雷公藤胃漂浮緩釋片的制備

1、第五屆全國雷公藤學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編,2008年9月,福建泰寧 基礎(chǔ)雷公藤胃漂浮緩釋片的制備 *張 偉“2,宋洪濤1+,林方清1。(1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科,福建福州 350025;2.福建中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,福建福州 350003;3.廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,福建廈門 361005摘要:目的研制雷公藤胃漂浮緩釋片,考察其漂浮和釋藥性能。方法采用粉末直接壓片法制備雷 公藤胃漂浮緩釋片,以漂浮性能、雷公藤總二萜內(nèi)酯的釋放度為考察指標(biāo),進(jìn)行處方篩選,并采用正交設(shè)計(jì)實(shí) 驗(yàn)對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果以羥丙基甲基纖維素(HPMCx。M為骨架材料,十六醇為助漂劑,碳酸氫鈉為產(chǎn) 氣劑,聚維酮為致孔劑,制備了一天給藥兩次

2、的胃內(nèi)漂浮型緩釋片。該制劑在人工胃液中立即起漂,2h釋放 約30%,6h釋放約60%,12h釋放8(%以上,滿足12小時(shí)釋放要求,體外釋藥規(guī)律符合Higuchi方程,說明 本緩釋片屬于藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕混合控釋機(jī)制。結(jié)論 研制的雷公藤胃漂浮緩釋片具有良好的漂浮性能 和釋藥特性。關(guān)鍵詞:雷公藤;胃漂浮緩釋片;漂浮性能;雷公藤總二萜內(nèi)酯;釋放度Preparation of Triperygium Wilfordii floating sustainedrelease tabletsZHANG WeilSONG HongTa01LIN FangQin913(1.Department of Pharm

3、acy,Fuzhou General Hospital of Nanj ing Military Region,Fuzhou Fuj ian 350025,China;2.Department of Pharmacy,Fuj ian College of TraditionalChinese Medicine,Fuzhou,Fujian 350003,China;3.Department of Pharmacy,MedicalCollege,Xiamen University,Xiamen 361005,ChinaAbstract:0bjective To prepare gastric fl

4、oating sustainedrelease tablets of Triperygium Wilfordii, and study its behavior of floating and release characteristics.Methods The sustainedrelease tablets were prepared by direct powder compression technique,The floating and release of total diterpene-lactones (TDLwere used as indicators to evalu

5、ate and optimize the formulation.Then,the formulation was opti mized by influential factors and orthogonal design experiment.Results The gastric floating sustainedre lease tablets which is taken orally twice one day,was prepared with HPMCK4M as matrix,cetyl alcohol as floating assistant,sodium bicar

6、bonate as gasproducer,PVP as poremaking.In 0.1molL。hydrochloric acid solution Triperygium Wilfordii floating sustainedrelease tablets floated immediately,the tablets re leased 30%percent in two hours,60percent in six hours,exceeding 80percent in 12hours,the release behavior of the tablets was fitted

7、 to H iguchi equation,and it was properly characterized by the drug diffu sion and bulk erosion mechanism.Conclusion Tablets prepared has good behavior of floating and release characteristics.Key words:Tripterygium Wilfodii;sustainedrelease floating tablets;behavior of floating;Total diterpenelacton

8、es(TDL;dissolution基金項(xiàng)目:福建省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2006JOl 16通訊作者:宋洪濤Tel:(059183712298,E-mail:sohotorip.sohu.corn307第五屆全國雷公藤學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編,2008年9月,福建泰寧 基礎(chǔ)雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f為衛(wèi)矛科雷公藤屬木質(zhì)藤本植物,又名斷腸草、黃藤根等,具有 祛風(fēng)解毒、除濕消腫、舒筋通絡(luò)、抗炎及抑制細(xì)胞免疫和體液免疫等作用,臨床多用于治療風(fēng)濕熱瘀、毒邪阻 滯所致的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,腎病綜合癥、白塞氏三聯(lián)癥、麻風(fēng)反應(yīng)和自身免疫肝炎等?？偠苾?nèi)酯類是雷公 藤中主要的活性

