自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎

1、ESR/ATS官方研究共識(shí)：自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎 摘要：許多特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）患者的臨床特征提示有潛在的自身免疫性過(guò)程，但不符合既定的結(jié)締組織?。–TD）的標(biāo)準(zhǔn)。研究者提出了不同的標(biāo)準(zhǔn)和術(shù)語(yǔ)來(lái)描述這些患者，但是缺乏命名和分類的共識(shí)，從而限制了對(duì)這類疾病進(jìn)行統(tǒng)一隊(duì)列的前瞻性研究。 “歐洲呼吸協(xié)會(huì)(ERS)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)成立結(jié)締組織病（CTD）相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病特別工作組”針對(duì)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）伴有自身免疫特征的患者，經(jīng)過(guò)研究和討論創(chuàng)建了有關(guān)的術(shù)語(yǔ)和分類標(biāo)準(zhǔn)。 特別工作組提出了“自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（interstitial pneumonia with auto

2、immune features，IPAF）”這個(gè)名稱，并給出了分類標(biāo)準(zhǔn)，包括三個(gè)方面特征表現(xiàn)的組合：肺外的特別臨床表現(xiàn)，特異性自身抗體的血清學(xué)表現(xiàn)，以及胸部CT特征的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、組織病理學(xué)或肺生理特征。 IPAF 應(yīng)該用于識(shí)別IIP 個(gè)體伴有可能且尚不確定的CTD特征。使用IPAF，為進(jìn)一步的統(tǒng)一隊(duì)列研究提供了一個(gè)好的平臺(tái)。 緒論 這份研究共識(shí)總結(jié)了ERS和ATS成立的結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病特別工作組的努力成果。這個(gè)特別小組最初的目的是建立一份關(guān)于提示性CTD 相關(guān)間質(zhì)性肺?。–TD-ILD）患者的術(shù)語(yǔ)與分類標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)。在這份共識(shí)中，我們提出了以下幾點(diǎn)：1）一個(gè)新的術(shù)語(yǔ)自身免疫特征的間質(zhì)性

3、肺炎（IPAF），它用來(lái)描述一個(gè)同時(shí)患有間質(zhì)性肺病和從臨床、血清學(xué)、肺部形態(tài)學(xué)特征推測(cè)存在潛在的全身性自身免疫狀況的疾病的患者，但是達(dá)不到風(fēng)濕疾病對(duì)CTD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）IPAF 分類標(biāo)準(zhǔn)的描述。在這份共識(shí)中討論的概念為這些患者進(jìn)行進(jìn)一步的統(tǒng)一隊(duì)列研究提供了一個(gè)好的平臺(tái)，但并不作為臨床護(hù)理的指南。 背景 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎是一類彌散性炎性纖維化肺部功能失調(diào)性疾病，它們具有相似的臨床、影像學(xué)和組織病理學(xué)特征1-3。IPF 的診斷需要排除間質(zhì)性肺炎的已知原因，例如環(huán)境暴露、藥物毒副作用和CTD2。從臨床角度來(lái)說(shuō)，識(shí)別潛在的原因十分重要，因?yàn)檫@會(huì)影響治療和預(yù)后4-6。從研究角度來(lái)說(shuō)，準(zhǔn)確的表現(xiàn)型可以提

4、供流行病學(xué)方面信息，為疾病的病理生理學(xué)機(jī)制提供見(jiàn)解，有利于臨床研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行。 CTD是一類系統(tǒng)性自身免疫失調(diào)疾病，它包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性肌病、Sjögrens 綜合征、系統(tǒng)性硬化和混合性結(jié)締組織病等。盡管這些疾病有其獨(dú)特顯著的特征，但是它們有潛在的共同機(jī)制系統(tǒng)性自身免疫和免疫介導(dǎo)的器官損傷。 CTD一個(gè)特別容易識(shí)別的臨床表現(xiàn)是間質(zhì)性肺炎。通常來(lái)說(shuō)，間質(zhì)性肺炎可以出現(xiàn)在已經(jīng)確診的CTD患者中，但是對(duì)于一些其他的隱匿性的CTD來(lái)說(shuō)，間質(zhì)性肺炎也可能是第一個(gè)或者說(shuō)是唯一一個(gè)臨床表現(xiàn)7-10。在最初被診斷為IIP 的患者中識(shí)別出CTD的存在是一項(xiàng)挑戰(zhàn)9,11-16，因

