石杉堿甲的合成及結(jié)構(gòu)改造研究進展_曾繁星

1、收稿:1999年3月,收修改稿:1999年6月*國家“863”高科技項目基金資助項目*通訊聯(lián)系人石杉堿甲的合成及結(jié)構(gòu)改造研究進展*曾繁星蔣華良楊玉社陳凱先嵇汝運*(中國科學院上海藥物研究所上海200031摘要石杉堿甲是一高效、高選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑,由于其獨特的藥理特征和低毒性,引起了人們的廣泛注意。本文系統(tǒng)地綜述了石杉堿甲的全合成方法、結(jié)構(gòu)改造工作及構(gòu)效關(guān)系的研究。關(guān)鍵詞石杉堿甲全合成結(jié)構(gòu)改造活性Progress in Synthesis and Structural Modification of Huperzine AZeng Fanx ing J iang Hualiang Yan

2、g Yushe Chen Kaix ian Ji Ruyun(Shanghai Institute of Materia Medica ,Chinese Academy ofSciences,Shanghai 200031,ChinaAbstract Huper zine A has been sho w n to be a pow erful selectiv e inhibitor o f acety lcholinesterase a nd has attracted w idespread a ttention because of its unique pha rmaco logic

3、a l profile and lo w toxicity .The to tal chemical sy nthesis ,structural m odificatio n and structure-activity rela tionship of huper zine A hav e been sy stem atically review ed.Key words huperzine A ;total chemical synthesis ;structural modifica tio n ;activity 隨著世界老齡人口的迅速增加,早老性癡呆癥(Alzheimer '

4、;s disease,AD病人日益增多,已成為繼心血管疾病,腫瘤病后威脅老年人生命的第三位疾病。AD 臨床上主要表現(xiàn)為進行性認知功能減退,并伴有行為障礙及情緒異常等,直至生活不能自理。在65歲以上人群中,西方人的患病率為5%左右1,我國60歲以上人的患病率為3.43.9%2。這種病人給社會帶來了巨大的負擔和家庭問題。尋找有效的藥物預防和治療早老性癡呆癥已成為藥物學家和臨床醫(yī)學工作者的迫切任務(wù)。神經(jīng)病理學的研究表明,在AD 病人中,學習和記憶能力的喪失與乙酰膽堿能神經(jīng)功能的下降有直接的關(guān)系3。所以目前治療策略的研究多集中在膽堿能替代療法,即尋找新的中樞擬膽堿藥。其中乙酰膽堿酯酶抑制劑是目前研究最

5、多并廣泛應用于臨床的一類藥物。該類藥物通過抑制乙酰膽堿酯酶(ACh E 對乙酰膽堿的水解作用而提高突觸間的乙酰膽堿濃度。石杉堿甲作為第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑,由于其獨特第12卷第1期的藥理特征和低毒性4,越來越引起人們的高度重視。目前,石杉堿甲作為食品添加劑或營養(yǎng)保健品已在美國互聯(lián)網(wǎng)上銷售,用于提高記憶功能5,在國內(nèi),它也已作為治療AD 的新藥被批準上市。本文對石杉堿甲的全合成方法、結(jié)構(gòu)改造工作及構(gòu)效關(guān)系研究作了系統(tǒng)的文獻綜述。一、石杉堿甲石杉堿甲(huperzine A ,Hup A ,1,化學名(5R ,9R ,11E -5-氨基-11-亞乙基-5,6,9,10-四氫-7-甲基-5,9-亞

6、甲環(huán)芳辛并-2(1H-吡啶酮,是中科院上海藥物所劉嘉森等人從石松科植物千層塔Huperzia serrata (Thunb Thev.的酚性部分獲得的生物堿6,7。唐希燦等8 基于千層塔在民間和臨床應用時出現(xiàn)膽堿能副反應這一現(xiàn)象,對石杉堿甲進行了抑制膽堿酯酶的藥理研究,結(jié)果表明:石杉堿甲是高效的乙酰膽堿酯酶抑制劑,其抑酶活性為毒扁豆堿的3倍,并且對丁酰膽堿酯酶的抑制作用較弱。最近的藥理結(jié)果表明9,10,石杉堿甲不僅是一高效、高選擇性的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,并具有提高學習、記憶效果的功能,并且它的選擇性、生物利用度和改善工作記憶的作用高于已被FDA 批準用于AD 治療的藥物他克林和E 202

