專(zhuān)家共話GINA哮喘診治理念變遷

1、專(zhuān)家共話GINA哮喘診治理念變遷中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 2015-01-15全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA ）委員會(huì)是由各國(guó)哮喘專(zhuān)家發(fā)起的專(zhuān)家委員會(huì)，自1993 年成立以來(lái)，致力于在全球推廣哮喘防治策略，并根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)GINA進(jìn)行修訂和更新，目前已先后對(duì)指南進(jìn)行了數(shù)次較大的修訂，并自2006年起，結(jié)合上一年度發(fā)表的具影響力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)GINA進(jìn)行更新，對(duì)臨床實(shí)踐具有指導(dǎo)作用?；厥讈?lái)時(shí)路：GINA更新歷程2002 年陳萍教授（沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院）：回顧GINA更新歷程，2002年版GINA推薦根據(jù)患者臨床癥狀、肺功能、治療強(qiáng)度劃分哮喘嚴(yán)重程度，分為4個(gè)級(jí)別，即間歇、輕度、中度和重度持續(xù)哮喘。此版G

2、INA同時(shí)提出哮喘治療目標(biāo)是達(dá)到并維持哮喘控制，但并未明確藥物治療是否能實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。2004 年金美玲教授（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）：2004年公布的哮喘最佳控制（GOAL ）研究是哮喘診治領(lǐng)域的里程碑式研究，也在未來(lái)影響了GINA的更新。此項(xiàng)全球、多中心、隨機(jī)、雙盲研究共納入3421例哮喘未控制患者，受試者接受沙美特羅/氟替卡松或氟替卡松升階梯治療1年,以指南定義的哮喘控制為終點(diǎn)，全面衡量了藥物治療對(duì)哮喘控制的影響。研究結(jié)果證實(shí)，近 80%患者可以通過(guò)沙美特羅/氟替卡松治療達(dá)到并維持哮喘控制,為此后哮喘治療目標(biāo)制定和評(píng)估控制的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。2006 年周新教授 （上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)

3、院）：此版 GINA 的重大更新是取消了哮喘嚴(yán)4 個(gè)嚴(yán)重程度的級(jí)別，但重程度分級(jí)。以往根據(jù)患者白天及夜間癥狀、肺功能狀況、用藥狀況分為 在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)此分級(jí)方法并不實(shí)用。此版 GINA 提出根據(jù)患者哮喘控制水平進(jìn)行分級(jí)，通過(guò)對(duì)日間癥狀、活動(dòng)受限情況、夜間癥狀/憋醒、需使用藥物緩解治療、肺功能最大呼氣流速（PEF）或一秒用力呼氣容積FEV1 ） 以及急性發(fā)作等六項(xiàng)指標(biāo)來(lái)評(píng)估患者哮喘是否得到控制。此外，在 GOAL 研究出現(xiàn)之前， GINA 指出 “大多數(shù)哮喘患者可以而且應(yīng)該得到控制并 能夠維持 ”，而在 GOAL 研究出現(xiàn)之后， GINA 則指出 “對(duì)絕大多數(shù)哮喘患者，可以實(shí)現(xiàn)哮 喘的治療目標(biāo)

4、，即達(dá)到并維持哮喘的臨床控制 ”。2009 年陳萍教授：2006年版GINA提出的哮喘臨床控制包括以下6項(xiàng)：無(wú)日間癥狀（2次/周）；無(wú)活動(dòng)受限；無(wú)夜間癥狀和（或）憋醒；無(wú)緩解藥和（或）急救治療的需 求（W2次/周）；肺功能（PEF或FEV1 ）正常；無(wú)急性發(fā)作。2009 年版 GINA 將此 6 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)分為兩部分，前 5 項(xiàng)為臨床控制指標(biāo)，最后 1 項(xiàng)即肺 功能列為未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)（與未來(lái)不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的因素）。以上更新提示哮喘治療既要達(dá)到臨床控制，也要減少患者未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)達(dá)到此兩部 分目標(biāo)才是真正達(dá)到了哮喘控制的目的。2014 年金美玲教授： 2014 年版 GINA 更新了哮喘定義