5、為IIP 和CTD-ILD 之間的界限并不是很清楚。盡管沒(méi)有普遍接受的用來(lái)評(píng)估此類患者的方法，但是目前診斷IIP 的國(guó)際指南建議排除CTD2,3。是否按此實(shí)施或者如何來(lái)實(shí)施取決于臨床醫(yī)生，但是實(shí)施過(guò)程中總會(huì)涉及到CTD胸腔外特征評(píng)估、循環(huán)系統(tǒng)自身免疫抗體測(cè)定和特征性影像學(xué)與組織病理學(xué)特征的識(shí)別5,6。專家認(rèn)為包含正規(guī)風(fēng)濕病評(píng)估在內(nèi)的綜合學(xué)科研究方法是最佳的選擇7-9,11,17,18。 最近的不少研究表明許多被診斷為IIP 的患者有某些通常不易察覺(jué)的臨床特征，這些臨床特征提示了潛在的自身免疫過(guò)程，但是這些特征不足以診斷為任一種CTD19-22。一些患者可能有典型的臨床表現(xiàn)，但是缺乏血清學(xué)依據(jù)，

6、而另一些患者沒(méi)有典型的全身或者胸腔外表現(xiàn)，但是血清自身抗體很高。另外，影像學(xué)或組織病理學(xué)特征也會(huì)提示潛在的CTD，但是缺乏胸腔外表現(xiàn)和血清學(xué)發(fā)現(xiàn)會(huì)使這部分患者只能診斷為IIP。這些患者會(huì)被描述為存在自身免疫或者診斷為風(fēng)濕病20。 研究者已經(jīng)提出了很多相異但又部分重疊的概念和標(biāo)準(zhǔn)來(lái)描述這一類患者，包括未分化CTD相關(guān)的ILD（undifferentiated CTD associated ILD，UTCD-ILD）、肺部表現(xiàn)優(yōu)勢(shì)CTD20或者是自身免疫特征的ILD21。每一個(gè)術(shù)語(yǔ)都有爭(zhēng)議。沒(méi)有任何一個(gè)被廣泛接受。由于這些診斷標(biāo)準(zhǔn)存在些微不同，同一個(gè)患者會(huì)包含其中一些標(biāo)準(zhǔn)，并不能滿足所有的標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)

7、語(yǔ)和分類標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)的缺乏限制了前瞻性研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行。 為了達(dá)成一個(gè)關(guān)于如何標(biāo)記定義這類患者的共識(shí)，ERS和ATS組成了一個(gè)特別工作組。這個(gè)特別工作組由多國(guó)家多學(xué)科的CTD-ILD專家組成，包括定義了UCTD-ILD、肺部表現(xiàn)優(yōu)勢(shì)CTD和自身免疫特征的ILD 的專家。特別工作組致力于得到一個(gè)統(tǒng)一的命名和一套完整的分類標(biāo)準(zhǔn)來(lái)描述這一類患者，從而為進(jìn)一步的調(diào)查研究提供一個(gè)更健全的平臺(tái)。 方法和過(guò)程 特別工作組有國(guó)際多學(xué)科的代表組成，得到了ERS和ATS的認(rèn)可和支持。13位成員是肺臟專家，4位成員是風(fēng)濕病學(xué)家，還有一位胸部放射科醫(yī)生和一位肺部病理學(xué)家。主席（A.Fischer）和副主席(H.R.Col

8、lard 和V.Cottin)根據(jù)成員在CTD、ILD 或兩者兼具等方面的專業(yè)知識(shí)選擇成員。 2013年5月，工作組在美國(guó)賓夕法尼亞州費(fèi)城最初通過(guò)召開(kāi)電話會(huì)議和電子郵件舉行了第一次面對(duì)面會(huì)議（補(bǔ)充圖S1）。國(guó)家猶太人健康醫(yī)學(xué)圖書(shū)館的工作人員進(jìn)行了一次文獻(xiàn)檢索來(lái)確定被引次數(shù)，選取的是自2003年以來(lái)出版的限定于人類研究的與CTD-ILD 有關(guān)的有英文摘要的英文或其他語(yǔ)言寫(xiě)成的文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)深入的考慮，特別工作組規(guī)劃的努力框架最終確定： 問(wèn)題：一致同意一些診斷為IIP 或其他特發(fā)性ILD 的患者會(huì)出現(xiàn)一些提示存在系統(tǒng)性自身免疫進(jìn)程的臨床、血清學(xué)、形態(tài)學(xué)特征，但是這些特征不足以診斷為某種CTD。如何對(duì)這