7、0。因此說,石杉堿甲是臨床治療AD 很有前途的新一代乙酰膽堿酯酶抑制劑。二、石杉堿甲的合成1.消旋石杉堿甲的全合成石杉堿甲在千層塔中含量僅為萬分之一左右,并且千層塔植物來源困難且生長周期長達810年。隨著世界人口老齡化的加深和對治療老年性癡呆癥藥物需求的日益迫切,石杉堿甲的合成工作引起了藥物化學家的研究興趣。1989年,中科院上海藥物所錢立剛和嵇汝運最早報道了外消旋石杉堿甲的全合成(圖111,12。他們以乙酰乙酸乙酯為起始原料,用已知方法制得了吡啶酮5,將羰基選擇性保護后,經(jīng)一系列反應而得到以烯醇式存在的U -酮酯11,總產(chǎn)率為17.1%。這一制備U -酮酯11路線的優(yōu)點在于反應較為經(jīng)典,缺點

8、在于其中幾步反應所用試劑不適合大量制備,如碳酸銀和苯基鋰。U -酮酯11經(jīng)Michael-aldol 反應形成三碳橋環(huán)化合物12,成甲磺酸酯13后,再消去形成環(huán)內(nèi)雙鍵化合物14,由于13中只有反式豎鍵的異構(gòu)體才能發(fā)生消除反應,因而產(chǎn)率較低(30%。14再經(jīng)Wittig 反應、Curtius 重排和去保護而完成了外消旋石杉堿甲的全合成。其中通過Wittig 反應得到的所需E 式產(chǎn)物的比例低是該路線的一大缺點。同年,美國匹茲堡大學的Ko zikow ski 等亦報道了外消旋石杉堿甲的全合成13。用不同的方法合成了U -酮酯11,這條制備U -酮酯11的路線較長,并且需要較昂貴的試劑,如苯基氯化硒、

9、LDA 等,難于滿足大量制備的要求。11同樣經(jīng)Michael-aldo l 反應形成三碳橋環(huán)化合物12,再經(jīng)類似的轉(zhuǎn)化而完成了外消旋石杉堿甲的全合成(圖2。在此路線中,Ko ziko w ski 用有機堿TM G 替代了錢立剛所用的MeONa,反應條件更加溫和,同時他解決了錢立剛合成路線中雙鍵異構(gòu)的問題,通過PhSH /AIBN 使E /Z =1090的22轉(zhuǎn)換為所·64·化學進展第12卷 圖1試劑與反應條件:a丙烯腈,NaO Et,EtO H,rt(63%;b濃HCl,0-5(86%;c30%Pd /C,Ph 2O,回流(60%;d Ag 2CO 3,C H 3I ,Ph

10、 H ,T HF ,60(92%;e L AH ,(C 2H 52O ,回流(83%;f Ph Li ,HC HO ,醚,-15(88.1%;g SO Cl 2,CHCl 3,回流(80.6%;NaCN,DM SO,50-70(75.6%;h HCl,CH 3O H,回流(85.7%;i NaH ,THF ,rt (90%;j 異丁烯醛,NaOM e ,M eOH ,-70,rt (96.3%;k M sCl ,Et 3N ,CH 2Cl 2,rt (52.2%;lAcOH,AcONa,回流(30%;mPh 3P C HC H 3,THF,rt (73.6%(Z /E>98%;KO H

