如何選擇脈絡膜新生血管的治療方式

1、如何選擇脈絡膜新生血管的治療方式脈絡膜新生血管 ( choroidal neovascularization, CNV )是多種病因引起的來源于脈絡膜的新生 血管形成， 因其多發(fā)生于黃斑區(qū)，常引起患者中心視力下降， 甚至導致失明。 CNV 的形成是 一種復雜的涉及到多個步驟的病理過程， 它包括血管內皮細胞基底膜降解， 內皮細胞增殖遷 移，血管管腔的形成，血管基底膜被復， 以及周圍纖維組織的增生。其發(fā)病機制是不同的新 生血管生長因子觸發(fā)的不適當?shù)难苌L，這些新生血管生長因子包括血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、胰島素樣生長因子(IGF)和一些炎性細胞因 子等，其

2、中VEGF 是 CNV 形成過程中最為重要的始動因子 1。CNV 的動態(tài)演變過程包括初起 期、炎癥活躍期和炎癥退行期，新的藥物治療方法則主要針對新生血管形成因子以及CNV病變過程中的炎癥過程，亦即抗新生血管和抗炎癥治療；對于已經產生的 CNV，除手術治療以外，可采用激光光凝、經瞳孔熱療(transpupillary thermotherapy ， TTT)、光動力療法(photodynamic therapy, PDT)等機械或物理封閉新生血管的方法；針對新生血管因子作用 于效應細胞的環(huán)節(jié)， 還有阻斷生長因子的信號傳遞系統(tǒng)等方法。 此外， 尚有數(shù)十種正在研究 的針對其他非 VEGF類新生血管生

3、長因子的藥物。 面對這些琳瑯滿目的 CNV 非手術治療方法， 臨床上該如何選擇呢？北京大學人民醫(yī)院眼科趙明威一、激光治療1.光動力療法(PDT PDT 治療 CNV 的原理是通過靜脈注入光敏藥物，繼而采用特 定波長的非熱能激光照射CNV 病灶將光敏藥物活化，在氧存在的條件下，發(fā)生光化學反應產生單線態(tài)氧和氧自由基，繼而引起免疫反應和CNV 內皮細胞破壞，最終發(fā)生CNV 內血栓形成并阻塞新生血管，從而達到治療CNV 的目的。近年來使用維速達爾(visudy ne、作為光敏劑的 PDT 在全球范圍內已完成數(shù)百萬例的臨床治 療，結果顯示 PDT 對 CNV 病灶具有明顯的治療效果。國外文獻報道的多中心

4、、隨機、對照 臨床實驗最新研究結果表明，對于典型性為主型CNV( TAP 研究)，PDT 治療平均次數(shù)為第 1年 3.5 次,第 2 年 2.3 次,第 3 年 1.1 次,第 4 年 0.4 次，第 5 年 0.1 次。與基線視力相比 ,治療組 視力基本維持在原有水平，而未治療組卻明顯下降 2。針對隱匿性 CNV 和病理性近視合并 CNV 的另外一項多中心研究(VIP 研究)表明，PDT 平均治療次數(shù)第 1 年 3.5 次，第 2 年 1.9 次,第 3 年 0.4 次。治療組的視力基本上與原來的基線重疊,而對照組的視力則明顯下降。該研究結論是：治療組患者 3 年視力穩(wěn)定，未見有不安全的事件

5、發(fā)生，未見有急性視力損害的報 道3 。雖然臨床應用 PDT 治療 CNV 取得了非常顯著的療效，但由于所用光敏劑Visudyne 的價格昂貴，治療后 CNV 復發(fā)率較高，使國內很多患者不能負擔PDT 治療的高額費用，因此大大限制了 PDT 在國內的推廣使用。此外，PDT 治療并未能從根本上終止CNV 所導致的視力喪失，治療后的炎癥反應以及由治療本身所引發(fā)的新生血管生長因子的釋放均影響了視力預后及 CNV 復發(fā)。因此，如何改善視力預后，降低PDT 治療次數(shù)，抑制 PDT 治療后炎癥反應以及抑制 CNV 復發(fā)是目前臨床治療 CNV 所面臨的問題。2經瞳孔熱療( TTT) 采用 810nm 波長的近