9、成分,同時(shí)也是引起毒副作用的主要成分1|。原劑型為普通片劑,每天需3次給藥,每次2 3片,患者用藥不便,血藥濃度起伏較大,且臨床上中常出現(xiàn)一些不良反應(yīng),如。腎毒性和對(duì)生殖系統(tǒng)的影響 等。為使血藥濃度趨于平緩,減少不良反應(yīng),增加患者的順應(yīng)性,本文擬制備雷公藤胃漂浮緩釋片,以期延長 制劑在胃內(nèi)的滯留時(shí)間,減少服用次數(shù),提高其在胃及小腸上段的吸收和生物利用度瞳,從而達(dá)到減毒增效 的目的。1儀器與試藥RCZ一5A型智能藥物溶出度儀(天津大學(xué)精密儀器廠;DU一650型紫外可見分光光度計(jì)(貝克曼庫爾特 實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司;YP一202型電子天平(上海精密儀器科學(xué)有限公司;TDP一5型單沖打片機(jī)(上海天凡制

10、藥機(jī)械廠;YPD-200C型片劑硬度儀(上海黃浦藥檢儀器有限公司;標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)篩(浙江省上虞市紗篩廠 雷公藤內(nèi)酯醇對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所,批號(hào):111567200502;雷公藤提取物(無錫開立達(dá)實(shí) 業(yè)有限公司,批號(hào):070203;羥丙基甲基纖維素(HPMCK。M,HPMCM,HPMC舢。M,上?？房蛋掠邢?公司;十六醇(廣東汕頭市西隴化工廠;十八醇(廣東汕頭市西隴化工廠;硬脂酸(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限 公司;微晶纖維素(MCC,江蘇常熟藥用輔料廠;聚維酮(PVPK,。,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;乳糖(國 藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;聚乙二醇6000(PEG6000,上海合成洗滌劑二廠;硬脂酸

11、鎂(上海實(shí)驗(yàn)試劑有限 公司;95%乙醇(福建省莆田市醫(yī)藥酒精有限公司;乙酸乙酯(武漢制氨廠;蒸餾水(自制。2方法與結(jié)果2.1胃漂浮緩釋片的制備工藝分別按處方量稱取原料藥、輔料,過80目篩混合,加入適量硬脂酸鎂混合均勻,用9mm的沖頭,采用 粉末直接壓片法壓制成平弧片,片重為200mg,藥物含量為40rag/片。2.2胃漂浮緩釋片含量測定取緩釋片10片,研碎,精密稱取相當(dāng)于雷公藤提取物80mg的粉末,置于10ml容量瓶中,加入適量95%乙醇后超聲溶解,然后稀釋至刻度,再精密吸取1ml于10ml容量瓶中,加入95%乙醇稀釋至刻度。充分振 蕩后經(jīng)0.8“m微孔濾膜過濾,精密量取續(xù)濾液3ml,加入2%

12、氫氧化鉀和3,5二硝基苯甲酸溶液各0.5ml, 以95%乙醇為空白對(duì)照,于546nm處測定吸光度3。另取提取物粉末約80mg作為對(duì)照,同上法操作,按下式計(jì)算緩釋片中提取物的含量(C:C(%=丁As/麗Ws×lOO%(1/yy c其中,A。、A。分別為緩釋片樣品與對(duì)照提取物的吸光度,w。、w。分別為稱取緩釋片與對(duì)照提取物的質(zhì) 量。2.3漂浮性能評(píng)價(jià)方法取緩釋片6片,將其投入裝有250mL人工胃液的溶出杯中,溫度設(shè)為37±0.5,轉(zhuǎn)速為100r/min。 觀察其漂浮情況,并計(jì)錄其從投入溶出杯中至上浮到液面上所需的時(shí)間(起漂時(shí)間和片劑從起漂到下沉的 時(shí)間(持漂時(shí)間4。2.4指標(biāo)成

