固體脂質納米粒在提高難溶性藥物生物利用度中的應用

1、中華中醫(yī)藥學刊固體脂質納米粒在提高難溶性藥物生物利用度中的應用胥娜1,鐘文英1,朱丹妮2(1.中國藥科大學基礎部分析化學教研室,江蘇南京210009;2.中國藥科大學中藥復方教研室,江蘇南京210038摘要:固體脂質納米粒作為一種新型給藥系統(tǒng),可以提高難溶性藥物生物利用度。就固體脂質納米粒提高難溶性藥物生物利用度的機理及應用作一介紹。關鍵詞:固體脂質納米粒;難溶性藥物;生物利用度中圖分類號:R284文獻標識碼:A 文章編號:1673-7717(200708-1605-03So lid L i p id N anop a rtic l e s f o r Enhanc ing the B i o

2、 a va ilab ility o f Poo rly So lub le D rug sXU Na 1,Z HONG W en 2ying 1,ZHU Dan 2ni2(1.Depart m ent of Analytical Che m istry,China Phar maceutical University ,Nanjing 210009,J iangsu,China;2.Depart m ent of Chinese Prescri p ti on,China Phar maceutical University,Nanjing 210038,J iangsu,China Abs

3、tract:S olid li p id nanoparticles is a ne w drug delivery syste m,which can enhance the bi oavailability of poorly s olubledrugs .This paper revie ws the mechanis m and applicati on of S LN f or enhancing the bi oavailability of poorly s oluble drugs .Ke y wo rd s:s olid li p id nanparticles;poorly

4、 s oluble drugs;bi oavailability 收稿日期:2007-03-12基金項目:國家自然科學基金資助項目(30472197作者簡介:胥娜(1979-,女,山東濟南人,碩士研究生,研究方向:藥物新劑型的研究與應用。通訊作者:鐘文英(1969-,女,湖南桑植人,副教授,碩士研究生導師,博士,研究方向:藥物新劑型的研究與應用及生物分析。許多藥物在體外具有良好的藥理活性,但應用于人體時卻因溶解性差、口服難以吸收等原因而導致生物利用度低,限制了其臨床應用。近年來環(huán)糊精包合技術、固體分散技術、共研磨技術、固體脂質納米粒技術等廣泛應用于改善難溶性藥物生物利用度,其中固體脂質納米粒技

5、術是近幾年發(fā)展起來的提高難溶性藥物生物利用度的有效方法。固體脂質納米粒(s olid li p id nanoparticles,S LN 發(fā)展于20世紀90年代初,系指以固態(tài)的天然或合成類脂如卵磷脂、三酰甘油等為載體材料,將藥物包裹或內嵌于類脂核中,制成粒徑約為501000n m 的固體膠粒給藥系統(tǒng)。S LN 采用生理相容性好,毒性低的類脂材料為載體,對人體的毒副作用小1,室溫及體溫下呈固態(tài)粒子2,固體基質可以控制藥物從S LN 中的釋放3。本文就其提高難溶性藥物生物利用度中的應用作一介紹。1固體脂質納米粒的制備1.1高壓勻質法高壓乳化法是制備S LN 可靠而有力的技術。其原理是用高壓(10

6、02000Pa 推動液體通過狹縫(1000Pa 時只有幾個微米寬,流體在短距離內加速到非常高的速率(大于1000k m h -1,非常高的剪切力和空穴力撕開顆粒至亞微米尺度。按工藝的不同又可分為熱-勻質法和冷-勻質法。熱-勻質法是在高于脂質熔點溫度以上制備S LN 。載藥熔融脂質和相同溫度的水、乳化劑的初乳可以用高剪切混合設備制備,然后,在脂質熔點以上溫度進行初乳的高壓乳勻。通常較高的溫度可制得較小的顆粒尺寸。冷-勻質法是溶解或分散藥物在脂質熔融體中,然后,將含藥熔體快速冷卻(例如用干冰或液氮。高的冷卻速度有利于藥物在脂質基材中的均勻分布,再將固態(tài)的含藥脂質研磨到微米級尺寸。熱-勻質法制得的S

7、 LN 粒徑小且分布窄但可能導致藥物的降解;冷-勻質法適用于對溫度敏感的藥物,但該法制得的顆粒粒徑大且分布廣。1.2溶劑乳化揮發(fā)法(或沉淀法將脂質材料溶解于與水不相混溶的有機溶劑中(如環(huán)己胺、氯仿、二氯甲烷等,并在水中進行乳化,然后揮發(fā)溶劑,通過脂質在水介質中的沉淀來形成固體納米粒。溶劑揮發(fā)法適合實驗室制備,但難以完全除盡有機溶劑。1.3微乳法制備過程是脂質熔融、水、表面活性劑和助表面活性劑的混合物加熱到與脂質相同溫度,并在攪拌下加入脂質熔融體中。當脂質、水、助表面活性劑和表面活性劑以合適的比率混合時,僅在溫和攪拌下就可以獲得透明的、熱力學穩(wěn)定的微乳體系。最后將微乳液分散于冷水中制得S LN

