關(guān)木通中毒致腎臟損害10例分析

1、關(guān)木通中毒致腎臟損害10例分析         【關(guān)鍵詞】  關(guān)木通；腎臟損害；馬兜鈴酸腎病摘要：目的了解中藥關(guān)木通中毒致腎臟損害患者的臨床病理特點(diǎn)及近期預(yù)后。方法回顧性分析10例關(guān)木通中毒致腎臟損害患者的臨床表現(xiàn)、病理及轉(zhuǎn)歸情況，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)。結(jié)果3例短期大劑量服用關(guān)木通者引起急性腎功能衰竭，持續(xù)（或長(zhǎng)期間斷）服用小劑量或正常劑量關(guān)木通者引起慢性腎功能衰竭。結(jié)論 關(guān)木通中毒致腎損害的臨床表現(xiàn)及病理有與其他間質(zhì)性腎炎不同的特點(diǎn)，在臨床上容易誤診。關(guān)鍵詞：關(guān)木通；  腎臟損害；  馬兜鈴酸

2、腎病近年來(lái)一些中草藥如關(guān)木通及廣防已等引起的腎損害已日益受到人們重視，國(guó)外某些學(xué)者將其稱(chēng)之為“中草藥腎病”。現(xiàn)知這些中草藥都含有馬兜鈴酸（aristolochic acid，AA），且腎損害與其相關(guān)，國(guó)內(nèi)有學(xué)者建議將其稱(chēng)為“馬兜鈴酸腎病”（aristolochic nephropathy,AAN）?，F(xiàn)把作者遇到的10例關(guān)木通致腎臟損害的病例報(bào)道如下。1  臨床資料1.1  一般資料患者10例，男7例，女3例，年齡2756歲，平均47歲。其中急性腎功能不全（ARF）3例，病史1530 d，短期服用關(guān)木通715 d，1015 g/ d，慢性腎功能不全（CRF）7例，病史4個(gè)月至

3、3年，3例服用“排石湯（含關(guān)木通）”1個(gè)月，4例間斷服用“龍膽瀉肝丸（含關(guān)木通）”6個(gè)月至4年。1.2  臨床表現(xiàn)7例患者有輕度水腫，3例無(wú)水腫。除1例尿量減少（700800ml）外其余尿量為1 0003 000ml，平均（2 020±1 063） ml，多數(shù)表現(xiàn)多尿、夜尿增多。2例有乏力、盜汗、口干、頭暈、多飲、惡心、嘔吐。7例血壓輕度升高（140150/7090 mmHg）。1.3  實(shí)驗(yàn)室檢查貧血8例；Hb平均（88±16) g/L，血白細(xì)胞、血小板正常。尿常規(guī)：密度1.012±0.005，pH 5.83±0.68，4例尿糖（+

4、），5例蛋白尿（+），1例紅細(xì)胞（+/HP），1例白細(xì)胞（+/HP），但無(wú)管型尿。24 h尿蛋白定量平均（0.94±0.45） g。除1例血漿白蛋白下降（20 g/L）外，其余正常。肝功能：AST 19124 U/L，平均（44.5±39.7） U/L；ALT 11100 U/L，平均（37±33）U/L；其中4例轉(zhuǎn)氨酶升高。腎功能：BUN 419.0 mmol/L，平均(9.17±5.05) mmol/L,Cr110301 mol/L，平均（189±57） mol/L,UA 150310 mmol/L,平均（263.5±85.9）m

5、ol/L,24 h Ccr29.972.5 ml/min，平均（48.4±16.9) ml/min。電解質(zhì)：4例低血鉀；血鈉都正常；4例高血氯；2例低血鈣；2例低血磷；血鎂都正常。CO2CP平均(21.04±5) mmol/L；尿滲透壓都下降，平均（449±63）mosm/(kgH2O)。尿酸化功能檢查：4例病人中有3例異常，平均pH (6.68±0.86)；重碳酸鹽（HCO3-）9.2247.94 mmol/L，平均（24±21）mmol/L；可滴定酸（TA）012.62 mmol/L，平均（7.15±6.47） mmol/L；銨離

6、子（NH4+）24.8±30.6 mmol/L,平均(27.9±3.2) mmol/L。腎早期損傷指標(biāo)：NAG酶9120 U/L，平均(48.5±33.4)U/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白7.612.1 mg/L，平均(10±2) mg/L，1-微球蛋白5.4262 mg/L，平均(119±104) mg/L。雙腎B超檢查示：左腎平均（11±1）cm×(5.25±0.25)cm×(4.2±0.3)  cm，右腎平均（10.7±0.7）cm×(5.0±0.5) cm