6、紅外激光，非特異性地作用于 CNV，使靶組織 緩慢升溫 10C左右，治療后 CNV 內血栓形成以及發(fā)生部分或全部 CNV 閉合，促使出血和滲 出的吸收， 但同時對周圍正常組織也存在一定程度損傷。 由于治療費用低廉， 目前仍有很多 患者選用。3.激光光凝是利用激光熱效應使 CNV 發(fā)生凝固的治療方法，光凝后可很快使 滲漏中止，因為臨床見效快， 所以目前仍在臨床使用中。 由于光凝產生的熱效應對視細胞有較強的損傷作用，因此臨床上主要用于中心凹外或部分旁中心凹型CNV,對于中心凹下型CNVCNV 不宜采用。二、抗血管生成藥物1.Bevacizumab (Avastin):是美國 FDA 批準的第一個抗

7、 VEGF 藥物，用于結腸直腸癌的治 療。其化學本質是人源化的抗VEGF 單克隆抗體。研究表明它可提高濕性年齡相關性黃斑變性患者的視力。最初應用于CNV 的治療采用靜脈內注射，研究顯示Bevacizumab 可通過阻斷血管內皮生長因子(VEGF 減少視網膜內異常血管的滲漏。一個18 例患者的非對照研究表明，每 2 周靜脈給予 bevacizumab 5mg/Kg 共 2 或 3 次，結果顯示黃斑厚度明顯減小并且 可以改善視力。在隨訪6 個月有 6 位患者需要再次治療，再次治療后視力和CNV 滲漏再次好轉4。最近的文獻有較多報道玻璃體腔內注射Bevacizumab 1.25mg 治療 AMD 引

8、起的 CNV,注射后視網膜厚度明顯減低， 注射 2 月后平均視力由 20/200 提高到 20/80，并且未發(fā)現(xiàn)藥物 引起的并發(fā)癥。由于 Bevacizumab 眼內注射效果好且藥物用量少，有可能使CNV 的治療成本大大降低, 但由于目前國際上尚未完成大規(guī)模臨床多中心試驗, 使其推廣使用受到限制。2.Ranibizumab( Lucentis)是人源化重組抗 VEGF 單克隆抗體片段(Fab)部分，是 Bevacizumab 抗 VEGF 作用的活性片段，又稱為 rhuFab,可結合及阻滯所有檢測到的VEGF 異構體，減少血管的滲透性并抑制CNV 形成。動物實驗表明，該藥可以穿透內界膜進入視網

9、膜下間隙，目標為 CNV 生長處的 VEGF6o 該藥使用方法為玻璃體內注射每4 周 1 次，單用可以治療所有類型中心凹下 CNV 已完成的臨床研究證實該藥可以使患者恢復部分視力，并且聯(lián)合PDT可進一步提高療效，并減少應用PDT 的次數(shù)。美國 FDA2006 年 6 月已批準該藥應用于眼內注射治療。在使用 Ranibizumab 治療 AMD 微小典型性或隱匿型 CNV 的 MARINA(minimally classic/occult Trial ofthe anti-VEGF antibody ranibizumab) 多中心臨床研究中,患者接受 Ranibizumab ( 0.3 或 0

10、.5mg)或假注射每月 1 次持續(xù) 2 年，結果顯示 Ranibizumab 可以穩(wěn)定或改善 95%的濕性 AMD 患眼的視力,而對照組僅 65%穩(wěn)定或改善了視力 7。比較 Ranibizumab 和 PDT 治療 AMD 典型性為主型 CNV 的 ANCHOR 臨床研究目前正在進行， 初步研究結果表明，Ranibizumab 組 95%的患者視力損失小于15 個字母，而 PDT 組這一數(shù)字僅占 64%。Ranibizumab 組 35.7-40.3%的患者視力增加 15 個字母以上，而 PDT 組僅有 6% 的患者視力提高,并且 Ranibizumab 組患者視力提高不受病灶大小的影響 7。