8、。微乳法制備簡單,無需特殊設備,但若采用有機溶劑為助乳化劑會有結晶析出。2固體脂質納米粒提高難溶性藥物生物利用度的機理藥物的吸收度常受藥物在吸收部位的溶解度所支配,如何提高難溶性(或不溶性藥物的溶解度和溶出速度對5061中華中醫(yī)藥學刊于藥物的臨床應用極為重要,不溶性或難溶性藥物難以在胃腸道吸收,故口服生物利用度低。提高難溶性藥物在胃腸道的溶解度,是提高其生物利用度的有效方法4。從藥物學來說藥物的溶出速率還與藥物顆粒的比表面積成正比,而比表面積與粒徑成反比。因此,藥物的粒徑越小則其比表面積越大,接觸周圍介質的面積愈大,越有助于藥物有效成分的溶出5。尤其針對難溶性藥物,溶出過程往往為吸收過程的限速

9、過程,則粒徑與藥物的吸收就存在一定的關系。目前,固體脂質納米粒提高難溶性藥物生物利用度的機理主要有以下幾種。2.1脂質對藥物的增溶作用對S LN來說,要提高生物利用度,藥物的吸收與脂質密切相關,可以用“吸收促進效應”來說明6?？诜 LN后,脂質在消化道經酶降解形成單-、雙-甘油酯。隨后,這些降解產物與膽鹽相互作用形成混合膠束,既而促進藥物的吸收。此外,胃腸道的蠕動以及表面活性物質的存在使S LN形成中間態(tài)乳濁液,當乳濁液液滴處于納米級范圍時,有利于中間態(tài)乳濁液液滴的進一步降解和隨后對藥物的增溶。尼群地平溶解度低,首過效應明顯,生物利用度低。Ku mar等對比了由tri pal m itin制

10、備的尼群地平固體脂質納米粒與尼群地平混懸液體內藥動學特性。十二指腸給藥后,C max分別為(0.82±0.07、(0.32±0.01gmL-1。T max分別為(1.667±0.058h、2h。AUC0分別為(6.24±0.11、(1.69±0.13gmL-1h-1。尼群地平固體脂質納米粒較尼群地平混懸液顯著提高了尼群地平的生物利用度。Manjunath7等考察了脂質的化學組成對藥物體內吸收的影響,分別制備帶不同脂肪酸鏈長度的脂質tri m yris2tin(C14、tri pal m itin(C16、tristearin(C18制備的氯氮平

11、固體脂質納米粒與氯氮平混懸液的體內藥動學情況。大鼠十二指腸給藥后,Cmax分別為(1.43±0.12、(1.65±0.14、(1.89±0.06、(0.45±0.02gmL-1。T max分別為45、45、45、60m in。AUC0分別為(8.16±1.29、(9.84±1.77、(11.73±0.86、(2.6±0.32gmL-1h-1。說明由不同脂肪酸鏈長度的脂質制備的氯氮平固體脂質納米粒均改善了氯氮平的生物利用度。脂質基質的甘油酯脂肪酸鏈越長降解速度越慢,生物利用度越高8。另一方面含甘油酯脂肪酸的基質促進S

12、 LN吸收和轉運到淋巴系統(tǒng)中,脂肪酸鏈越長,進入淋巴系統(tǒng)的S LN越多9,生物利用度越高。O lbrich10等研究了表面活性劑對脂質基質降解速度的影響,一些表面活性劑(如:膽酸鈉鹽加速脂質基質降解的速度,將這類表面活性劑稱為促降解劑;一些表面活性劑(如:Pol oxa mer407延緩脂質基質降解的速度,將這類表面活性劑稱為阻降解劑。LUO11等在研究大鼠口服長春乙酯固體脂質納米粒及長春乙酯溶液體外藥物釋放及體內藥動學情況的同時,還對比了長春乙酯固體脂質納米粒分別含1%、1.5%、2%表面活性劑T W een80的體內藥動學特性。C max分別為(2.10±0.48、(2.70&#

13、177;0.53、(3.00±0.45gmL-1h-1。T max分別為(1.03±0.19、(0.97±0.17、(0.92±0.21h。AUC0分別為(6.98±1.08、(8.67±1.52、(9.56±1.33gmL-1h-1。隨著表面活性劑T W een80的量的增加,甘油酯脂肪酸鏈降解速度越慢,生物利用度越高。T W een80結構中含有聚氧乙烯鏈,其空間阻礙作用延緩了脂質基質的降解,使生物利用度增加。2.2降低粒徑增大比表面積與其他劑型一樣,如微乳或亞微乳,粒徑的降低是改善難溶性藥物口服行為的關鍵因素。在S L