7、5;(4.0±0.5) cm，其中有1例雙腎大小不等，相差2.6 cm，其余雙腎對(duì)稱(chēng)。1.4  病理特征3例急性腎功能不全者表現(xiàn)為急性馬兜鈴酸腎病，其中2例呈急性腎小管壞死，1例呈急性腎小管-間質(zhì)性腎?。还忡R檢查：近端腎小管變性、壞死，有的裸基底膜刷狀緣脫落，腎間質(zhì)水腫，散在少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小球無(wú)明顯病變，或有輕度系膜增殖，間質(zhì)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫。免疫熒光檢查：多數(shù)陰性，僅見(jiàn)少量C3沉積于系膜區(qū)及腎小管基底膜。7例慢性腎功能不全者表現(xiàn)為慢性馬兜鈴酸腎病，呈慢性腎小管-間質(zhì)腎病；光鏡檢查：腎間質(zhì)呈少細(xì)胞性纖維化（增寬），腎小管萎縮或消失，腎小球呈缺血性基底膜皺縮，毛細(xì)血管袢塌

8、陷，小動(dòng)脈壁增厚，管腔狹窄。免疫熒光檢查：多數(shù)陰性，可有少量的C3沉積于系膜區(qū)、腎小管基底膜和間質(zhì)毛細(xì)血管壁。1.5  治療與轉(zhuǎn)歸除1例慢性馬鈴酸腎病用潑尼松治療外，其余未用激素治療，僅對(duì)癥、支持治療。3例急性馬兜鈴酸腎病患者腎功能曾一度好轉(zhuǎn)，但半年后腎功能逐漸壞轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)為慢性腎功能不全。7例慢性馬兜鈴酸腎病患者腎功能無(wú)一例好轉(zhuǎn)，腎功能逐漸壞轉(zhuǎn)。         2  討論以木通為名的植物有25種之多，臨床上使用的木通主要有來(lái)源于馬兜鈴科屬植物東北馬兜鈴的關(guān)木通和來(lái)源于毛莨科鐵線蓮屬植物繡球藤的川

9、木通，另外木通科木通屬植物白木通也可作藥用。毒性實(shí)驗(yàn)表明，3種木通的毒性以關(guān)木通毒性最大1。因服用關(guān)木通所致腎臟損害的情況一般為兩種：其一為大劑量一次或幾次服用木通引起急性腎功能衰竭，服用量大多為50120 g，亦有僅服用10 g即發(fā)生急性腎衰者2；其二為小劑量或正常劑量長(zhǎng)期服用，毒性物質(zhì)在體內(nèi)積蓄所致慢性中毒，亦會(huì)引起慢性腎功能衰竭3。關(guān)木通中具有腎毒性的物質(zhì)有馬兜鈴酸，馬兜鈴酸，馬兜鈴酸，馬兜鈴酸內(nèi)酰胺等4，估計(jì)馬兜鈴酸-可能是關(guān)木通最主要的毒性成分5。關(guān)木通引起馬兜鈴酸腎病的機(jī)制尚不清楚，木通中毒的病例其腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)嗜堿性均勻物質(zhì)突向管腔。電鏡下顯示層狀結(jié)構(gòu)，該物質(zhì)可能是木通中毒

10、的細(xì)胞代謝產(chǎn)物6，推測(cè)木通所致的腎損害可能是由于藥物成分具有“胞漿毒”特性，長(zhǎng)期滯留于細(xì)胞內(nèi)，使急性中毒發(fā)展為慢性中毒2。此外高瑞通等7進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示含AA的中藥馬兜鈴可致大鼠腎功能損害，腎小管出現(xiàn)凋亡細(xì)胞；體外條件下AA可誘導(dǎo)豬腎小管上皮細(xì)胞系LLC-PK細(xì)胞發(fā)生凋亡，其作用與AA濃度有關(guān)，故認(rèn)為細(xì)胞凋亡也參與疾病過(guò)程。本組10例患者均服用關(guān)木通或含關(guān)木通的中藥（“排石湯”或龍膽瀉肝丸），有如下臨床特點(diǎn)：短期大劑量服藥者臨床上呈急性腎功能不全，導(dǎo)致急性馬兜鈴酸腎??；持續(xù)小劑量（或長(zhǎng)期間斷）服藥者呈慢性腎功能不全，導(dǎo)致慢性馬兜鈴酸腎病。除1例外多數(shù)呈非少尿性腎功能不全。尿常規(guī)：顯示輕度蛋白

11、尿，為腎小管性低分子蛋白尿，伴少量紅細(xì)胞、白細(xì)胞，甚至尿常規(guī)無(wú)異常?？砂榻思斑h(yuǎn)端腎小管功能障礙，甚至腎小管酸中毒，本組1例呈范可尼綜合征，2例呈型腎小管酸中毒，1例呈型腎小管酸中毒。有的患者有上消化道癥狀和（或）肝功能損害，本組有2例出現(xiàn)上消化道癥狀，4例有輕度肝損害。有輕到中度的貧血，甚至嚴(yán)重貧血，且出現(xiàn)的時(shí)間較早，可能與損害小管致紅細(xì)胞生長(zhǎng)素生成減少有關(guān)。上述臨床表現(xiàn)與有關(guān)文獻(xiàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相符2，3，5，6。急性AAN雙腎體積增大，慢性AAN早期可增大或正常，晚期縮小。并且雙腎可大小不等，本組中1例雙腎長(zhǎng)徑相差2.6 cm。病理特征：腎間質(zhì)：急、慢性AAN腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)少，這是AAN最重