5、，指出哮喘是異質(zhì)性疾病。此版 GINA 還更新了哮喘控制水平評(píng)估及哮喘階梯治療方案，明確了哮喘的階梯治療ICS ) +長(zhǎng)應(yīng)分 5 級(jí)，增加了不同階梯的首選控制藥物推薦，明確推薦吸入性糖皮質(zhì)激素（ 效B2受體激動(dòng)劑（LABA ）是中重度哮喘患者的首選控制藥物。ACOS ）也出現(xiàn)在此一個(gè)新名詞 哮喘 -慢性阻塞性肺疾?。?COPD ）重疊綜合征（版 GINA 中，提示臨床醫(yī)師對(duì)哮喘的認(rèn)識(shí)正變得更深入，對(duì)于ACOS患者，首選ICS+LABA 治療。2014 年版 GINA 更新： ACOS金美玲教授： ACOS 是 2014 年版 GINA 更新中非常突出的地方，COPD 全球創(chuàng)議GOLD ）也同時(shí)

6、提及了此綜合征。ACOS 概念的推出給臨床醫(yī)師帶來(lái)了理念更新，臨床策略制定也隨之變化。在臨床實(shí)踐中，很多患者既有哮喘的臨床特征又有COPD 的某些癥狀，在過(guò)去常常ACOS 。ICS ，而需鑒別該患者是 COPD 亦或是哮喘，但往往無(wú)法鑒別，現(xiàn)在可將此部分患者納入在制定診療方案時(shí)，應(yīng)強(qiáng)調(diào)抗炎并給予 ICS+LABA 。若患者癥狀以炎癥為主 ，ICS 劑量可以大一些。若患者以氣道重塑為主，支氣管擴(kuò)張劑劑量應(yīng)大一些。但需指出的是，此類(lèi)患者不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用 ICS 或 LABA 。周新教授： COPD 治療的首選藥物主要是支氣管擴(kuò)張劑，病情較重者才加用 哮喘治療則多應(yīng)用 ICS+LABA ，對(duì)于反復(fù)急性加

7、重的 ACOS 患者，應(yīng)強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療、長(zhǎng)期 治療，以期改善患者生活質(zhì)量。2014 年版 GINA 更新：分型周新教授： 2014 年版 GINA 特別提出了哮喘的不同表型。哮喘作為一組異質(zhì)性疾病有多種病理學(xué)表現(xiàn)和臨床表型，但目前并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)特殊的病 理學(xué)表現(xiàn)和臨床表型之間的相關(guān)性。此版 GINA 對(duì)哮喘新的分型有利于研究不同臨床表型和臨床實(shí)踐的關(guān)系。如過(guò)敏性哮喘較容易被識(shí)別，通常對(duì) ICS 治療反應(yīng)較好；非過(guò)敏性哮喘則對(duì) ICS 反 應(yīng)較差，部分患者會(huì)因疾病發(fā)展成為難治性哮喘；晚發(fā)型哮喘也易發(fā)展為難治性哮喘；肥胖型哮喘不是中國(guó)患者的常見(jiàn)類(lèi)型，對(duì)于部分較肥胖、哮喘頻繁發(fā)作的女性應(yīng)考慮是否為 肥胖型

8、哮喘。陳萍教授： 職業(yè)性哮喘誘因較多，包括化學(xué)和物理因素等，谷倉(cāng)工人、桑蠶絲接觸 者、化學(xué)藥品接觸者均有可能出現(xiàn)職業(yè)性哮喘?；颊弑仨氃诮佑|職業(yè)環(huán)境的過(guò)程中出現(xiàn)哮 喘癥狀和肺功能改 變，才能被診斷此疾病?；颊咴诿撾x職業(yè)環(huán)境后癥狀可以完全消失，其 治療與一般哮喘相同。2014 年版 GINA 更新：定義和診斷陳萍教授： 2014 版 GINA 明確提出哮喘是一種異質(zhì)性疾病，以慢性氣道炎癥為特 征，有可變的臨床癥狀和可變的氣流受限?；颊叩拇?、胸悶、咳嗽及呼吸困難等癥狀及程度可隨著時(shí)間變動(dòng)而變化，其氣流受 限的可變性由肺功能評(píng)估，則使得肺功能的哮喘診斷價(jià)值得以提高，即診斷哮喘必需檢測(cè) 肺功能，肺功能