14、N中,粒徑范圍低于100n m,降低粒徑可增大比表面積和藥物飽和溶解度,從而加快載藥S LN體內釋放速度。增大飽和溶解度可增加S LN在胃腸道的濃度。當藥物在胃腸道中以被動轉運的形式吸收時,胃腸道局部藥物濃度的增加,可增加藥物在胃腸道的吸收。何軍12等對比了水飛薊素固體脂質納米粒的粒徑對水飛薊素體內吸收的影響。分別制備粒徑為150、500、1000n m水飛薊素固體脂質納米粒,大鼠灌胃后,Cmax分別為(1.83±0.43、(0.94±0.06、(0.76±0.06gmL-1h-1。T max分別為(0.55±0.24、(0.52±0.08、(

15、0.61±0.08h。AUC0分別為(7.11±1.97、(3.41±1.94、(2.80±0.44gmL-1h-1。說明降低固體脂質納米粒粒徑可以提高水飛薊素的體內吸收。2.3增強在胃腸道的附著性納米顆粒具有附著性13。因此,口服納米粒子物質(如S LN的吸收增強效應,還歸因于微粒在胃腸道壁的吸附。藥物在胃腸道釋放后立即被吸收,造成胃腸道壁與血液藥物濃度相差懸殊。從而使更多的藥物進入血液中,增加了藥物的生物利用度;納米粒子在胃腸道壁的吸附性也增加了載藥納米粒在胃腸的駐留時間,促進藥物在胃腸道的吸收,從而提高生物利用度。此外,S LN與其他脂質相同,也是

16、通過脂肪酶降解14。粒子比表面積大使降解速度加快。當藥物分子擴散在固體脂質基質中時,脂質降解為適當結構具有表面活性的單-、雙-甘油酯,藥物在甘油酯膠束中被增溶。甘油酯膠束促進藥物與脂質吸收。LUO11等研究了大鼠口服長春乙酯固體脂質納米粒及長春乙酯溶液體內藥動學情況。長春乙酯水溶性差,其口服生物利用度差,臨床應用受到了限制。將乙酯固體脂質納米粒及長春乙酯溶液口服給藥后,Cmax分別為(2.40±0.62、(0.75±0.13gmL-1h-1。T max分別為(1.33±0.23、(1.01±0.20h。AUC0分別為(3.65±0.58、(2.

17、59±0.32gmL-1h-1。長春乙酯固體脂質納米粒的AUC0是長春乙酯溶液的AUC0的4.16倍。長春乙酯固體脂質納米粒較長春乙酯溶液增加了長春乙酯的生物利用度。原因是長春乙酯固體脂質納米粒較粒徑小,在胃腸道壁的生物附著性強,甚至進入小腸絨毛之間的空隙從而增加了長春乙酯固體脂質納米粒較在胃腸道的駐留時間,使藥物被充分吸收,提高了生物利用度。3S LN存在的問題3.1載藥量低S LN的載藥量一般只有1%5%,載藥量主要與下列因素有關:藥物在熔融脂質中的溶解度,這是6061中華中醫(yī)藥學刊提高載藥量的前提條件;熔融藥物和熔融脂質的混溶性;固體脂質基質的物理和化學結構;(4脂質的多晶型和

18、晶型轉變15。采用單一的固體脂質作為載體材料時,藥物在其中的溶解能力有限,而且晶格的有序性相對較高,易將藥物排出,載藥量降低16。使用混合脂質作為載體材料時,使藥物的溶解度增加,且降低結晶度,打破晶格的有序性,可容納更多的藥物分子,提高載藥量,但易形成過冷態(tài),影響緩釋效果17。而將液態(tài)脂質與固態(tài)脂質混合使用時,液態(tài)脂質對藥物具有較強的溶解能力,且可插入晶格中取代固態(tài)脂質分子,破壞晶格排列,降低結晶度,提高載藥量18。3.2凝膠化現象S LN 在儲存過程中由低黏度的S LN 分散體轉變成黏度較大的凝膠的過程稱為凝膠化現象,這一過程中S LN 喪失了原有的特性。通常凝膠化過程與S LN 的結晶過程