12、要的病理特點(diǎn)，與藥物性、特發(fā)性、感染性、免疫性急、慢性間質(zhì)性腎炎不同，后者腎間質(zhì)常有較多炎細(xì)胞浸潤(rùn)。腎小管：與其他間質(zhì)性腎炎不同的是恢復(fù)期難以見(jiàn)到腎小管上皮的再生。有人對(duì)AAN從發(fā)病始連續(xù)多次行腎活檢觀察了近半年，一直未見(jiàn)腎小管修復(fù)6。治療與轉(zhuǎn)歸：目前尚無(wú)成熟的治療方案，主要是去除病因，對(duì)癥處理，尚無(wú)特殊療法。Vanherveghem等8報(bào)道類(lèi)固醇激素對(duì)本病具有一定療效，不過(guò)仍需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。本組1例慢性AAN患者經(jīng)用潑尼松1 mg/(kgd)治療，45 d后每2周減0.1 mg/(kgd),以10 mg/ d作為維持量，觀察1年后腎功能無(wú)好轉(zhuǎn)，血肌酐從163 mol/L上升至393 mo

13、l/L,其余未用激素治療。10例患者腎功能無(wú)一逆轉(zhuǎn)，最終全部呈慢性腎功能不全。關(guān)木通中毒致腎臟損害臨床上容易發(fā)生漏診/誤診，分析其原因，可能與下列因素有關(guān)：人們普遍認(rèn)為“中藥”無(wú)毒或毒副作用小，不重視其毒副作用。尿常規(guī)檢查示尿細(xì)胞成分、蛋白量少，甚至多次查尿常規(guī)正常，常誤認(rèn)為無(wú)腎臟疾患。本組有一患者（本人是中醫(yī)師）長(zhǎng)期間斷服用龍膽瀉肝丸后，出現(xiàn)脬腫、貧血3年，因多次查尿常規(guī)無(wú)異常，被誤診為“更年期綜合征”。故對(duì)尿常規(guī)正常的患者，需作腎功能（包括腎小球和腎小管功能）、雙腎超聲檢查（包括腎臟、腎血管檢查），如無(wú)異常，才能認(rèn)為無(wú)腎臟疾病。木通中毒所致的腎損害，臨床上常表現(xiàn)為非少尿性腎功能衰竭，不易引

14、起注意，所以需注意檢查腎功能2。木通中毒所致腎損害進(jìn)行性發(fā)展，早期癥狀不明顯，易忽視，病程后期，尿毒癥狀明顯時(shí)，如不注意尋找原發(fā)病因，不注意追溯用藥史，易誤認(rèn)為是其他原因（如慢性腎炎）造成的腎衰2。由于木通常用于“復(fù)方湯劑”或中成藥，而大部分患者甚至醫(yī)生并不知道所服中藥是否含有木通，即使醫(yī)生追問(wèn)患者既往用藥史也頗感困難，查詢(xún)既往病歷、處方、藥物使用說(shuō)明書(shū)可能有幫助。上述一患者（本人是中醫(yī)師）知道關(guān)木通有腎毒性，但不知道“龍膽瀉肝丸”中含有關(guān)木通即是一例。認(rèn)為木通一定要很大劑量時(shí)才會(huì)中毒。實(shí)際上，持續(xù)（或長(zhǎng)期間斷）服用正常劑量或小劑量木通，同樣引起AAN。因木通常用于已有腎臟病變的患者中，即使服

15、用小劑量的木通同樣可造成中毒性腎臟損害，并且此種損害易誤認(rèn)為是原有腎臟疾病的病情變化，而不是木通中毒2。1  張衛(wèi)華.三種木通利尿作用及其毒性的比較研究J .中國(guó)藥學(xué)雜志，1989：594.2  尹  廣，胡偉新，黎磊石.木通中毒的腎臟損害J .腎臟病與透析腎移植雜志，1999，（8）：10.3  馬紅梅，張伯禮，范英昌，等.當(dāng)歸四逆加吳茱萸生姜湯和關(guān)木通的短期腎毒性實(shí)驗(yàn)研究J .中藥新藥與臨床藥理，1999，10（3）：156.4  樓鳳昌，彭國(guó)平，王  穎，等.木通馬兜鈴化學(xué)成分研究J .藥學(xué)學(xué)報(bào)，1995，30：588.5  李  恒，劉志紅，裘  奇，等.馬兜鈴酸-所致大鼠急性腎損害的實(shí)驗(yàn)研究J .中華腎臟病雜志，2002，18：53.6  陳惠萍，愈雨生，朱茂艷，等.浮腫、少尿、進(jìn)行性腎功能減退J .腎臟病與透析腎移植雜志，1999，8（1）：82.7  高瑞通，鄭法雷，劉彥信，等.馬兜鈴酸誘導(dǎo)的LLC-PK1細(xì)胞凋亡及其意義J .中華腎臟病雜志，