11、,M eO H ,回流(56.1%;n DPPA ,DM SO ,Et 3N ;EtO H 回流(81%;o M e 3SiCl ,NaI ,C H 3CN ,65;KO H,18-crow n-6,甲苯,回流(62%.需的E 式比例為90%的22,但同樣存在脫水成環(huán)內(nèi)雙鍵產(chǎn)率低的問題。1990年,Kozikow ski 報道了“一鍋煮”的方法由17制備24,產(chǎn)率可達70%14。再經(jīng)進一步反應得到U -酮酯11(圖3。產(chǎn)率比上一路線有明顯的提高,并且避免了昂貴的試劑。·65·第2期曾繁星等石杉堿甲的合成及結(jié)構(gòu)改造研究進展 圖2試劑與反應條件:a吡咯烷,Ph H,P-Ts O

12、 H(催化劑,回流;丙烯酰胺,1,4-二 烷,回流;H 2O,1,4-二 烷,回流(70%;bK H,Bn Cl,T HF,rt(100%;LDA,Ph SeCl,THF,-78;NaIO 4,Et 3N,M eO H,回流(80%;cH 2,Pd(OH2/C,HOAc,rt(80%;Ag 2CO 3,M eI,CHCl 3,rt(92%;d5%HCl,丙酮,回流(85%;KH,(M eO2CO,回流(87%;e異丁烯醛,TM G,C H 2Cl 2,rt(93%;fM s Cl,Et 3N,DM AP,C H 2Cl 2,rt(96%;gNaOAc,HO Ac,110(50%;h Ph 3P

13、=C HC H 3,T HF,0-rt(73%;iPh S H,AIBN ,170(100%;j 20%NaO H ,T HF ,M eOH ,回流(78%bas ed on E -ester ;SOCl 2,甲苯,80;NaN 3,80;M eOH,回流(80%;k TM SI,C HCl 3,回流;M eO H,回流(92%.位而完成了外消旋石杉堿甲的全合成(圖4。用這一方法比用Michael-aldo l 反應形成三碳橋環(huán)的產(chǎn)率高。1997年,Lang lois 等報道了另一U -酮酯11的合成方法。他們從2-甲氧基-6-甲基吡啶(30出發(fā),經(jīng)五步反應以43%的總產(chǎn)率得到了U -酮酯11

14、(圖517。雖然總產(chǎn)率比較高,但由于反應過程中需要低溫,并且有一步是臭氧反應,可能難以大量制備。2.石杉堿甲的不對稱合成由于天然石杉堿甲的活性是其對映體的38倍,因而合成光學活性石杉堿甲自然引起了人們的注意。1991年,Kozikow ski 首次報道了光學活性石杉堿甲的全合成(圖618。將U -酮酯11與(-8-苯基薄荷醇進行酯交換反應,得到手性酯34。以34為底物,與甲基丙烯醛進行不對·66·化學進展第12卷 圖3試劑與反應條件:a methyl p ropiolate ,NH 3,M eO H ,100(70%. 圖4試劑與反應條件:aPd (O Ac2,PPh3,T

15、M G,1,4-二 烷,回流(92%;b Ph 3P=C HC H 3,T HF,0-rt (83%;c Ph SH ,AIBN ,甲苯,85(92%;d 20%NaO H ,T HF ,M eO H ,回流(83%;DPPA ,Et 3N ,甲苯,85;M eO H,回流(82%;eTM SI,C HCl 3,回流;C H 3OH,回流;三氟甲烷磺酸,1,4-二 烷,93%(84%. 圖5試劑與反應條件:a1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲,T HF,20(85%;b LDA,THF,-78,烷基溴(81%;cn -BuLi,-78;Cu I,-20,T HF,烷基溴(88%;d O 3,

16、NaO H,CH 2Cl 2,-78,SiO 2,CH 2N 2,Et 2O,20(75%;eK H,T HF(91%.稱Michael -aldo l 反應,得到橋環(huán)產(chǎn)物35,成甲磺酸酯后再發(fā)生消除反應而得到非對映異構(gòu)體混合物36、37,de 值為80%,經(jīng)柱層析分離而得到(5S ,9R -36,經(jīng)Wittig 反應和異構(gòu)化反應而得到38,由于化合物38中酯的空間位阻過大,不能在堿性條件下水解成相應的酸15,需經(jīng)氫化鋁鋰還原和Jones 氧化而得到。進一步按照外消旋石杉堿甲的合成步驟而得到了·67·第2期曾繁星等石杉堿甲的合成及結(jié)構(gòu)改造研究進展天然石杉堿甲。此方法不僅需化