9、些患者進(jìn)行分類缺乏共識(shí)限制了系統(tǒng)研究的發(fā)展。 需要一個(gè)新的術(shù)語(yǔ)：先前出版的包括UCTD-ILD、肺部表現(xiàn)優(yōu)勢(shì)CTD和自身免疫特征的ILD 在內(nèi)的描述這些患者的術(shù)語(yǔ)應(yīng)該被舍棄，應(yīng)該找到一個(gè)一致認(rèn)可的術(shù)語(yǔ)。 需要建立一個(gè)立足于臨床、血清學(xué)、形態(tài)學(xué)的分類標(biāo)準(zhǔn)。胸腔外的臨床表現(xiàn)、循環(huán)系統(tǒng)血清學(xué)標(biāo)志和整合了胸部影像學(xué)、組織病理學(xué)和肺部生理學(xué)的形態(tài)學(xué)特征都需要適當(dāng)考慮。 最初的面對(duì)面的會(huì)議之后，特別工作組通過(guò)電子郵件和電話會(huì)議進(jìn)行了溝通。工作組分為四個(gè)多學(xué)科小組，每個(gè)都有一個(gè)組長(zhǎng)(T.J. Corte, J.S.Lee, M.E. Strek and A. Fischer)來(lái)提高群體動(dòng)力并圍繞目標(biāo)來(lái)拓寬思

10、路。第二次面對(duì)面會(huì)議期間（2013年9月在西班牙巴塞羅舉行），每個(gè)小組的領(lǐng)導(dǎo)人提出了他們團(tuán)隊(duì)關(guān)于術(shù)語(yǔ)和分類標(biāo)準(zhǔn)的框架建議書(shū)。隨后的第二次面對(duì)面的會(huì)議，四個(gè)小組領(lǐng)導(dǎo)人、主席和副主席通過(guò)電子郵件和電話會(huì)議進(jìn)行了溝通，提出了完善的分類標(biāo)準(zhǔn)。提出標(biāo)準(zhǔn)之后，他們回顧性地應(yīng)用于從5個(gè)中心收集的45例間質(zhì)性肺炎患者，之后對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了進(jìn)一步的修改和改進(jìn)。2014年5月，工作組在美國(guó)圣地亞哥召開(kāi)最后一次面對(duì)面會(huì)議。會(huì)議上，工作組批準(zhǔn)了命名和分類標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)。 結(jié)果 命名 工作組同意“自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎”(IPAF)。避免使用“結(jié)締組織疾病”這個(gè)詞語(yǔ)，因?yàn)镃TD 這個(gè)標(biāo)簽給人提供了一個(gè)錯(cuò)誤的印象，這會(huì)讓人認(rèn)為

11、這些個(gè)體患有明確的CTD。工作組認(rèn)為使用描述性術(shù)語(yǔ)十分重要：間質(zhì)性肺炎且伴有某些臨床、血清學(xué)或肺形態(tài)學(xué)特征，這些特征提示自身免疫過(guò)程的存在。使用IPAF來(lái)標(biāo)記患者定義了一個(gè)唯一的群體；這些患者不屬于CTD，同時(shí)他們與診斷為IIP的患者也有明顯不同。 提出的IPAF 的分類標(biāo)準(zhǔn) 在下面幾節(jié)中我們描述了IPAF 的分類標(biāo)準(zhǔn)(表1)。擬議的標(biāo)準(zhǔn)反映了小組的專家意見(jiàn)，同時(shí)也需要通過(guò)前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。我們?cè)噲D在過(guò)于寬泛（特異性太低特異性）和過(guò)于狹窄（特異性太高）之間達(dá)到一個(gè)平衡。 表1 自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（IPAF）的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 1、存在間質(zhì)性肺炎（通過(guò)HRCT或肺活檢證實(shí)） 2、排除其他已知病

