蛋白 c和蛋白 s低下，可用大劑量冷凍血漿或小劑量的 aT-和蛋白 c濃縮物補(bǔ)充。成人研究顯示 aT-在縮短 dIC病程中是有效的，但如與肝素合用則有增加出血的危險(xiǎn)8。在不與肝素合用的情況下，單獨(dú)使用&#

12、160;aT-和蛋白 c均不引起出血。有報(bào)道，使用組織纖溶酶原活化劑，能夠改善組織灌流并減輕腦膜炎球菌敗血癥患兒的暴發(fā)性紫癜，而沒(méi)有出血并發(fā)癥9。用冷凍血漿補(bǔ)充抗血栓形成因子仍然是 dIC治療的基礎(chǔ)。當(dāng)缺乏測(cè)定抗血栓形成因子實(shí)驗(yàn)條件時(shí)，可根據(jù)凝血酶原時(shí)間和部分促凝血酶原激酶時(shí)間指導(dǎo)治療。輸注血小板可減少出血的危險(xiǎn)。肝素在某些危重病房常規(guī)應(yīng)用，但要注意不能與 aT-合用10。不增加液體負(fù)荷糾正凝血因子水平的血漿置換療法似乎也是一種選擇11。     4其它治療 41電解質(zhì)和代謝低鈣血癥應(yīng)糾正以保持良好的心功能。低血糖應(yīng)仔細(xì)檢查

13、以排除腎上腺功能不全。高血糖應(yīng)使用胰島素。維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充也是重要的，例如維生素 a可降低感染兒童的死亡率。 42藥物劑量感染、炎癥、膿毒血癥和多器官衰竭期間藥物代謝發(fā)生改變。多器官衰竭患兒藥物代謝能力降低約90，在這種情況下尤其須注意藥物間的相互作用。 43免疫增強(qiáng)劑免疫增強(qiáng)劑已安全用于兒科或新生兒敗血癥。粒細(xì)胞集落刺激因子（ g-CSF）和粒-巨細(xì)胞集落刺激因子（ gM-CSF）已用于敗血癥和白細(xì)胞減低癥患兒。對(duì)已證實(shí)革蘭陰性細(xì)菌感染并有白細(xì)胞減低的患兒輸注白細(xì)胞是有效的。患有敗血癥的新生兒也可靜注球蛋白12。 隨著對(duì)敗血癥和感染性休克發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，相繼出

14、現(xiàn)了許多實(shí)驗(yàn)性治療方法。有些方法（如使用單克隆抗內(nèi)毒素抗體及其它抗細(xì)胞因子復(fù)合物治療感染性休克）已證實(shí)無(wú)效。然而學(xué)者們?nèi)栽谂Γ诖l(fā)現(xiàn)新的用于感染性休克治療的抗內(nèi)毒素抗體、 nO合成抑制劑、抗粘附分子抗體13。已證實(shí)免疫調(diào)節(jié)劑（如干擾素-、 iL-12和 g-CSF）在兒童和成人敗血癥及多器官衰竭的治療中有著重要作用。    24腎上腺功能不全某些患兒盡管給予強(qiáng)有力的擴(kuò)容和血管活性藥物，但血壓和灌流量仍不能恢復(fù)，可能存在腎上腺功能不全，尤其伴有暴發(fā)性紫癜（華-佛綜合征和腎上腺出血）或既往有長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇史（腎上腺軸抑制

15、）者7，應(yīng)使用氫化可的松（按休克劑量而不是應(yīng)急劑量），首劑50mg kg，然后每小時(shí)25mg kg。 25抗生素治療雖然抗生素應(yīng)用不能代替感染性休克患兒的擴(kuò)容及心血管治療，但敗血癥和感染性休克的恢復(fù)取決于感染源的根除。 3感染性休克的鞏固治療 31心血管衰竭擴(kuò)容后血灌注仍然低下、有代謝性酸中毒或少尿則需要血管內(nèi)監(jiān)測(cè)，以便確定低血容量、心血管功能紊亂對(duì)進(jìn)展中休克的影響。保持肺毛細(xì)血管楔壓（ pCWP）在00780156kPa間，以確保適當(dāng)?shù)男氖页溆瘔?。不同時(shí)間不同情況下需要的正性心肌藥、血管收縮藥和血管擴(kuò)張藥也是變化的。以心功能衰竭為主的患兒常常需要加用血管擴(kuò)張藥以