9、是哮喘診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。2014 年 GINA 擴(kuò)展了肺功能檢測(cè)呼氣期氣流受限的方法，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括可逆性試驗(yàn)陽(yáng)性、激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性、平均每日PEF晝夜變異率10% （替代了 PEF日變異率20%）,在此摘錄如下。FEV1自基線提高 12%和 2001.可逆性試驗(yàn)陽(yáng)性：以下 3 種評(píng)估方法中任一達(dá)到ml。1 ）支氣管擴(kuò)張劑（ BD ）可逆性試驗(yàn)陽(yáng)性：在200400卩g沙丁胺醇或相當(dāng)量支氣管擴(kuò)張劑吸入 1015 分鐘后達(dá)到上述指標(biāo)，若增加15% 、 400 ml 更可確診（兒童標(biāo)準(zhǔn)為 FEV1 提高 12% ）。2）4 周抗炎治療后肺功能顯著提高，達(dá)到上述指標(biāo)并排除了呼吸道感染。3）每次隨訪間肺功能明顯變

10、化，達(dá)到上述指標(biāo)并排除了呼吸道感染（兒童標(biāo)準(zhǔn)為隨訪間 FEV1 變 化 12% 或 PEF 1 5% ，可能包括呼吸道感染）。2.支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，包括以下診斷標(biāo)準(zhǔn)。1）運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性： FEV1 自基線降低 10%和200 ml兒童標(biāo)準(zhǔn)為 FEV1降低 12%，或 PEF 15% ）。2）藥物激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性：給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的乙酰甲膽堿或組胺吸入后FEV1 自基線下降20%;在標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)度通氣、高滲鹽水或甘露醇激發(fā)試驗(yàn)后,FEV1自基線下降 15%。3.平均每日 PEF 晝夜變異率成人 10%;兒童 13% 。每日檢查PEF 兩次（ 2 周以上），每次檢測(cè) 3 次，取最高值，達(dá)到以上變化。計(jì)算方

11、法：首先計(jì)算每日PEF 晝夜變異率，為（高值-低值）斗1/2 （高值+低值）;此后計(jì)算平均每日 PEF晝夜變異率，為連續(xù)7天每日PEF變異率之和叼。對(duì)于哮喘的診斷，2014 年版 GINA 的更新充實(shí)了較多診斷方法，在此摘錄部分。1. 采用藥物不同，診斷標(biāo)準(zhǔn)有不同。應(yīng)用乙酰甲膽堿、組胺FEV1下降20%，應(yīng)用高滲鹽水 FEV1 15%即可診斷。2.激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性或 2次就診間成人 FEV1 下降 10%或200 ml 。3.4周抗炎治療后，成人 FEV1升高12%或增加200 ml （或PEF日變異率20% ）。4.平均 PEF 日間變異率 10%（PEF 應(yīng) 1 天 2次測(cè)定，且持續(xù)時(shí)間 2周