12、因 3、尚不能確定符合某一確定的CTD診斷 4、至少有以下這些3個(gè)特征中的2個(gè)特征 -（1） 臨床表現(xiàn) -（2） 血清學(xué)表現(xiàn) -（3） 形態(tài)學(xué)表現(xiàn) -（1）臨床表現(xiàn)，包括： 遠(yuǎn)端手指皮膚裂紋（例如“技工手”） 遠(yuǎn)端指尖皮膚潰瘍 炎性關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)晨僵60分鐘 手掌或指腹毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 雷諾現(xiàn)象 不明原因的手指浮腫 不明原因的手指背側(cè)的固定性皮疹（Gottrons征） -（2）血清學(xué)表現(xiàn),包括： ANA陽(yáng)性1:320、彌漫、斑點(diǎn)、均質(zhì)或 ANA核仁型（任何滴度）或 ANA著絲點(diǎn)型（任何滴度） RF2*ULN 抗CCP 抗dsDNA 抗-Ro(SSA) 抗-La(SSB) 抗RNP 抗Sm 抗SC

13、L-70 抗tRNA合成酶（例如Jo-1,PL-7,PL-12,其他如EJ,OJ,KS,Zo,tRS） 抗PM-Scl 抗MDA-5 -（3）形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，包括： HRCT提示放射學(xué)如下類型： -非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）； -機(jī)化性肺炎（OP）； -NSIP重疊OP； -淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP） 肺活檢組織病理學(xué)提示如下類型： -NSIP； -OP； -NSIP重疊OP； -LIP； -間質(zhì)淋巴細(xì)胞的侵潤(rùn)伴有生發(fā)中心形成；彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)（伴或不伴淋巴濾泡增生）。 多部位受累（間質(zhì)性肺炎除外）： -原因不明的胸膜積液或胸膜增厚； -原因不明的心包積液或心包增厚； -原因不明的氣道

14、疾?。ǚ喂δ堋⑿夭坑跋窕虿±恚饬髯枞?、細(xì)支氣管炎或細(xì)支氣管擴(kuò)張）； -原因不明的肺血管病變。 總體框架 標(biāo)準(zhǔn)聲明了IPAF 分類的兩個(gè)先決條件：個(gè)體必須有高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(HRCT)成像和/或外科肺活檢證明的間質(zhì)性肺炎的證據(jù)；徹底的臨床評(píng)估，排除已知原因引起的間質(zhì)性肺炎，且不足以診斷為CTD。 分類標(biāo)準(zhǔn)包含三部分中心內(nèi)容：臨床方面是指特異性胸腔外表現(xiàn)，血清學(xué)方面是特異性循環(huán)系統(tǒng)自身抗體，形態(tài)學(xué)方面是特異性胸部影像學(xué)特征、組織病理學(xué)特征或生理學(xué)特征。要被劃分至IPAF，個(gè)體必須滿足所有的先決條件，有至少兩個(gè)方面的表現(xiàn)，每個(gè)方面至少有一個(gè)特征。 臨床方面 這方面包含提示潛在的CTD的特異

15、性的臨床特征。盡管它們是特異性的表現(xiàn)，但是單獨(dú)的表現(xiàn)不足以達(dá)到CTD的診斷。雷諾氏現(xiàn)象、手掌或指腹毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、 遠(yuǎn)端指尖皮膚潰瘍和手指浮腫是系統(tǒng)性硬化患者常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)23,24，但是少見(jiàn)于 IIP。同樣， 遠(yuǎn)端手指皮膚裂紋（例如“技工手”）和手指背側(cè)的固定性皮疹（Gottrons征）是抗合成酶抗體綜合征或系統(tǒng)性硬化-肌炎都有的與PM-Scl抗體陽(yáng)性有關(guān)的特征表現(xiàn)16,25-32。鼓勵(lì)應(yīng)用甲襞顯微鏡來(lái)評(píng)估雷諾氏現(xiàn)象患者個(gè)體，因?yàn)槊€血管袢畸形可以預(yù)測(cè)其發(fā)展成為CTD，比如系統(tǒng)性硬化和皮肌炎33-36。炎性關(guān)節(jié)病是IPAF 的一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，它的特點(diǎn)是外周關(guān)節(jié)滑膜炎，但單獨(dú)關(guān)節(jié)疼痛本身并不是，