16、降低全身血管阻力增加心輸出量。以血管衰竭為主的患兒隨著心功能紊亂的發(fā)展常常需要加用正性心肌收縮藥。心血管治療的目標(biāo)是維持適當(dāng)?shù)难踹\(yùn)輸和組織灌注。灌注壓隨著中心靜脈壓（ cVP）的降低或 mAP的升高而升高。通過(guò)維持適當(dāng)?shù)难t蛋白濃度（100g l）和氧飽和度、增加心輸出量來(lái)完成適當(dāng)?shù)难踹\(yùn)輸。達(dá)到上述目標(biāo)將使全身灌流改善的同時(shí)，伴有尿量增加及全身代謝性酸中毒的改善。 32呼吸衰竭敗血癥期間可發(fā)生心源性肺水腫（ cPE）或非 cPE。通過(guò)肺內(nèi)水泡音、 pO280kPa和 pCWP0156kPa（ cPE）或 

17、pCWP0156kPa（非 cPE）而診斷。采用利尿劑和血管擴(kuò)張藥減輕后負(fù)荷治療 cPE。非 cPE（成人呼吸窘迫綜合征， aRDS）是一種功能殘余腔（ fRC）非均勻性降低性疾病，因?yàn)榉闻菔芾鄣姆绞讲煌⒁忸A(yù)防受累肺泡的過(guò)度膨脹。壓力控制通氣是有效的，允許限定壓通氣而保持平均通氣壓以利于 fRC的恢復(fù)及適當(dāng)?shù)难鹾献饔谩?33腎功能衰竭少尿和腎功能衰竭在兒童感染性休克中常見(jiàn)4。擴(kuò)容和使用血管活性藥物維持腎灌注壓對(duì)于保護(hù)腎功能非常重要。腎血流特別依賴于腎灌注壓，腎血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制常受到內(nèi)毒素血癥和炎癥的抑制。腎灌注壓取決于腎動(dòng)脈和腎

18、靜脈間的壓差。對(duì)于 pCWP0117kPa且灌注壓正常的少尿患兒可適當(dāng)使用利尿藥。盡管采取上述措施，仍有510的嚴(yán)重?cái)⊙Y和感染性休克患兒發(fā)展至無(wú)尿。對(duì)于無(wú)尿或嚴(yán)重少尿的患兒（每小時(shí)05ml kg應(yīng)考慮使用腹膜透析、血液透析或血液濾過(guò)。 34暴發(fā)性紫癜和彌漫性血管內(nèi)凝血（ dIC）暴發(fā)性紫癜和 dIC與全身性微血管血栓形成有關(guān)。因?yàn)轲鲅龠M(jìn)血栓形成，因而 dIC的最佳治療是擴(kuò)容、減輕后負(fù)荷和正性心肌藥物應(yīng)用以改善血供及氧運(yùn)輸。暴發(fā)性紫癜患者循環(huán)中抗血栓形成因子、抗凝血酶（ aT-）、蛋白 c和蛋白 s低下，可用大劑量冷凍血漿或小劑量的 aT-和蛋白 c濃縮物補(bǔ)充。成人研究顯示 aT-在縮短 dIC病程中是有效的，但如與肝素合用則有增加出血的危險(xiǎn)8。在不與肝素合用的情況下，單獨(dú)使用 aT-和蛋白 c均不引起出血。有報(bào)道，使用組織纖溶酶原活化劑，能夠改善組織灌流并減輕腦膜炎球菌敗血癥患兒的暴發(fā)性紫癜，而沒(méi)有出血并發(fā)癥9。用冷凍血漿補(bǔ)充抗血栓形成因子仍然是 dIC治療的基礎(chǔ)。當(dāng)缺乏測(cè)定抗血栓形成因子實(shí)驗(yàn)條件時(shí)，可根據(jù)凝血酶原時(shí)間和部分促凝血酶原激酶時(shí)