智力低下的遺傳成因、再發(fā)風險及干預措施

1、智力低下的遺傳成因、再發(fā)風險及干預措施The Genetic Cause of Mental Retardation and Prevention周鳳娟 Zhou Fengjuan (平?jīng)鲠t(yī)學高等?？茖W校 甘肅平?jīng)?44000)摘要：本文概述了智力低下的遺傳成因，包括染色體畸變、單基因突變、多基因遺傳、線粒體基因突變及其它智力低下新成因，分析了各種遺傳因素引起的智力低下的再發(fā)風險，并提出了相應的干預措施，以期為智力低下的診斷、治療和預防提供科學的依據(jù)。關鍵詞：智力低下 遺傳成因 再發(fā)風險 干預智力低下是指發(fā)生發(fā)育時期內（發(fā)育時期一般指18歲以下）， 智力功能明顯低于平均水平，同時伴有適應性行為

2、缺陷的一組疾病。智商（IQ）低于人群均值2.0標準差(人群的IQ均值定為100，一個標準差的IQ值為15)，一般IQ在70（或75）以下即為智力明顯低于平均水平。適應性行為包括個人生活能力和履行社會職責兩方面。智力低下又稱“智障”、“弱智”、“智力殘疾”、“精神發(fā)育殘疾”等。由于我國人口基數(shù)大，“智力低下”患者的總人數(shù)也多。 “智力低下”在我國人群中的發(fā)生率為2.2%。它嚴重影響著我國的人口素質，給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔和精神負擔，給患者的一生帶來無盡的痛苦。許多“智力低下”癥為先天性疾病，患者除智力低下外，還常伴有臟器發(fā)育異常及肢體殘疾等癥狀，由遺傳因素和環(huán)境因素多種原因引起。本文從遺

3、傳方面對智力低下的遺傳成因、再發(fā)風險進行分析，并提出了相應的干預措施，以期為智力低下的診斷、治療和預防提供科學的依據(jù)。 1 智力低下的遺傳成因智力低下的形成原因很多，許多成因又難以鑒別，從遺傳因素來看，引起智力低下的病因有以下幾種：1.1 染色體畸變染色體畸變包括染色體數(shù)目異常和結構異常兩大類，它涉及染色體數(shù)目或染色體節(jié)段上基因群的增減或位置的轉移，導致個體發(fā)育遲緩智力低下。染色體畸變破壞了遺傳物質相互作用的平衡關系，使細胞的遺傳功能受到損害，影響細胞物質代謝、個體發(fā)育，大多會導致智力低下。1.1.1 染色體數(shù)目畸變 染色體數(shù)目畸變分為常染色體數(shù)目畸變和性染色體數(shù)目畸變。常染色體數(shù)目畸變是引起

4、智力低下的最主要原因，從原理上講22對常染色體都有可能發(fā)生畸變，但由于常染色體數(shù)目畸變存在多個基因缺陷，嚴重影響胚胎發(fā)育，多在胎兒期夭亡，致使在存活的智力低下患兒中，以21三體綜合征最常見，群體發(fā)病率為1/600-1/800。21三體綜合征又稱為先天愚型，分為完全型核型為47，XX（XY）+21、嵌合型核型為47，XX（XY）+21/46，XX（XY）和易位型核型為46，XX（XY），-14，+t（14q；21q）三種類型。完全型21三體綜合征病情嚴重，IQ值在2035之間，適應性行為存在嚴重缺陷。嵌合型根據(jù)細胞異?？寺∷急壤笮。橇Φ拖碌某潭瓤捎兴煌?，IQ值在3570之間。易位型雖然染

5、色體總數(shù)正常，但少了一條正常的14號染色體，多了一條由14和21號染色體長臂組成的易位大染色體，實際上等于多了一條21號染色體，其智力低下的程度類似于完全型21三體綜合征。除21三體綜合征外，13三體綜合征、18三體綜合征等C組、D組、E組染色體數(shù)目增多都可引起嚴重的智力低下，且D組、E組染色體體積大，攜帶基因數(shù)目多，增加一條會導致多發(fā)畸形，故患兒存活時間短，多在幼兒期死亡。性染色體數(shù)目畸變是指人類的性染色體數(shù)目異常引起，這類病的共同特征是性發(fā)育不全或智力發(fā)育障礙。如先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（核型為45，X或46，XX /45，X），先天性睪丸發(fā)育不全綜合征（核型為47，XXY或46，XY/4

6、7，XXY），超雌綜合征（核型為47，XXX），超雄綜合征（核型47，XYY）等等都有輕度的智力低下、人格異常等癥狀。1.1.2 染色體結構畸變染色體結構畸變分為常染色體結構畸變和性染色體結構畸變。常染色體結構畸變?yōu)?-22對常染色體結構異常，比較常見的有貓叫綜合征，為第五號常染色體短臂部分缺失所致，核型為46,XX(XY),del(5)(p15)。患兒有特異機警表情，特殊似貓叫的哭聲，智力低下非常嚴重，IQ值在20左右，可以活到成年。本病在智力低下兒童中約占1%.5%，在常染色體結構異常中占重要地位。性染色體結構畸變是指人類的性染色體結構異常引起，如脆性X綜合征，患者的X染色體在Xq27-