16、因?yàn)槠渌狈μ禺愋?。其他不明確的特征，如脫發(fā)、光敏性、口腔潰瘍、體重減輕、干燥癥、肌痛或關(guān)節(jié)痛都不包括在內(nèi)。同樣，與CTD關(guān)系更密切人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料（如年輕、女性和性別）也不包括在內(nèi)，因?yàn)樗鼈冊(cè)贑TD-ILD 方面缺乏特異性。 理想情況下，包括風(fēng)濕病學(xué)家在內(nèi)的臨床醫(yī)生通過(guò)全面的病史回顧和體格檢查對(duì)患者的胸腔外特征表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估更容易發(fā)現(xiàn)一些難以察覺(jué)的胸腔外表現(xiàn)，而不是完全依靠患者自我報(bào)告(如自我報(bào)告的調(diào)查問(wèn)卷)。 血清學(xué)方面 在這方面，特異的循環(huán)系統(tǒng)的自身抗體(已知與CTDs有關(guān))的評(píng)估作為推測(cè)罹患IIP 患者評(píng)估也包括在內(nèi)。但是不包括特異性低的血清學(xué)標(biāo)記，比如低滴定度抗核抗體(ANA)、低滴定度

17、類風(fēng)濕因子(RF)、紅細(xì)胞沉降率、c反應(yīng)蛋白和肌酸磷酸激酶。 ANA陽(yáng)性彌散、均質(zhì)或斑點(diǎn)著色，滴定度至少是1:320，因?yàn)檫@符合大多數(shù)ANA測(cè)試專家指南 36。低滴定度ANA陽(yáng)性伴有這些著色模式是被排除在外的，因?yàn)锳NA弱陽(yáng)性存在于許多非風(fēng)濕病患者甚至是“健康”對(duì)照人群中，特別是老年人36-39。不管滴定度，ANA陽(yáng)性，伴有核仁或著絲粒染色被認(rèn)為是IPAF 的標(biāo)準(zhǔn)之一。每個(gè)著色方式都與系統(tǒng)性硬化有密切聯(lián)系36,40；然而，在不具備其他特征的情況下，二者皆不足以診斷系統(tǒng)性硬化癥。 依照目前的ANA測(cè)試指南，ANA測(cè)定的首選方法是通過(guò)間接免疫熒光法(41)測(cè)定，它兼顧到了ANA滴定度和著色模式。A

18、NA的ELISA測(cè)定是不可靠的42，已被證實(shí)在系統(tǒng)性硬化患者群體中存在假陰性42，同時(shí)它沒(méi)有著色方式報(bào)告，不提供滴定度。 由于上述弱反應(yīng)性的ANA測(cè)試的擔(dān)憂，只有高滴定度RF值(定義為大于或等于正常上限的兩倍)滿足IPAF 入選標(biāo)準(zhǔn)。RF弱陽(yáng)性存在于許多非風(fēng)濕患者中和一些“健康”對(duì)照個(gè)體中37-39。對(duì)于任何其他循環(huán)自身抗體，任何高于正常上限的值會(huì)被認(rèn)為是血清學(xué)陽(yáng)性。在臨床實(shí)踐中,血清學(xué)檢驗(yàn)可能會(huì)因?yàn)楦鞣N原因不斷的重復(fù)，比如當(dāng)一個(gè)自身抗體滴定度邊界是陽(yáng)性的。然而，對(duì)于IPAF 標(biāo)準(zhǔn)的目的來(lái)說(shuō)，如果血清學(xué)檢查呈陽(yáng)性，重復(fù)是不必要的。 雖然有報(bào)道稱間質(zhì)性肺炎患者ANCA系列呈陽(yáng)性，并且ANCA系列

19、陽(yáng)性可能反映患者有顯微鏡下多血管炎或其他血管性疾病43,44，但是這系列自身抗體并不包含在IPAF 的血清學(xué)范圍之內(nèi)，因?yàn)檫@些自身抗體與血管炎而非CTD-ILD 有關(guān)。 隨著新的與CTD有關(guān)的自身抗體的發(fā)現(xiàn)以及這些自身抗體的商業(yè)流通，這一部分可能需要不斷修改。 形態(tài)學(xué)方面 形態(tài)學(xué)方面由三個(gè)部分組成：HRCT提示間質(zhì)性肺炎，外科肺活檢證實(shí)的病理特性，或額外的證據(jù)（如影像學(xué)、組織病理學(xué)、RHC、肺功能試驗(yàn)）證實(shí)胸部受累。 胸部HRCT提示間質(zhì)性肺炎 IPAF 影像學(xué)表現(xiàn)包括非特異性間質(zhì)性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）、機(jī)化性肺炎（organ

