雙密達(dá)莫口崩片制備工藝研究及質(zhì)量評價

1、雙密達(dá)莫口崩片制備工藝研究及質(zhì)量評價馮淑華 程艷玲 李可意（北京聯(lián)合大學(xué)生物化學(xué)工程學(xué)院 北京，100023）摘要 目的：研究制備雙密達(dá)莫口崩片工藝，確定最佳處方，并進(jìn)行質(zhì)量評價；方法：以微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜等為輔料，采用無水乙醇/甘油混合物為粘合劑濕法制粒壓片，以紫外分光光度法為檢測方法，以崩解時限為指標(biāo)考察各種因素的影響；結(jié)果：采用優(yōu)選方法制備的雙密達(dá)莫口崩片崩解時間在30s內(nèi)；結(jié)論：采用濕法制粒壓片法制備的口崩片工藝可行，操作容易，檢測方法簡便，含量測定方法準(zhǔn)確，可用于雙密達(dá)莫口崩片的制備及質(zhì)量控制。關(guān)鍵詞：口崩片 雙密達(dá)莫 制備工藝 崩解時限Proce

2、ssing technology and quality assessment of dipyridamole orally disintegrating tabletsFENG Shuhua, CHENG Yanling, LI Keyi Beijing Union University Biochemical Engineering College, Beijing 10023Abstract: objective: research on dipyridamole orally disintegrating tablets processing technology, choose th

3、e best prescription, and assess the quality; Method: select microcrystalline cellulose、sodium carboxymethylcellulose、crosslinked polyvinylpyrrolidone、aspartame etc. as auxiliary materials, anhydrous alcohol/glycerol mixtures as adhesive to granulate and tablet with wet process, then inspect differen

4、t factors influencing on disintegration time with ultraviolet spectrophotometry; Results: dipyridamole orally disintegrating tablets disintegration time is within 30s;Conclusion: it is possible to prepare the orally disintegrating tablets by wet process, and the inspecting method is easy, content de

5、termination method accurate, which can be used in preparation of dipyridamole orally disintegrating tablets and quality control.Keywords: orally disintegrating tablet ; dipyridamole; processing technology; disintegration time口腔崩解片(orally disintegrating tablet) 是近年來新興的新劑型，是指在口腔內(nèi)能夠迅速崩解或溶解的片劑，又稱口崩片。通常的

6、崩溶時間為數(shù)秒至十余秒，一般不超過1 rain，在口腔中無需用水也無需咀嚼，遇唾液迅速崩即能形成混懸液或溶液，借吞咽動作入胃起效。與普通片劑相比，迅速崩解后藥物通過黏膜吸收起效。該劑型尤其適合于一些老年人、兒童、吞咽有困難的患者或外出缺水條件下的病人服用，且具有起效快、生物利用度高的特點。隨著人類平均壽命的延長以及年齡增長吞咽能力的下降，口服片劑給藥方式成為人們關(guān)注的一個問題。據(jù)統(tǒng)計，在臨床用藥過程中，吞咽片劑及膠囊困難的發(fā)生率較高，在老年人群中可能有35的病人吞藥困難，并隨著年齡增加比例呈上升趨勢，影響了藥物治療的順應(yīng)性。開發(fā)口腔崩解片可以提高部分人群的用藥順應(yīng)性，其意義在于：(1)減少某些

7、病人的吞咽困難，提高依從性；(2)特殊人群的用藥和老、幼等吞咽障礙者；(3)可以在緊急或無條件用水的環(huán)境下用藥；一些不習(xí)慣于或不方便飲水的用藥者；(4)可以減少一些行動不便的住院患者和家庭患者的行動，并減少護(hù)理人員的工作負(fù)擔(dān)；(5)一些藥物由于在口腔中迅速吸收或減少肝腸代謝而提高生物利用度1。雙嘧達(dá)莫有抑制血小板凝集而具有抗血栓形成作用和抑制病毒的增殖過程，抑制病毒RNA的合成，臨床用于防治血栓形成、病毒性上呼吸道感染、流行性腮腺炎、嬰幼兒急性腹瀉的治療2,3,4。目前臨床上雙嘧達(dá)莫的制劑主要有注射劑、緩釋片劑、普通片劑等，注射劑在療效可以肯定的同時存在著病人用藥不便的缺點。雙嘧達(dá)莫片存在吸收