13、分體外溶出測定方法的建立按中國藥典2005年版二部溶出度測定第三法。量取0.1mol?L。1的鹽酸250ml,轉(zhuǎn)速100±1r/min, 溫度37±0.5。在每個(gè)溶出杯中投入已精密稱重的雷公藤胃漂浮緩釋片1片,立即計(jì)時(shí),分別在1、2、4、 6、8、10、12h取樣,每次10ml,置25ml具塞試管內(nèi),加乙酸乙酯10ml,振搖。待靜置分層,吸取上層溶液9 ml,水浴加熱蒸干,用95%乙醇3ml將殘留物溶解作為供試品溶液。分別加入2%氫氧化鉀和3,5二硝基 308第五屆全國雷公藤學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編.2008年9月,福建泰寧 基礎(chǔ)苯甲酸溶液各0.5ml,顯色,于546nm測吸光度,

14、計(jì)算雷公藤總二萜內(nèi)酯的累積釋放百分率。2.5胃漂浮緩釋片的處方篩選2.5.1產(chǎn)氣劑的種類對(duì)漂浮性能的影響分別選用NaHCO,、CaC03和MgCO,作為產(chǎn)氣劑,用量均為處方量的15%,加入處方量20%的提取物, 30%的HPMCK。M,10oA的十八醇,25%的MCC,過80目篩混合,加入適量硬脂酸鎂混合均勻,粉末直接壓片。結(jié)果(見表1顯示,NaHCO,和MgCO,均能符合要求,但 考慮到MgCO,可能引起腹瀉,采用NaHCO,較好。表1產(chǎn)氣劑的種類對(duì)漂浮性能的影響(n=62.5.2產(chǎn)氣劑的用量對(duì)漂浮性能的影響分別選用NaHCO,lo oA、15%、20%,其它原輔料及實(shí)驗(yàn)方法同”2.5.1“

15、項(xiàng)下。結(jié)果(見表2表明,產(chǎn)氣 劑用量增加能顯著改善緩釋片的漂浮性能,但用量過大易導(dǎo)致片體崩塌,不能夠滿足胃漂浮緩釋片12h漂 浮的要求5|。表2產(chǎn)氣劑的用量對(duì)漂浮性能的影響(n=62.5.3HPMC用量對(duì)漂浮性能的影響分別選用HPMCK。M20%、30%、40%,其它原輔料及實(shí)驗(yàn)方法同“2.5.1”項(xiàng)下。結(jié)果(見表3表明, HPMCK。M用量為30%,40%時(shí),起漂時(shí)間均小于3min,持漂時(shí)間均大于12h。表3HPMC用量對(duì)漂浮性能的影響(”=62.5.4HPMC規(guī)格對(duì)漂浮和釋放性能的影響選用三種不同規(guī)格的HPMC,即HPMCK。M、HPMCKl5M和HPMC K1f,。M,用量均為片重的30

16、%,其它原輔 料及實(shí)驗(yàn)方法同”2.5.1”項(xiàng)下。HPMC規(guī)格對(duì)漂浮性能的影響結(jié)果見表4,結(jié)果表明,采用HPMC。M漂浮性 能最好,能達(dá)到胃漂浮緩釋片的要求。其體外釋藥曲線見圖1,采用HPMCmM和HPMCK仲。M時(shí)藥物釋放速 度太快,采用HPMCK。M時(shí)藥物釋放速度比較穩(wěn)定,但釋藥速度較緩慢,考慮加入致孔劑以改善其釋藥速度。 表4HPMC規(guī)格對(duì)漂浮性能的影響(n=6309第五屆全國雷公藤學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編,2008年9月,福建泰寧 基礎(chǔ)挈v世稻婪O 2468101214時(shí)間(h1.一HPMC K4M卜HPMC KI 5M.-HPMC K100M圖1HPMC規(guī)格對(duì)藥物釋放的影響2.5.5致孑L劑加