20、ising pneumonia，OP）、NSIP重疊OP和淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（lymphoid interstitial pneumonia，LIP）。CTD-ILD 患者通常會(huì)表現(xiàn)為上述形式，這些表現(xiàn)意味著存在自身免疫進(jìn)程的可能性增加46,46。CTD患者也會(huì)出現(xiàn)UIP的影像學(xué)表現(xiàn)，如果這樣，影像學(xué)呈UIP表現(xiàn)的患者并不能除外IPAF的診斷。然而，UIP并不作為IPAF 的一種特殊的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，因?yàn)榛加虚g質(zhì)性肺炎的患者，單獨(dú)影像學(xué)呈現(xiàn)UIP表現(xiàn)并不能增加其患有CTD的可能性。影像學(xué)呈UIP表現(xiàn)不能排除IPAF 這一范疇，但是與呈現(xiàn)NSIP、OP或LIP影像學(xué)表現(xiàn)的患者不同，UIP這一影像學(xué)

21、表現(xiàn)毫無(wú)可信度可言。因此，一位影像學(xué)表現(xiàn)為UIP的患者若要診斷為IPAF，則還需要其他兩個(gè)方面的至少一個(gè)特征或者形態(tài)學(xué)方面的另外一個(gè)特征。 HRCT提示NSIP是指肺基底部網(wǎng)狀改變、牽拉性支氣管擴(kuò)張、外周支氣管肺泡擴(kuò)張和胸膜下磨玻璃影（圖3）1,3,48,49。HRCT提示OP是指胸膜下和下肺野占優(yōu)勢(shì)的雙側(cè)肺實(shí)變1,48。NSIP重疊OP是指基底部為主的肺實(shí)變，通常位于橫膈膜周圍，與纖維變性有關(guān)（例如牽拉性支氣管擴(kuò)張、網(wǎng)狀改變和下肺葉容積減少）（圖4）1,48,49。HRCT提示LIP是指支氣管肺泡周圍囊腫，伴或不伴磨玻璃影或網(wǎng)狀改變（圖5）1,48,49。 外科肺活檢證實(shí)的組織病理學(xué)特征 外

22、科肺活檢可以為是否存在CTD 提供線索50,51。目前認(rèn)為組織病理學(xué)特征是IPAF 標(biāo)準(zhǔn)形態(tài)學(xué)方面的一部分，組織病理學(xué)特征與CTD密切相關(guān)，但是這些特征不足以診斷CTD50,51。這些是NSIP、OP的初級(jí)特征，次級(jí)特征是間質(zhì)淋巴細(xì)胞的侵潤(rùn)伴有生發(fā)中心形成；彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)（伴或不伴淋巴濾泡增生）。 NSIP組織病理學(xué)特征包括不同程度的間質(zhì)炎癥和肺泡壁纖維化（圖6）1,2,49。富于細(xì)胞型NSIP表現(xiàn)為輕至中度間質(zhì)慢性炎性浸潤(rùn)伴輕微纖維化。纖維化型NSIP表現(xiàn)為同一時(shí)相纖維化導(dǎo)致的間質(zhì)增厚，通常保留肺泡結(jié)構(gòu)，伴有不同程度的細(xì)胞炎癥1,2,49。從組織結(jié)構(gòu)上來(lái)說(shuō)，OP是指片狀肺泡填充過(guò)程，即

23、纖維母細(xì)胞填充肺泡管、肺泡，伴或不伴細(xì)支氣管腔內(nèi)息肉1。其他的發(fā)現(xiàn)包括單核細(xì)胞間質(zhì)浸潤(rùn)、纖維蛋白滲出、泡沫細(xì)胞形成、II型肺泡上皮細(xì)胞增生都可能伴隨OP這一過(guò)程。一些病例有更加明顯的間質(zhì)性炎癥，它們的表現(xiàn)甚至與富于細(xì)胞型NSIP重疊1,3,49。LIP組織學(xué)表現(xiàn)以多克隆炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為特征，浸潤(rùn)為彌散性的或間質(zhì)性的，可能會(huì)形成伴或不伴生發(fā)中心的結(jié)節(jié)性淋巴組織（圖7）3,49。 與UIP的影像學(xué)表現(xiàn)的解釋相同，組織病理學(xué)表現(xiàn)為UIP的患者不能排除IPAF的診斷。然而，符合UIP的組織病理學(xué)特征并不能作為IPAF 的一個(gè)特異性的形態(tài)學(xué)的表現(xiàn)，因?yàn)殚g質(zhì)性肺炎患者單獨(dú)具有這個(gè)影像學(xué)表現(xiàn)并不能增加患CTD