8、緩慢、生物利用度小等問題而影響療效的發(fā)揮。本文將雙嘧達(dá)莫制備稱口崩片，以提高崩解吸收速度，實驗考察其制備工藝，對制劑的質(zhì)量進(jìn)行評價。1 藥品與儀器1.1藥品雙密達(dá)莫（天津力生制藥廠），羧甲基淀粉鈉(山東泰安瑞泰精細(xì)化工品公司)，低取代經(jīng)丙基纖維素(LHPC)( 山東聊城阿華制藥有限公司)，微晶纖維素(MCC )（山東聊城阿華制藥有限公司)，羧甲基淀粉鈉（山東聊城阿華制藥有限公司），其它劑均為分析純。1.2儀器TU1901雙光束紫外分光光度儀（北京普析通用儀器公司），YD3片劑硬度測試儀（天津市國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司），ZB-1C智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠），DP120單沖壓片機(江蘇泰興制藥

9、機械工廠)。 2 方法與結(jié)果2.1 處方篩選 雙密達(dá)莫口崩片處方由主藥及填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、潤滑劑、粘合劑等組成。輔料種類選擇 通過對填充劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑的篩選，確定微晶纖維素（MCC）為填充劑，羧甲基淀粉鈉（CMSNa）和交聯(lián)聚維酮（PVPP）為崩解劑，檸檬酸和碳酸氫鈉為輔助崩解劑，阿斯巴甜為甜味劑，無水乙醇/甘油混合物為粘合劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。輔料用量篩選 按照選定的輔料，參考文獻(xiàn)和進(jìn)行單因素考察初步確定檸檬酸/碳酸氫鈉(1:1)3%崩解效果較好，在此基礎(chǔ)上，通過正交試驗，確定各主要輔料在片劑中的最佳用量。選擇MCC 、PVPP、CMSNa、無水乙醇/甘油的比例為主

10、要影響因素，各因素的用量為各水平(見表1)，以崩解時限作為考察指標(biāo)。試驗結(jié)果見表2。表1 因素水平表 因素水平AMCC/%BPVPP/%CCMSNa/%D無水乙醇/甘油136545:1246767:1356989:1表2 正交試驗數(shù)據(jù)AMCC/%BPVPP/%CCMSNa/%D無水乙醇/甘油崩解時限 /s111327522111603312322412214252232396321318713133082322459333118K1147157108120K214499109159K3699313270R78642489由試驗數(shù)據(jù)分析可知，輔料對片劑崩解時限的影響順序為: 粘合劑配比>

11、微晶纖維素>交聯(lián)聚維酮>羧甲基淀粉鈉。根據(jù)結(jié)果優(yōu)選微晶纖維素的含量為56%、交聯(lián)聚維酮9%，羧甲基淀粉鈉4%，粘合劑配比無水乙醇/甘油=9：1，檸檬酸/碳酸氫鈉(1:1)3%，考慮到口味適中阿斯巴甜的用量選用2.5%。2. 3驗證實驗 根據(jù)正交實驗的優(yōu)化處方制備片劑，制備三批樣品，并進(jìn)行崩解時間測定，平均崩解時間（25±5）s(n=6) 。2.4 雙密達(dá)莫口崩片的制備 按優(yōu)化處方分別稱取微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、酒石酸和碳酸氫鈉研磨約1h后，充分混合均勻，得到混合組分A，采用等量遞加法將研細(xì)后的雙嘧達(dá)莫與阿斯巴甜的混合物加入到混合組分A中，充分混合，反