17、學計量的(-8-苯基薄荷醇,而且反應步驟要比合成消旋石杉堿甲多幾步。 圖6試劑與反應條件:a(-8-苯基薄荷醇,苯,回流(91%;b異丁烯醛TM G,C H2Cl2,rt(90%;cM s Cl,Et3N,DM AP,CH2Cl2,r t(96%;NaO Ac,HOAc,110(50%;dPh3P=CHCH3,THF,0-rt(73%;ePh S H,AIBN,170;fL AH,T HF,rt(90%;J on es試劑(90%.1995年,陳衛(wèi)平等報道了部分光學活性石杉堿甲的不對稱合成路線(圖719。以4-氧-1,7-庚二酸二甲酯39為起始原料,在四氯化鈦催化下和吡咯烷反應形成烯胺40,4

18、0未經(jīng)純化直接與兩當量的丙炔酰胺反應得到吡啶酮41。41再經(jīng)保護和分子內(nèi)Dieckma nn縮合反應得到-酮酯11。在10mol%手性堿奎寧催化下,U-酮酯11與甲基丙烯醛進行不對稱Michael-aldol反應,得到橋環(huán)產(chǎn)物12,成甲磺酸酯后再消去甲磺酸酯而得到化合物14。用手性位移試劑Eu(hfc3經(jīng)1HNM R測得其ee值為51%,再經(jīng)二氯甲烷/正己烷重結(jié)晶得到65%ee的14。從65%ee的14出發(fā)完成了部分光學活性石杉堿甲的全合成。1997年,Terashima小組以(-辛可尼丁為手性堿,催化U-酮酯11與甲基丙烯醛進行的不對稱Michael-aldo l反應,得到橋環(huán)產(chǎn)物12,化學

19、產(chǎn)率僅有43%。轉(zhuǎn)化為14后的ee值為64%。經(jīng)己烷反復重結(jié)晶得99%ee的(5S,9R-14,回收率僅為37%。從光學純的(5S,9R-14出發(fā),進而完成了光學活性石杉堿甲的全合成20。 圖7試劑與反應條件:a吡咯烷,TiCl4,Ph H,rt;b丙烯酰胺,T HF,回流(41%;cAg2CO3,M eI,THF, Ph H,30-35(91%;dNaH,THF,rt(95.5%;e10mol%,(-奎寧,異丁烯醛,CCl4,rt(90%;f從C H2Cl2/環(huán)乙烷中重結(jié)晶同年,Terashima小組還報道了用鈀催化不對稱烯丙基取代反應合成光學活性石杉堿甲的方法(圖821。在含二茂鐵的手性膦

20、配體(R,S-42的導向下,對U-酮酯11進行鈀催化不對稱雙環(huán)化反應,得到的環(huán)化產(chǎn)物26在三氟甲磺酸作用下雙鍵區(qū)域選擇性轉(zhuǎn)位,所得的橋環(huán)產(chǎn)物14的ee值為64%,再經(jīng)正己烷反復重結(jié)晶得到99%ee的(5S,9R-14,回收率為圖8試劑與反應條件:aPd(O Ac2,(R,S-42,DM E,-30-15(92%;bTfOH,1,4-二烷,93(86%;從環(huán)己烷中重結(jié)晶(37%.37%。從光學純的(5S,9R-14出發(fā),進而完成了光學活性石杉堿甲的全合成。用鈀催化不對稱雙環(huán)化的方法比用不對稱Michael-aldo l反應方法在立體選擇性相仿情況下,化學產(chǎn)率卻要高得多。三、石杉堿甲的結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)