17、入與否對(duì)藥物釋放的影響分別壓制兩批片,其中一批加入處方量15%的PVP,另外一批不加入致孔劑PVP,用MCC代替PVP, 其它原輔料及實(shí)驗(yàn)方法同”2.5.1”項(xiàng)下。對(duì)這兩批片進(jìn)行釋放度實(shí)驗(yàn),考察致孔劑對(duì)藥物釋放度的影響,結(jié) 果(見圖2顯示,不加PVP時(shí),藥物釋放速度偏慢,加入致孑L劑PVP以后,可明顯改善藥物的釋放速度。 10080蘭 60世稻40簿2031010080窆60世拶40涎20O02468101214時(shí)間(h-O-PVP一乳糖一PEG.6000圖3致孔劑的種類對(duì)藥物釋放的影響鯽印們加。第五屆全國雷公藤學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編,2008年9月.福建泰寧 基礎(chǔ) 2.5.7助漂劑種類對(duì)漂浮和釋放

18、性能的影響分別選用十六醇、十八醇和硬脂酸為助漂劑,用量均為處方量的10%,PVP為致孔劑,其它原輔料及實(shí) 驗(yàn)方法同”2.5.1f,項(xiàng)下。漂浮實(shí)驗(yàn)結(jié)果(見表5顯示,十六醇和十八醇起漂時(shí)間均小于3min,持漂時(shí)間均大 于12h,能夠達(dá)到漂浮性能的要求。其體外釋藥曲線見圖4,采用硬脂酸為助漂劑釋藥速度過慢,采用十八醇 為助漂劑釋藥速度不穩(wěn)定,而采用十六醇時(shí),藥物的釋放情況良好“。表5助漂劑種類對(duì)藥物漂浮性能的影響(rt=6乎 型稻鞋 時(shí)間(h=-,O,-十六醇一十八醇一硬脂酸圖4助漂劑種類對(duì)藥物釋放的影響2.5.8正交實(shí)驗(yàn)通過單因素考察,初步確定了進(jìn)行正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)的因素及水平范圍。將HPMCx。M(

19、A、十六醇(B、 PVP(C按各自在處方中的用量分為3個(gè)水平,以漂浮性能和體外釋放度(2,6,12h為評(píng)價(jià)指標(biāo),根據(jù)L9(33正交表安排優(yōu)化實(shí)驗(yàn),確定最佳處方組合。正交實(shí)驗(yàn)和結(jié)果見表6。表6因素水平表緩釋片處方優(yōu)化過程中通常選擇三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的藥物釋放度作為指標(biāo),本文重點(diǎn)考察2h、6h、12h的累積 釋放量。采用綜合評(píng)分法:P=l P:。一30%1+I P。一50%I+l P,2h-80%l,P值越小,釋藥效果越好,與標(biāo) 準(zhǔn)規(guī)定越接近。對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析,結(jié)果見表7。極差R值的大小反映了考察的三個(gè)因素對(duì)所測定指標(biāo)的影響程度,由直觀分析的結(jié)果可以看出,在其 他條件固定不變的情況下,三個(gè)因素對(duì)緩釋片性

20、質(zhì)影響程度為C>B>A。正交分析結(jié)果顯示,最優(yōu)制備處 方為A:B,C。,即HPMC。M、十六醇和PVP的用量分別為30%、15%和10%。311 印印 們加 。第五屆全國雷公藤學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編年月，福建泰寧 表正交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理與結(jié)果分析 基礎(chǔ) 釋放度（） 雷公藤胃漂浮緩釋片的質(zhì)量評(píng)價(jià) 體外漂浮性能測定 三批雷公藤胃漂浮緩釋片均立即起漂，持續(xù)漂浮時(shí)間都大于 ，顯示出良好的漂浮性。 釋放度測定結(jié)果 雷公藤胃漂浮緩釋片釋放度測定方法照“”項(xiàng)下進(jìn)行。將實(shí)驗(yàn)結(jié)果繪制成釋放曲線，曲線見圖。 琶 世 稻 淮 時(shí)間（） 圖最佳處方釋放曲線 雷公藤胃漂浮骨架緩釋片釋藥機(jī)理的初步探討 將雷公藤胃漂浮緩