19、有關。應特別關注脂質結晶程度和脂質的晶型轉化狀況。熱動學穩(wěn)定性順序為:晶型<晶型<晶型19。在貯存過程中不穩(wěn)定晶型向穩(wěn)定晶型轉化,晶型結構趨向于單一,導致體系黏度逐漸增大,產生凝膠。Zeta 電位也可以預測凝膠化現象的發(fā)生,一般S LN 穩(wěn)定體系的Zeta 電位值為-25mV 左右,當Zeta 電位值為-15mV 左右時體系開始發(fā)生凝膠化現象20。加入流動性好的混合乳化劑或將樣品貯存在氮氣中(抑制脂質水解或低溫避光保存可以延遲或阻止凝膠化現象的發(fā)生。3.3突釋現象在載藥S LN 釋放藥物時,吸附于粒子表面的藥物將發(fā)生突釋。對于使用高壓勻質法制備S LN,S LN 釋放特性取決于制備

20、S LN 時的工藝參數(表面活性劑的濃度和制備溫度和脂質基質的性質。通過控制制備載藥S LN 過程中制備溫度與表面活性劑的濃度,調節(jié)藥物在粒子表面和內核中的分配比例,可以控制載藥S LN 釋放藥物過程中發(fā)生藥物突釋的程度21。4展望難溶性藥物的數量龐大,尤其是天然藥物的有效成分多為難溶性,提高難溶性藥物的溶解度,改善其溶出度,促進藥物的人體吸收,已成為當代藥物制劑開發(fā)的研究重點。S LN 作為新一代亞微粒給藥系統(tǒng),其獨特而優(yōu)良的性能在新藥制劑中有廣泛的發(fā)展前景,尤其是在提高難溶性藥物的生物利用度中的應用。隨著S LN 技術在提高難溶性藥物的生物利用度中的不斷發(fā)展與進步,將逐步過渡到臨床應用。參

21、考文獻1W Mehnert,K .Mader,S olid li p id nanoparticles:pr oducti on,char 2acterizati on and app licati onJ .Adv D rug Del Rev,2001,47(2/3:165-1962C .Sch warz,W Mehner,J S Lucks,et al .S olid li p id nanoparticles(S LN f or contr olled drug deliveryI .Pr oducti on,characterizati on and sterilizati onJ .

22、Contr ol .Release,1994,30:83-963Zur M ühlen A,Sch warz C,Mehnert W ,S olid li p id nanoparticles(S LN f or contr olled drug delivery drug release and release mechanis m J .Eur .J Phar m B i ophar m,1994,45:149-1554白志華,方曉玲.難溶性藥物的口服制劑研究進展J .中國藥學雜志,2005,40(15:1124-11275曾凡彬.影響難溶性藥物口服固體制劑溶出特性的理化因素-晶

23、型和粒度J .中國新藥雜志,2002,11(7:507-5096R H M üller,S .Runge,V.Ravelli,O ral bi oavailability of cycl os po 2rine:S olid li p id nanoparticles (S LN versus drug nanocrystals J .I nt .J.Phar m,2006,317:82-897K Manjunath,V Venkates warlu .Phar macokinetics tissue distribu 2ti on and bi oavailability of c

24、l ozapine s olid li p id nanoparticles after intravenous and intraduodenal ad m inistrati on J .J Contr ol Re 2lease,2005,30:215-2288O lbrich C,Kayser O,M üller R H.Enzy matic degradati on of Dy 2nasan 114S LN effect of surfactants and particle size J .J Nanoparticle Res,2002,4:121-1299S M Cali

25、 ph,W N Char man,C J H Porter .Effect of short -,medium -,and l ong -chain fatty acid -based vehicles on the abs olute oral bi oavailability and intestinal ly mphatic trans port of haofantrine and assess ment of mass balance in ly mphcannulated and non -cannulated ratsJ .J.Phar m.Sci,2000,89(8:1073-

26、108410O lbrich C,M üller R H.Enzy matic degradati on of S LN effectof surfactants and surfactant m ixturesJ .I nt J Phar m,1999,180:31-3911LUO CHE N.Solid li p id nanopartcles f or enhancing vinpoce 2tine,s oral bi oavailability J .Contr ol Release,2006,114:53-5912何軍,侯世祥,奉建芳,等.不同粒徑的水飛薊素固體脂質納米?？?/p>

27、服吸收比較研究J .中國中藥雜志,2005,30(21:1651-165313Tarr B D,Yalkowsky S H.Enhanced intestinal abs or p ti on ofcycl os porine in rats thr ough the reducti on of e mulsi on dr op let sizeJ .Phar m Res,1989,6:40-4314O lbrich C,KayserO,M üller,R.H.,L i pase degradati on of Dy 2nasan 114and 116s olid li p id nanoparticles (S LN effect of surfactants ,st orage ti m e and crystallinity J .I nt J Phar m,2002,237:119-12815李泳雪,王春龍,李杰.納米技術在現代中藥制劑中的應用J .中草藥,2002,33(8:67316R H M üller,KM der .Solid li p id nanoparticles (S LN f or con 2tr olled d