24、的可能性。因此，考慮罹患IPAF，具有UIP組織病理學(xué)表現(xiàn)的患者也至少需要其他兩個(gè)方面的一個(gè)特征，或者另一個(gè)形態(tài)學(xué)特征。 多部位受累 除了間質(zhì)性肺炎，幾個(gè)同時(shí)發(fā)生的胸腔外表現(xiàn)也是CTD患者會(huì)出現(xiàn)的一種情況45,46,51。在形態(tài)學(xué)這方面，我們也考慮多部位受累，包括不能解釋的氣道、血管、胸膜或心包畸形。 原因不明的固有氣道疾病。固有氣道疾病常見(jiàn)于CTD患者，特別是患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和Sjögrens綜合征的患者，也可能見(jiàn)于CTD-ILD 患者46,52,53。間質(zhì)性肺炎同時(shí)具有原因不明的固有氣道疾病可能提示自身免疫進(jìn)程的存在。肺功能檢查提示固有氣道疾病的表現(xiàn)包括殘氣量增加、FEV1不成比

25、例下降或FEV1/FVC下降、氣道阻力增加。HRCT表現(xiàn)包括mosaic attenuation（馬賽克衰減？）、呼氣相CT空氣滯留、支氣管壁增厚和支氣管擴(kuò)張52,53。支氣管肺泡周圍囊泡可能是濾泡性細(xì)支氣管炎的表現(xiàn)50,51。組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括濾泡性或縮窄性細(xì)支氣管炎50,51。 原因不明的肺血管病變。毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓（1組是肺動(dòng)脈高壓，1組是肺靜脈閉塞疾病，3組是因慢性肺部疾病或缺氧導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓）通常與CTD有關(guān)，特別是系統(tǒng)性硬化病或混合性結(jié)締組織病52,53。原因不明的肺動(dòng)脈高壓不能診斷為CTD，因?yàn)榉蝿?dòng)脈高壓也常見(jiàn)于IIP54。但是當(dāng)1組肺動(dòng)脈高壓伴隨間質(zhì)性肺炎，或嚴(yán)重肺動(dòng)脈高

26、壓（RHC測(cè)定平均肺動(dòng)脈壓>35mmHg），這樣就有必要考慮根本原因，包括共患CTD。肺動(dòng)脈高壓的診斷需要通過(guò)RHC進(jìn)行心臟動(dòng)力學(xué)評(píng)估。肺動(dòng)脈高壓定義為平均肺動(dòng)脈高壓25mmHg，肺毛細(xì)血管楔壓15mmHg55。非侵入性檢測(cè)技術(shù)不如RHC可靠，例如多普勒超聲心動(dòng)圖、評(píng)估早期肺血管疾?。ɡ缗c肺容量相比不明原因的不成比例的彌散下降（不成比例的低彌散系數(shù)、FVC/DLCO比值高）53,56,57）的調(diào)查，鍛煉、休息時(shí)氧飽和度顯著降低53。 原因不明的胸膜積液或胸膜增厚；原因不明的心包積液或心包增厚。肺臟、心臟漿膜表面的炎癥可以見(jiàn)于CTD患者，也提示了自身免疫進(jìn)程的存在。HRCT顯示原因不明的胸膜積液或胸膜增厚、原因不明的心包積液或心包增厚，超聲成像，胸膜炎肺活檢都會(huì)反映多部位受累，盡管不能診斷也能提示潛在的自身免疫進(jìn)程。 討論 ERS/ATS 研究共識(shí)提出了自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（IPAF）這一概念來(lái)描述特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）患者的臨床特征提示有潛在的自身免疫性過(guò)程，但不符合既定的結(jié)締組織病（CTD）的標(biāo)準(zhǔn)。 在這之前，關(guān)于這一類患者命名分類標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)的缺乏限制了這方面的發(fā)展。特別是應(yīng)用之前的任何一個(gè)出版的標(biāo)準(zhǔn)19-21得出的結(jié)論與應(yīng)用另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的研究是否具有可比性尚不清楚。應(yīng)用IPAF 與之前命名（UCTD-ILD、肺