12、復(fù)過100目篩3次,得到混合組分B；用粘合劑（無水乙醇/甘油混合液）將混合組分B制軟材，16目篩擠壓制粒，50下恒溫干燥5小時，20目篩整粒，加入潤滑劑，混勻，壓制成200mg/片，含雙密達(dá)莫25mg/片口崩片。2.5崩解時限測定參照中國藥典2005年版崩解時限測定方法5，取本品6片，以水為介質(zhì)，溫度為(370±1)每次測定l片，從藥片接觸水面開始計時，直到顆粒全部通過篩網(wǎng)的時間就為崩解時間。共測定6次平均崩解時間為25.6s。2.6 含量測定 對照品溶液的配制：精密稱定雙嘧達(dá)莫標(biāo)準(zhǔn)品50mg置于50ml容量瓶中，用0.01mol/L的稀鹽酸溶解并定容得對照品儲備液。從其中精密吸取1

13、ml置于50ml容量瓶中，用0.01mol/L的鹽酸稀釋定容。相當(dāng)于濃度為40µg/ml的溶液。供試品溶液的配制：取本品20片，研細(xì)。稱取適量（約相當(dāng)于50mg雙嘧達(dá)莫），精密稱定，置于50ml容量瓶中，用0.01mol/L稀鹽酸溶解，定溶，搖勻作為供試品。 測定波長確定 分別吸取對照品溶液與供試品溶液，以0.01mol/l的稀鹽酸為對照，在190nm400nm之間進(jìn)行掃描，在283nm均出有最大吸收峰，所以確定283nm為測量波長。同樣條件下分別精密稱量處方中各輔料0.05g于50ml容量瓶中，用0.01mol/L的鹽酸溶解定容，過濾，精密吸取1ml于50ml容量瓶中，定容，在19

14、0nm400nm下進(jìn)行光譜掃描。結(jié)果在283nm處均無吸收，說明輔料對含量測定沒有影響。 分別精密量取對照品儲備液0.1、0.2、0.3、0.4、0.5ml于10ml容量瓶中，用0.01mol/L鹽酸稀釋，定容,用0.01mol/L鹽酸作空白，在紫外分光光度儀上進(jìn)行測定,得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程C19.874A0.79054 (R=0.9995)。雙嘧達(dá)莫在10-50g/ml 范圍內(nèi)，濃度和吸收度線性關(guān)系良好。 按處方比例，制成模擬樣品。照含量測定項下方法，進(jìn)行回收實驗。結(jié)果見表3。結(jié)果顯示，本品按所擬的含量測定方法測定均有良好的回收率。表3 回收率實驗結(jié)果理論值（µg/ml）測量值（

15、1;g/ml）回收率(%)平均回收率(%)RSD(%)15.1615.0599.399.960.02115.2015.21100.015.0815.14100.420.0820.13100.220.16.20.18100.320.1620.20100.226.1226.11100.026.1626.1499.926.0425.9799.4樣品測定：用紫外分光光度儀測定供試品溶液(3個批號)吸收度值，計算出含量，分別是103.6%、102.1%、101.3%。3 討論3.1 本品為口腔崩解片，不需水送服，在口內(nèi)遇到唾液迅速崩解，給一些吞咽功能不好和取水不便的病人提供了方便，生物利用度好。崩解時間是口崩片重要指標(biāo)參數(shù)，與處方中崩解劑的品種和用量有關(guān)系，本文經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)對濕法制粒法，與粘合劑的種類有關(guān)，經(jīng)實驗研究比較多種粘合劑發(fā)現(xiàn)使用甘油無水乙醇混合液優(yōu)于淀粉漿、PVP乙醇溶液，崩解時間明顯縮短。3.2 目前口崩片壓片多采用粉末直接法壓片，該法要求粉末要有良好的流動性和可壓性，對于某些輔料難以達(dá)到要求。本文壓片采用濕法制粒壓片法，適合于很多直接壓片