21、效關(guān)系從天然產(chǎn)物中分離出具有生物活性的化合物是新藥研究的一個重要方面,而以這些化合物為先導物,對其結(jié)構(gòu)進行簡化、改造、修飾或優(yōu)化,進一步發(fā)現(xiàn)具有新型結(jié)構(gòu)及特殊藥理作用的化合物,一直是新藥研究的一個重要方向。石杉堿甲作為AChE抑制劑,由于它的高效、專一性,人們對它進行了大量的結(jié)構(gòu)改造工作。1.保留石杉堿甲基本骨架的結(jié)構(gòu)改造(1石杉堿甲吡啶酮環(huán)的結(jié)構(gòu)改造Ko ziko wski等人以苯環(huán)替代吡啶酮環(huán)合成了石杉堿甲類似物4322,其活性已喪失。1995年Ko ziko wski等人又合成了嘧啶酮環(huán)石杉堿甲類似物4423,以期望通過增加氫鍵作用來提高它的抑制ACh E活性,結(jié)果活性幾乎喪失。分析原因

22、這可能是由去溶劑化能量的改變引起的。石杉堿甲-ACh E復合物的晶體結(jié)構(gòu)表明24,石杉堿甲的吡啶酮環(huán)不僅與Tyr 130形成一個氫鍵,它還通過H2O619與Glu199形成氫鍵。因此理論上講,如果將水分子移置吡啶酮環(huán)上,上述氫鍵的相互作用力會由于熵的增加而增強,從而提高其活性?；诖怂枷?1998年Ko ziko w ski等人25在應用M CDO CK程序26進行深入的DO CK研究之后,以苯酚和鄰苯二酚代替吡啶酮合成了石杉堿甲類似物45、46,結(jié)果活性不盡人意。46的濃度為68M時仍沒有活性,而45的濃度為54M以下時活性消失。除了將其歸咎于溶劑化效應外,目前還不能合理地解釋此結(jié)果。 (2

23、石杉堿甲脂橋環(huán)的結(jié)構(gòu)改造化合物47-52是對脂橋環(huán)上甲基、雙鍵進行變動的類似物(表1。由表可見,這一部分的改變使活性降低。化合物47僅僅去掉兩個甲基活性已喪失。在化合物48中,橋環(huán)甲基以較大的苯基取代時,活性幾乎喪失?；衔?9與石杉堿甲相比,僅僅是雙鍵在環(huán)外,活性卻僅為石杉堿甲的1/20。橋環(huán)雙鍵被氫化的化合物50和51,甲基處于直立鍵的活性是平伏鍵的2倍?；衔?3-59是脂橋環(huán)上官能化的類似物,這些化合物活性也大大下降(表1。其中橋環(huán)氨基處于直立鍵上的活性是處于平伏鍵上的57倍。59是個有趣的化合物,關(guān)于它的活性尚未見報道。(3石杉堿甲環(huán)外雙鍵的結(jié)構(gòu)改造在這一類化合物中(表2,當亞乙基的

24、末端甲基被乙氧羰基或氰基取代,活性喪失。氨甲基或羥甲基取代活性也明顯下降。表1化合物IC 50(M 化合物IC 50(M (±-Hup A ±-5530(±-5630(±-5730(±-5830(±-59318.14c 467c>15a >15a >21a >21a Not tested a :對照品(-Hup A 的IC 50為0.079M ;b :對照品(±-HupA 的IC 50為0.3M ;c :對照品(±-Hup A 的IC 50為0.196M .表2化合物IC 50(M *化合物

25、IC 50(M *(±-6016 *對照品(±-HupA 的IC 50為0.196M.由于氟原子的電子和空間特征,將它引入具有生物活性的化合物中往往能增強或改善其生理特性32。1996年,Terashima 等合成了三氟甲基取代的石杉堿甲類似物64、65、66,發(fā)現(xiàn)活性均遠低于天然石杉堿甲33(表3。1997年和1998年,Terashima 34和曾繁星35又分別合成了單氟取代的石杉堿甲類似物67、68,其活性雖高于三氟甲基取代的石杉堿甲類似物,但仍遠低于天然石杉堿甲(表3。 表3化合物IC50(M(-HupA0.005(±-640.4(±-652(&