7、q28的交界處有呈細絲樣部位，稱脆性部位，核型可表示為46，fraX（ q27- q28）。這種結構畸變影響大腦的皮質和邊緣系統(tǒng)發(fā)育，從而出現(xiàn)了以智力低下為主的臨床癥狀。男性患病率1/1250，僅次于先天愚型，智力低下程度為中度到重度，女性攜帶者有輕度智力低下；另先天性卵巢發(fā)育不全綜合征也可因染色體結構畸變引起，核型有46，XXp-、46，XXq-等。1.1.3 攜帶者相當一部分具有染色體異常的個體，并無臨床癥狀，稱染色體異常攜帶者，如倒位攜帶者和平衡易位攜帶者。這些攜帶者婚后可有不育、流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡，并可生出有嚴重畸形和智力低下的患兒，有的類型攜帶者分娩畸形兒和智力低下兒的可能性高達

8、100%。據(jù)夏家輝等的調查，攜帶者在我國的發(fā)生率為0.47%，即106對夫妻中就有一方為攜帶者。因此攜帶者也是智力低下的遺傳成因之一。1.2 單基因突變1.2.1 常染色體隱性遺傳 由于常染色體上隱性基因突變所引起，比較常見的有智力低下癥狀的疾病有苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、黑朦性白癡、精氨酸血癥、粘多糖累積癥型、部分白化病等。存活的兒童中以苯丙酮尿癥最常見。苯丙酮尿癥屬氨基酸代謝障礙，是由于基因突變導致苯丙氨酸羥化酶缺乏，使苯丙氨酸積聚，一部分轉化為苯丙酮酸，過量的苯丙酮酸積聚在腦積液中影響大腦的發(fā)育，積聚的苯丙氨酸還抑制酪氨酸脫羧酶活性，影響多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素的合成，這三種物質是維

9、持神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育不可缺少的物質。患兒出生時無顯著異常，3-4個月開始出現(xiàn)智力發(fā)育障礙，未治療者將發(fā)展成白癡。1.2.2 常染色體顯性遺傳 由于常染色體上顯性基因突變所引起，如遺傳性舞蹈癥。該病常于30-45歲時緩慢起病?；颊哂写竽X基底神經(jīng)節(jié)的變性，可引起廣泛的腦萎縮。臨床表現(xiàn)為進行性加重的舞蹈樣不自主運動和智能障礙。1.2.3 X連鎖隱性遺傳 由于X染色體上隱性基因突變所引起，男患者多于女患者，如自殘綜合癥?；颊叽竽X癱瘓，智力遲鈍、舞蹈樣動作，有強迫性自殘行為。1.3 多基因遺傳多基因遺傳病受遺傳和環(huán)境雙重因素的影響，家族性智力低下就屬于多基因遺傳病。在患病家族中，由于父母雙方所帶的致病基因

10、數(shù)目不同，基因經(jīng)分離和自由組合傳給后代，受多基因控制的家族性智力低下患者，無論是同胞姊妹之間，還是無親緣關系的的個體之間，智力低下的程度有很大不同，智商水平可在30-80之間，智商水平受患者所帶致病基因的數(shù)目控制，致病基因越多，智商水平越低。1.4 線粒體基因突變線粒體內存在自己的遺傳系統(tǒng)，由于缺乏修復系統(tǒng)，線粒體DNA突變率比核DNA高10-20倍，線粒體基因突變會引起線粒體遺傳病，這些疾病中有些有智力低下的癥狀。如肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病，線粒體肌病腦病伴乳酸中毒及腦卒中樣發(fā)作綜合癥，慢性進行性眼外肌麻痹、神經(jīng)病伴共濟失調和視網(wǎng)膜色素變性等病都有程度不同的智力低下，且隨著年齡的增大進行性加

11、重。線粒體遺傳病有明顯的母系遺傳特征，患者的母系親屬常表現(xiàn)一定癥狀。1.5 智力低下新病因 英國分子醫(yī)學研究所的弗林特博士及其同事研究發(fā)現(xiàn)，染色體端部的DNA排列發(fā)生異常重組，會導致兒童智力發(fā)育遲緩，而所觀察的智力發(fā)育正常的兒童中，則沒有觀察到任何類似的DNA排列異常?？茖W家認為，以前無法解釋的一些兒童智力低下現(xiàn)象可能由此原因引起?？茖W家的研究還發(fā)現(xiàn)，在染色體端部的DNA排列異常的智力低下兒童中，約有一半人的父母中至少一方的染色體上存在類似的異常排列。2 智力低下的再發(fā)風險2.1染色體畸變引起智力低下的再發(fā)風險染色體畸變主要發(fā)生在親代配子的形成過程中，在人群中一般都是散發(fā)的，如果父母完全正常，