12、）。由以上診斷標(biāo)準(zhǔn)可知， 2014 年版 GINA 提供了更多哮喘診斷方法，更貼近臨床。若 患者在發(fā)病初始未被診斷，隨著進(jìn)程，可根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室輔助檢查變化診斷。對(duì) 于無(wú)肺功能檢測(cè)的偏遠(yuǎn)地區(qū)醫(yī)院，可通過(guò)觀察患者病情變化診斷疾病，便于基層醫(yī)院醫(yī)師 掌握。2014 年版 GINA 更新：評(píng)估與控制周新教授 ：此版 GINA 對(duì)哮喘病情的評(píng)估更重視患者整體的癥狀和生活質(zhì)量的改善， 對(duì)哮喘病情的評(píng)估包括癥狀控制與未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)因素、治療反應(yīng)和評(píng)估合并癥。其中更加強(qiáng)調(diào)從全面控制癥狀和未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)這兩方面綜合評(píng)估哮喘患者是否達(dá)到控制。為了達(dá)到以上目的，此版 GINA 更強(qiáng)調(diào)了首選聯(lián)合治療（ ICS +LABA

13、 ）的重要性，中重度哮喘患者可以通過(guò)聯(lián)合治療的方法達(dá)到既控制癥狀、也降低未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)的目的，從而改善哮喘患者的預(yù)后。此版 GINA 更新也提出了評(píng)估未來(lái)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的重要性，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者病史，評(píng)估用藥依從性和治療療效?；颊咚幁h(huán)境是否會(huì)誘發(fā)哮喘發(fā)作、ICS 應(yīng)用劑量是否足夠、有無(wú)規(guī)范應(yīng)用藥物均是應(yīng)多方面評(píng)估的內(nèi)容。陳萍教授： 此版 GINA 對(duì)評(píng)估部分進(jìn)行了較多更新，內(nèi)容涉及哮喘的診斷、治療等。若患者對(duì)治療反應(yīng)不佳或?yàn)殡y治性哮喘，則應(yīng)重新評(píng)估疾病診斷是否正確。需要進(jìn)行的評(píng)估治療問(wèn)題包括：記錄患者目前的治療階段、ICS 應(yīng)用劑量是否足夠、有無(wú)規(guī)范應(yīng)用藥物。觀察吸入技術(shù)、評(píng)估依從性和副作用、檢查患者的書(shū)

14、面哮喘行動(dòng)計(jì)劃 、詢(xún)問(wèn)患者的態(tài)度及其哮喘和藥物治療的目標(biāo)。由于醫(yī)患溝通不充分、患者教育不足等因素，很多哮喘患者并未意識(shí)到哮喘是一慢性疾病，需 要像高血壓、糖尿病一樣長(zhǎng)期、個(gè)體化用藥控制。雖然部分患者在疾病控制后可以按需使用緩解藥物或停藥，但更多病情較重的哮喘患者仍需堅(jiān)持 用藥，否則對(duì)疾病有害無(wú)利。金美玲教授： 此 版 GINA 更新對(duì)評(píng)估部分進(jìn)行了較多更新，內(nèi)容涉及哮喘的輔助檢查、診斷、治療等。若患者對(duì)治療反應(yīng)不佳或?yàn)殡y治性哮喘，則應(yīng)重新評(píng)估以下問(wèn)題，包括疾病診斷是否正確，患者用藥技術(shù)及依從性是否良好，是否存在其他需治療的疾病合并癥（如鼻竇炎、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合 征、胃食管反流?。┑?。此外

15、，采用 哮喘控制測(cè)試（ ACT ）評(píng)分或哮喘控制調(diào)查問(wèn)卷（ ACQ ）可以幫助評(píng)估患者的疾病嚴(yán)重程度及控制情況。2014 年版 GINA 更新：治療金美玲教授： 對(duì)患者進(jìn)行充分評(píng)估后即可開(kāi)始治療，此版 GINA 更新強(qiáng)調(diào)了初始治療應(yīng)根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度而定，讓臨床醫(yī)師可以采用更靈活的治療策略，病情重的患者可以不接受升級(jí)治療，而直接接受更高級(jí)別藥物治療，讓患者病情更易得到控制，也提高患 者對(duì)治療的依從性和信心。分級(jí)治療策略強(qiáng)調(diào)了 ICS 及 ICS+LABA 聯(lián)合治療的重要性，很多患者在接受ICS+LABA 治療后病情即可得到很好的控制。在治療后應(yīng)注意患者治療反應(yīng)，以便及時(shí)調(diào) 整方案，控制癥狀。