11、可見, Ranibizumab 有可能取得超過 PDT 的臨床療效，尤其在治療后視力改善方面顯示了明顯的優(yōu) 勢。目前的問題是 Ranibizumab 每月一次的眼內注射頻度太高, 每三個月治療一次的臨床試驗正 在進行中,初步結果顯示仍然有明顯的療效,但不如每月一次的療效。由于Ranibizumab 單次應用價格與 PDT 接近，國內推廣使用將同樣受到患者經濟承受能力的影響。3.Pegaptanib (Macugen)是一種特殊的 VEGF 異構體 165 (VEGF165的拮抗劑，為一種化 學合成的寡核苷酸序列，對血管內皮生長因子(VEGF 具有高度的親合力。它能阻止血管生長，抑制新生血管形成

12、，對任何大小和組成的 CNV 均有治療作用。2004 年 12 月 Pegaptanib被美 國 FDA 批準在臨床使用。在II/III 期隨機對照雙盲研究中，pegaptanib (0.3mg) 1 年后在所有 CNV 病變亞型中 70%患者視力穩(wěn)定，而安慰劑對照組為 55%; 2 年后，Pegaptanib 組 59% 的患者顯示治療有效，而對照組為45 8 。由此看出， Pegaptanib 的臨床研究結果表明該藥的主要效用是穩(wěn)定患者視力， 與 Ranibizumab 和 Bevacizumab 能使患者視力改善的結果相 比，Pegaptanib 顯然不如前兩者。4. 角鯊胺 （Squa

13、lamine） 是一種稱為氨基固醇的天然來源藥理活性小分子，它是一種強的抗血管生成藥，具有獨特的多靶的作用機理，阻斷一系列血管生長因子（包括血管內皮生長因子）的作用，它具有抑制 VEGF 細胞骨架形成等作用，從而導致內皮細胞凋亡和血管退行。在 1 個 40 例濕性 AMD 患者的I/H期臨床試驗中，每 4 周 1 次靜脈給藥，在 4 個月時改善 或穩(wěn)定了視力9。該藥正在 III 期臨床評價中。5. VEGF-Trap 是一種包含兩種不同血管內皮生長因子受體胞外結構域的融合蛋白，是一種修飾后的可溶性 VEGF 受體，由人的 Fc 段與 VEGF 受體的受體域相結合制成。它的作用就像一個 VEGF

14、 分子的受體陷阱，可以有效地阻斷新生血管形成。有關其治療 CNV 的臨床實驗正在進行中 10。三、皮質類固醇激素激素治療 CNV 的主要藥理機制為抗炎作用 , 次要機制為抗血管生成作用。包括抑制前列腺 素、白三烯等炎癥介質的合成和釋放，抑制可分泌血管生成因子的炎癥細胞的遷移和活化， 降低 VEGF 表達，穩(wěn)定血-視網膜屏障，促使?jié)B出吸收等。目前文獻報道的主要有曲安耐德和 乙酸阿奈可他（ Retaane）1.曲安耐德（triamc in olo ne acet on ide,TA） TA 治療 CNV 的給藥方法為玻璃體內注射，劑量 多為4mg，也有報道使用 25mg 或其他劑量。文獻報道玻璃體

15、內注射1-2 次在治療后 3、6、和 12 個月時能增進視力 11。隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔內 1 次注射曲安耐德后在 3 個 月時有明顯的抗血管生成作用， 但在隨診 1 年時并沒有明顯減少嚴重視力下降的風險。 需要 注意的是，在 3 年的隨診過程中， 75 例治療組患者中有 32 例眼壓升高（ 42.7%），其中 21 例輕度升高（21-24mmHg ）, 9 例中度升高（25-40mmHg）, 2 例重度升高（40mmHg ）;而 對照組 76 例中沒有中、重度眼壓升高。隨診 3 年時 TA 治療組中 16 例患者需行白內障手術。而對照組只有 2 例12 。另外，文獻報道 TA 眼內注射