12、再生一個患兒的風險實際就是群體發(fā)病率。流行病學調查表明，母親的生育年齡與三體綜合征的發(fā)病率呈正相關，高齡孕婦，特別是40歲以上者生育患兒的比例明顯升高（1：50-1：100），少數(shù)有生育力的智力低下患者的子女將有50%的患病可能。雙親之一是平衡易位攜帶者時，后代的再發(fā)風險較高。2.2 單基因突變引起智力低下的再發(fā)風險2.2.1常染色體隱性遺傳此類患者都是隱性純合子，其父母都是攜帶者，一對攜帶者夫婦子代每胎再發(fā)風險是1/4，表型正常的子代是攜帶者的概率是2/3；但都是攜帶者；若夫婦一方患病，另一方是攜帶者，子代再發(fā)風險是1/2。2.2.2 常染色體顯性遺傳此類患者多為雜合子，若夫妻中一方患病，子

13、代每胎的再發(fā)風險都是1/2；若夫妻雙方都患病，子代的再發(fā)風險為3/4，夫妻都正常，子代再發(fā)風險為0，但要注意不規(guī)則顯性遺傳及延遲性顯性遺傳的情形。2.2.3 X連鎖隱性遺傳此類病的男性發(fā)病率高于女性，女性患者都是隱性純合子，男性患者是半合子。若夫患病，妻正常，兒女再發(fā)風險是0，女兒都是攜帶者；若夫正常，妻患病，兒子再發(fā)風險是1，女兒為0，女兒都是攜帶者；若夫正常，妻為雜合子，兒子再發(fā)風險是1/2，女兒為0，女兒都是攜帶者；若夫患病，妻為雜合子，兒女再發(fā)風險都是1/2。2.3 多基因遺傳病的再發(fā)風險多基因遺傳病再發(fā)風險的估計比單基因病復雜，要綜合考慮以下因素：群體發(fā)病率；親屬等級；已有患病人數(shù)；

14、遺傳度；病情輕重等。2.4 線粒體遺傳病再發(fā)風險線粒體遺傳病的主要特征為母系遺傳，若父患病，母正常，子女均正常；若父正常，母患病，子女均有患病可能。3 智力低下的干預措施預防智力低下的根本途徑是針對病因采取措施，才能使預防更加有效。3.1 遺傳代謝檢查及遺傳咨詢 3.1.1 提倡適齡婚育，對有遺傳性智力低下病史家族中的婚齡青年，應在婚前、孕前進行染色體檢查、一些相關酶活性或代謝產(chǎn)物的檢測，及早發(fā)現(xiàn)攜帶者，避免近親婚配及兩個隱性致病基因攜帶者婚配，防止X-連鎖遺傳病的交叉遺傳。3.1.2禁止癡呆患者結婚生育 甘肅省及其他一些省份提出地方法規(guī), 禁止癡呆患者結婚生育.，這是杜絕導致智力低下的異常染

15、色體和基因向后代垂直傳遞的最有效措施。3.2 產(chǎn)前診斷是對胚胎或胎兒在出生前是否患有某種遺傳病或先天畸形做出的診斷。如用羊膜穿刺術、絨膜吸取術、臍帶穿刺術進行染色體分析、酶和蛋白質檢測、性染色質檢查，通過檢查對畸形胚胎或胎兒做選擇性流產(chǎn)，以降低智力低下患兒的發(fā)病率。3.3 新生兒遺傳性代謝疾?。ㄈ绫奖虬Y、半乳糖血癥）的篩查對篩查出的高危新生兒進行隨訪，早期發(fā)現(xiàn)疾病，給予治療，對有智力低下癥狀的遺傳性代謝疾病的患兒來講，治療得越早，智力越接近正常水平。尤其應該注意，早期食物搭配、營養(yǎng)供應和適當?shù)沫h(huán)境刺激對智力發(fā)育也有良好作用。2.3.2 對有患兒的家庭給以有效的幫助，禁止對小兒忽視和虐待，保

16、持家庭結構完整，使智力低下兒童的功能有所改進。參考文獻 1.陳竺. 醫(yī)學遺傳學.第一版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:45-59,133-156.2.張忠壽，劉金杰.細胞生物學和醫(yī)學遺傳學.第三版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2004:113-206.3.黃健,周鳳娟.醫(yī)學遺傳學基礎.第一版.西安:第四軍醫(yī)大學出版社,2006:48-80,104-133.作者簡介：周鳳娟 女 生于1963年，1984年畢業(yè)于西北師范大學生物系，同年在甘肅平?jīng)鲠t(yī)學高等?？茖W校從事醫(yī)用生物學及醫(yī)學遺傳學教學工作至今，2000-2002年在蘭州醫(yī)學院進修，1999年晉升副教授職稱。Email：henan_zfj此稿專投生物學通報The Genetic Cause of Mental Retardation and PreventionAbstract：This article summarizes the genetic cause of mental retardation ，including chromosome aberration ，monogene mutation ，p