26、#177;-664(±-670.2(±-680.6(4石杉堿甲橋頭氨基的結(jié)構(gòu)改造由表4可見,當氨基改為氨甲基即增加一個碳原子,或羥甲基和疊氮等,活性喪失;當橋頭氨基被酰化后,活性也幾乎喪失。對氨基改造所得的席夫堿,酰化或烷基化衍生物,有的活性接近石杉堿甲,有的活性降低。值得一提的是,中科院上海藥物所朱大元等人將提取的天然石杉堿甲的橋頭氨基改造合成了異香蘭石杉堿甲類似物80,結(jié)果其抑制ACh E活性和選擇性均與天然石杉堿甲相當,是很值得研究的類似物。近年來,他們在此基礎(chǔ)上又合成了許多席夫堿石杉堿甲類似物,結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們的抑制AChE活性與天然石杉堿甲相當,而選擇性大大提高,現(xiàn)在

27、正申請專利。表4 化合物IC50(M化合物IC50(M (±-6928(±-7028(±-7128(±-7228(±-7336(±-7436無活性無活性無活性200a158>3000(±-7536(±-7636(±-7736(±-7836(±-7936(±-8037251.60.631.60.890.11ba:對照品(±-Hup A的IC50為0.6M;b:對照品(±-HupA的IC50為0.06M.第 2期 曾繁星等 石杉堿甲的合成及結(jié)構(gòu)改造研究進

28、展 · 73 · ( 5石杉堿甲 C10的結(jié)構(gòu)改造 1996 年 , Kozikow ski等在過去為人們所忽略的石杉堿甲的 C 10 進行結(jié)構(gòu)改造 , 合成了 在 C10位上引入二甲基的類似物 81, 發(fā)現(xiàn)其活性與消旋石杉堿甲相仿 , 且在動力學研究上 發(fā)現(xiàn) ,由于兩個甲基的位阻效應使化合物 81從 ACh E釋放的速度低于 HupA(表 5 。 同 年 , Ko zi ko w ski 又報道了在外消旋石杉堿甲的 C 10 位上引入甲基、 乙基、 正丙基的類似物 82, 發(fā)現(xiàn)當甲基處于直立鍵時 ( 82a ,其抑制 AChE 的活性比消旋石杉堿甲高 8倍 ; 當甲基處

29、于平伏鍵時 , 其抑制活性比消旋石杉堿甲低 1. 5倍 ; 如引入乙基和正丙基等較大的取代基 , 其抑酶活性大大降低 (表 5 。分子模擬研究表明 , 石杉堿甲 C10 橫鍵附近的酶的蛋白質(zhì)殘 基是親水性的 , 而 C 10 豎鍵附近的酶是疏水性的 , 并且這個酶的如袋狀的空穴能在垂直面 和水平面剛好容納甲基取代基。而只有處于直立鍵的甲基才能形成強烈的疏水 疏 水相互作 用 , 這就是為什么只有當甲基處于直立鍵時的類似物活性增強 。 39 38 表 5 化合物 (± -Hup A (± -81 (± -82a K i: 酶抑制常數(shù) K i (M 0. 024 0.

30、 024 0. 003 化合物 (± -82b (± -82c (± -82d K i (M 0. 035 2. 04 > 200 2. 石杉堿甲結(jié)構(gòu)簡化的類似物的合成 石杉堿甲所特有的橋環(huán)和氨基結(jié)構(gòu) ,不僅為全合成工作 , 也為其結(jié)構(gòu)改造帶來一定的困 難 。保留石杉堿甲基本骨架的類似物的合成工作 , 其難度不亞于石杉堿甲本身的全合成。 因 此 , 人們合成了許多結(jié)構(gòu)簡化的石杉堿甲類似物 , 以期望找到結(jié)構(gòu)簡單且具有活性的化合物 (表 6。然而到目前為止 , 已合成的結(jié)構(gòu)簡單的單環(huán)、雙環(huán)石杉堿甲類似物幾乎沒有活性 。這 說明不飽和的三碳橋環(huán)對 ACh E形成