16、陳萍教授： 哮喘是慢性氣道炎癥性疾病，抗炎治療應(yīng)該是持續(xù)的、長(zhǎng)期的，但也應(yīng)根 據(jù)患者病情及時(shí)調(diào)整。升級(jí)和降級(jí)治療是貫穿于 2014 年版 GINA 更新中的內(nèi)容，在實(shí)施目前治療方案后， 若患者哮喘未獲控制，則需要升級(jí)治療。 若患者哮喘控制維持至少 3 個(gè)月，則應(yīng)逐漸減少 藥物劑量降級(jí)治療， 目的是將治療藥物降至能夠維持控制的最低水平。GINA 更新中指出 3 種不同的升級(jí)方案。1.持續(xù)升級(jí)治療（至少 23 月）： 對(duì)起始治療無(wú)應(yīng)答，且證明癥狀與哮喘相關(guān)、吸入 技術(shù)和依從性良好，已關(guān)注到可改善危險(xiǎn)因素的患者。任何升級(jí)治療均應(yīng)被視為一個(gè)治療試驗(yàn)，并在 23 個(gè)月后評(píng)估治療應(yīng)答。如果沒(méi)有應(yīng)答，治療應(yīng)

17、降至之前的水平，并考慮替代治療或轉(zhuǎn)診。若患者病情未達(dá)到控制，需維持升級(jí)治療方案至少3 個(gè)月，隨后對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估，是否可以降級(jí)治療。2.短期升級(jí)治療（ 12 周） ：若患者合并病毒感染，或處于季節(jié)性過(guò)敏原暴露時(shí)較多的環(huán)境或季節(jié)，病情加重，可以短期內(nèi) 增加維持治療的ICS 劑量 12 周 。3.每日調(diào)整： 這是既往 GINA 中未專(zhuān)門(mén)提出的升級(jí)方案，在繼續(xù)維持劑量的治療下，患者根據(jù)其癥狀，每日調(diào)整 ICS/ 福莫特羅按需治療劑量的次數(shù)。 其維持升級(jí)治療時(shí)間更短。此版 GINA更新也對(duì)降級(jí)治療進(jìn)行了細(xì)化，當(dāng)哮喘癥狀得到了良好控制，肺功能已穩(wěn)定 3 個(gè)月或以上，則考慮降級(jí)治療（證據(jù)D）。如果患者存在急

18、性加重的危險(xiǎn)因素或固定的氣流受限，無(wú)嚴(yán)密監(jiān)管下不能降級(jí)治療。選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)間（無(wú)呼吸道感染、患者不旅行、沒(méi)有懷孕）降級(jí)治療。采用的每級(jí)治療均作為治療試驗(yàn)，在此過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者記錄他們的哮喘持續(xù)狀態(tài)（控PEF ，并安排隨訪（證據(jù)制癥狀、肺功能和風(fēng)險(xiǎn)因素），提供明確的指示；提供書(shū)面哮喘行動(dòng)計(jì)劃，確?；颊哂凶?夠的藥物，在必要的時(shí)候恢復(fù)其之前的劑量；監(jiān)測(cè)癥狀和（或）D）。過(guò)去認(rèn)為達(dá)到并維持哮喘控制至少 3 個(gè)月后可以減去 ICS 劑量的 50% ，而新 GINA目前認(rèn)為間隔 3 個(gè)月降低 ICS 劑量 25%50% ，對(duì)于大多數(shù)患者是可行和安全的（證據(jù)OCS ）劑 量，維B）。 對(duì)于接受第 5 級(jí)治療的患者，降級(jí)治療應(yīng)先減少口服糖皮質(zhì)激素（持高劑量 ICS +LABA 。使用痰檢查結(jié)果指導(dǎo)的方法降低OCS 劑量，隔日 OCS 治療，采 用高劑量 IC