21、釋片的釋藥曲線進(jìn)行零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，方程和 方程擬合，考察其釋放特性，結(jié)果見表。 表釋藥方程 模型 方程 。 （卜，。）一卜 。 （。） 一 為時(shí)間，。為時(shí)間藥物釋放量，。為藥物最大釋放量。為時(shí)間藥物釋放分?jǐn)?shù)。 第五屆全國雷公藤學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編，年月，福建泰寧 基礎(chǔ) 由上表可知，除零級(jí)釋藥方程擬合的相關(guān)系數(shù)外，其余值均在以上，故本緩釋片接近一級(jí)釋 放，且體外釋藥規(guī)律符合方程。此外，也通過方程來描述藥物從骨架片中的釋放機(jī) 制。公式中釋放指數(shù)是表征釋放機(jī)制的特征參數(shù)，對(duì)于片劑而言，當(dāng)時(shí)，為擴(kuò)散；當(dāng) 時(shí)，藥物釋放機(jī)制為非擴(kuò)散，即為水凝膠溶蝕與藥物擴(kuò)散的共同控制的釋藥機(jī)制；當(dāng)行 時(shí)，為骨

22、架溶蝕機(jī)制。其實(shí)，親水骨架材料水化、凝膠層形成是一個(gè)時(shí)間過程，因而親水凝膠骨架片在不同的 時(shí)間段很可能具有不同的藥物釋放機(jī)制。從對(duì)方程擬合結(jié)果分析，竹，故本緩釋片屬 于藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕綜合效應(yīng)的混合控釋機(jī)制。 討 論 實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，采用濕法制粒時(shí)，無論黏合劑是用純水、乙醇還是乙醇溶液，制得的軟材結(jié)成硬 塊，且不易捻碎分散，而用空白輔料同法操作則無此情況，可能是由于雷公藤提取物的粘性太大所致。因此 不適合濕法制粒，采用粉末直接壓片。 壓片時(shí)的壓力對(duì)片劑的漂浮、釋放均有影響，壓力大于 時(shí)，片劑起漂耗時(shí)較長且釋放緩慢，小于 時(shí)，漂浮需時(shí)短，但片劑硬度不夠，很容易被胃的蠕動(dòng)所碾碎，因此以 壓力較好（壓

23、片壓力用 片劑硬度表示）。 初始處方設(shè)計(jì)中加入。為骨架材料，疏水性蠟質(zhì)材料作為助漂劑，以求獲得較短的起漂時(shí)間 和較長的持漂時(shí)間，但實(shí)驗(yàn)證明起漂時(shí)間較長，且藥物釋放緩慢?？赡苁鞘紝?duì)藥物釋放有阻滯作用，考 慮減少十六醇用量、加入產(chǎn)氣劑碳酸氫鈉以改善其漂浮和釋藥性能。碳酸氫鈉遇到胃液能產(chǎn)生氣體，使 片子密度進(jìn)一步減小，從而改善其漂浮性能，但過多的氣體會(huì)使片劑崩塌，同時(shí)在胃中產(chǎn)生過多的氣體可能 會(huì)引起胃脹等不良反應(yīng)，因此應(yīng)控制其用量。釋放度實(shí)驗(yàn)表明，碳酸氫鈉加入對(duì)釋放情況影響不大，因此加 入致孔劑以進(jìn)一步優(yōu)化其釋藥性能，從而制備了一天給藥兩次的胃內(nèi)漂浮型緩釋片。該制劑起漂時(shí)間 短，在人工胃液中約釋放，釋放約，釋放以上，滿足小時(shí)釋放要求，體外釋藥規(guī) 律符合方程，說明本緩釋片屬于藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕混合控釋機(jī)制。 參考文獻(xiàn) 馬偉光，張?zhí)希瑥埑扔卸舅幬锢坠俚难芯考罢雇腥A中醫(yī)藥雜志，（）： 莉，王智民，仝燕胃滯留漂浮型緩控釋制劑的研究概況中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，（）： 曲 呂昭云雷公藤提取物服定時(shí)釋藥凝膠微丸的研制沈陽：沈陽藥科大學(xué)， 鄧家欣，胡晉紅，李鳳前阿魏酸鈉胃漂浮緩釋片的制備及體外釋放藥學(xué)服務(wù)與研究，（）： 尹莉芳，張陸勇，賀敦偉，等氧化苦參堿胃內(nèi)滯留緩釋片的研制中國天然