31、的靜電場對其活性有很大影響。 四、 展望 從石杉堿甲結(jié) 構(gòu)修 飾及結(jié) 構(gòu)簡化 類似物 活性均 低于 ( - -Hup A 本身 來推斷 , 似乎 分子的各個結(jié)構(gòu)部分都是與 AChE 活性中心相互作用所必需的 。 ( - -Hup A在酶活 Hup A 性中心如何發(fā)揮作用一直是人們研究的熱點。 1997 年 ,以色列 W ei zmann研究所 Sussman 研究小組報道了加里福尼亞電鰩乙酰膽堿 酯酶 ( Tc ACh E 石杉堿甲復合物的晶體結(jié)構(gòu) , 并根據(jù)此晶體結(jié)構(gòu)解釋了 HupA 及其類似物 與酶活性中心的相互作用 24, 43 。 晶體結(jié)構(gòu)表明 , HupA與 ACh E的活性部位結(jié)合

32、 , 主要作用 位點有 : ( 1 Hup A吡 啶酮環(huán)的 羰基氧原 子與 ACh E Ty r 130 的 羥基 之間有 強烈的 氫鍵作 · 74· 化 學 進 展 表 6 化合物 IC50 ( M (± -88 41 化合物 第 12 卷 IC50 ( M > 17b (± -83 40 > 20 (± -84 40 > 20 (± -89 41 > 15b (± -85 29 388a (± -90 42 950c (± -86 27 無活性 (± -91 27 無

33、活性 (± -87 41 > 50b (± -92 27 無活性 a: 對照品 (± -Hup A的 IC 50為 0. 0715 : 對照品 ( - -HupA 的 IC50 為 0. 079 : 對照品 (± -Hup A的 IC 50 M; b M; c 為 0. 3 M. 用 ; ( 2 HupA 吡啶酮環(huán)上的氮原子通過水分子與 Gly 117 、 Ty r130 和 Glu199殘基成氫鍵作 用 ; ( 3 HupA 的氨基與 ACh E活性部位的一個水分子形成氫鍵 , 這一水分子又與另外 3個 水分子形成氫鍵 , 而后面的 3 個水分子

34、再與 T yr 121 等 5個氨基酸殘基形成氫鍵網(wǎng)絡(luò) ; ( 4 Hup A 的氨基 質(zhì)子化后與 T rp84和 Phe 330 的芳香性側(cè)鏈發(fā)生陽離子 c相互作用 ; ( 5 Hup A的亞 乙基 甲基 與 His440 主鏈 上的 羰 基形 成非 常規(guī) 氫 鍵 ; ( 6 HupA 與 T rp84 和 His440的側(cè)鏈發(fā)生疏水相互作用。 ( - -Hup A與 ACh E復合物晶體結(jié)構(gòu)的 X 射線單晶分析揭示了 HupA與 ACh E 活性 部位相互作用的大量信息 , 這為 Hup A的結(jié)構(gòu)改造提供了方便 , 減少了工作的盲目性。 然而 ,在已合成的近百個石杉堿甲類似物中 , 除 4

35、5, 46和 68 是根據(jù) Hup A-Tc ACh E復 合物晶體結(jié)構(gòu)進行 DOCK 研究后 , 設(shè)計并合成的以外 25, 35 , 其它類似物均是先合成而后再 進行分子模擬和量子化學理論研究的 39, 44, 45 。而類似物 45, 46和 68的活性又與預測的不相 符合 ,并且目前還未能充分地解釋此結(jié)果。 因此 , 對活性影響因素的深入理解將有助于石杉 堿甲類似物的全新設(shè)計 , 同時對提高模擬程序的預測能力也有積極的作用。 參 考 文 獻 1 Hender so n N W , Finch C E, J . N eurosur . , 1989 , 70 , 335. 2 Wiblad

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