16、還可增加發(fā)生眼內炎的風險。一項回 顧性研究表明， 在 922 例患者中有8 例眼內炎發(fā)生， 包括細菌性或無菌性眼內炎 13-15。鑒 于眼內注射 TA 治療 CNV 所面臨的這些風險，目前的研究結果提示眼內注射TA 不適于單獨應用于 CNV 的治療，但對如何發(fā)揮其重要的治療作用也應做進一步探討，例如與其他治療 方法聯(lián)合應用等。2.乙酸阿奈可他（anecortave acetate，商品名Retaane） 是一種注射型皮質類固醇藥物， 其化學本質為可的松類皮質類固醇，臨床前試驗顯示，它能通過阻滯細胞分裂等過程抑制 bFGF、VEGF 等新生血管因子誘導的新生血管形成。 該藥是在眼球后部通過彎曲的

17、套管給藥，每 6 個月 1 次給藥， 在后鞏膜旁釋放。 由于不需要刺穿眼球， 避免了眼內感染及損傷視網膜 的可能。但在臨床試驗中，Retaane 并沒有顯示出超過 PDT 的療效16。四、PDT 聯(lián)合抗血管生成以及抗炎藥物治療CNV 的新趨勢CNV 的發(fā)病機制尚不完全清楚， 其新生血管形成涉及血管生成和抗血管生成的對立過程，視力下降的原因也是多因素的，包括新生血管組織、炎癥、視網膜水腫、視網膜下液、視網膜下出血等對感光細胞的損害等等。因此，針對某單一因素治療不能從根本上達到治療目的。迄今為止，PDT 仍然是治療 CNV 的重要方法。隨著對 PDT 治療 CNV 研究的不斷深入，其基 礎理論和臨

18、床應用均獲得了很大發(fā)展。作為一種新的療法，PDT 有著良好的應用前景。但目前仍有許多問題亟待解決。例如，雖然PDT 可有效地封閉 CNV，減輕或終止 CNV 滲漏，但在治療同時也使受治療部位發(fā)生明顯炎癥反應， 部分患者甚至發(fā)生嚴重視力下降。 另外， 在 PDT 治療 CNV 的同時，還可使局部組織VEGF 表達增加，推測這也可能是PDT 治療后 CNV復發(fā)的原因之一。因此，在PDT 治療同時或治療后如能有效控制局部炎癥，降低VEGF 的表達，將可能改善 PDT 治療 CNV 的視力預后并延緩 CNV 復發(fā)，從而減少 PDT 治療次數(shù)。使用 PDT、Pegaptanib 和激素在治療 CNV 中

19、的作用主要是穩(wěn)定視力，只有少部分患者治療后視力得到改善 , 而 Ranibizumab 和 Bevacizumab 則顯示出可能使視力提高的功效。 由于每種 藥物的作用機制、 給藥方式和作用持續(xù)時間不同， 目前的治療趨勢為綜合考慮每種治療的利 弊加以選擇或聯(lián)合應用， 以彌補單獨使用一種方法的不足， 理論上， 聯(lián)合治療可以從多種機 制途徑治療該病。例如，首先采用PDT 物理性封閉 CNV，然后使用皮質類固醇激素抗炎及減輕血管滲漏，用抗 VEGF 藥物抑制 CNV 復發(fā)。PDT 與眼內注射 TA 聯(lián)合治療 CNV 的文獻報道較多，研究結論證明了治療的有效性及減少了PDT 的治療次數(shù)。聯(lián)合治療時機各有不同。眼內注射TA 的時機包括 PDT 治療前 1 周、治療后立即、治療后 12-18hr、治療后 1 周或治療后 6 周。理論上說，由于 PDT 治療后 24 小時 是炎癥反應最為明顯的時候，在PDT 治療前或治療后立即注射 TA 可以最大限度發(fā)揮抗炎癥作用。其他時間給藥則主要利用其抗血管生成作用，延緩CNV 的復發(fā)。有關 PDT 與 pegaptanib 聯(lián)合治療 CNV 的一項多中心臨床研究正在進行， 對照組為單獨使用 pegaptanib眼內注射治療，目前研究尚未完成。在另一項有關PDT 與