硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究

1、硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究?藥物與臨床?2010年5月第48卷第13期硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究宋春鴿畫(huà)寶勇z(1.鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院血液腎病內(nèi)科,河南鄭州450052;2.鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,河南鄭州450001)【摘要】目的觀(guān)察硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的臨床療效及安全陛.方法12例初治MM患者及6例難治復(fù)發(fā)患者均采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療(硼替唑米1.3mg/m:,第1,4,8,11天快速靜脈注射;地塞米松2040mg,第14,811天靜脈滴注或口服;3周為1個(gè)療程)16個(gè)療程,根據(jù)EBMT療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效,按NCICTCA

2、E標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng).結(jié)果平均隨訪(fǎng)6個(gè)月(211個(gè)月),12例初治患者中3例完全緩解(cR),6例部分緩解(PR),2例輕微反應(yīng)(MR),1例無(wú)變化(Nc).6例難治復(fù)發(fā)患者中2例CR,2例PR,1例NR,1例死亡.總反應(yīng)率(0RR=cR+PR+MR)83.33%.總有效率(CR+PR)72.22%.主要不良反應(yīng)為乏力,血小板減少,白細(xì)胞減少,腹瀉,周?chē)窠?jīng)病變和陣發(fā)眭房顫,經(jīng)對(duì)癥處理后基本緩解.結(jié)論硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療初發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤是一種有效的新方法,不良反應(yīng)較輕,患者可耐受.【關(guān)鍵詞】硼替佐米;地塞米松;多發(fā)性骨髓瘤【中圖分類(lèi)號(hào)】R33-3【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】Af文章編號(hào)】16739

3、701(2010)134803BortezomibinCombinationwithDexamethasoneforMultipleMyeloma:AClinicalStudySONGChunge'HUABaoyonge1.The5thAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China;2.CollegeofPublicHealthofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China【Abstract】ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyo

4、fbortezomibcombinedwithdexamethasoneinthetreatmentofmultiplemyeloma(MM).MethodsTwelvepatientsnewlydiagnosedasMMand6patientswithrelapsedorrefractoryMMweretreatedwithbortezomibcornbinedwithdexamethasone(bortezomib1.3mg/m,dl,4,8,11,dexametllasone2040rag,dl-4,811)in3weeksasacourseoftreatment.Thepatients

5、receivedlto6COUrsesoftreatment.ResponsewasevaluatedaccordingtotheEBMTcriteriaandadversereactionsweregradedaccord-ingtotheNCICTCAE(versi0n3.0).ResultsThe6-month(2-11months)medianfollow-upshowedoutofthe12patientsnewlydiagnosedMM,twoachievedcompleteresponse(CR),sixpartialresponse(PR),threeminorresponse

6、(MR)andnochangeforone.The6patientswithre-fractory/relapsedmyelomaachievedCR(2/6),PR(2/6),NR(1/6)andonedied.Clinicalresponseratewas83.33%).Theoverallresponserate(CR+PR)was72.22%.Themostadverseeventsobservedwerefatigue(11/18,61.11%),thrombocytopenia(5/18,27.67%),neutropenia(2118,11.11%),diarrhea(3/18,

7、16.67%),peripheralneuropathy(3/18,16.67%)andparoxysmalatrialfibrillation(1/18,5.56%).ConclusionBone-zomibcombinedwithdexamethasoneisanewandeffectivetreatmentforMMpatients,withmildadversereactions.【KeyWords】Bortezomib;Dexamethasone;Multiplemyeloma多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一種漿細(xì)胞克隆性異常增殖的惡性血液腫瘤,多好發(fā)于老年患

8、者,在許多國(guó)家為發(fā)病率第二的血液惡性腫瘤,約占血液惡性腫瘤的10%,常規(guī)聯(lián)合化療方案完全緩解率(CR)不足10%,中位總生存期僅3年左右,同時(shí)骨髓瘤細(xì)胞易發(fā)生耐藥,并經(jīng)常復(fù)發(fā),成為復(fù)發(fā)/難治性MM.因此如何提高M(jìn)M患者的療效就成為血液病中需要解決的難題之一.硼替佐米是一種蛋白酶體的抑制劑,是一種新型的靶向治療藥物,近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其能有效治療多發(fā)性骨髓瘤,在初治和復(fù)發(fā)難治性MM患者中均取得了一定療效241,同時(shí)應(yīng)用地塞米松可增強(qiáng)抗瘤效果12.為進(jìn)一步了解其療效及不良反應(yīng),本研究通過(guò)硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療12例初發(fā)及6例復(fù)發(fā)/難治性MM患者,現(xiàn)報(bào)道如下.48中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生CHINAMODERN

9、DOCTOR1資料與方法1.1一般資料自2008年2月2009年2月,我們對(duì)18例MM患者采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療,初發(fā)12例,復(fù)發(fā)/難治6例;所有MM患者均符合血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn).其中男11例,女7例,中位年齡為53.5歲(3277歲);IgG型10例,IgA型4例,IgD型1例,輕鏈型3例,(其中K型2例,型1例).診斷時(shí)DufieSalmon分期為:A期2例,SA期13例,mB期3例;ISS分期為I期4例,期l1例,期3例.病程平均12個(gè)月(320個(gè)月).其中6例復(fù)發(fā),難治患者既往治療包括VAD方案(長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松),M:方案(長(zhǎng)春新堿+卡莫司汀十美法侖+環(huán)磷酰胺+潑尼

10、松),VATD方案(長(zhǎng)春新堿+阿霉素+2010年5月第48卷第13期地塞米松+沙利度胺),DVD方案(楷萊+長(zhǎng)春新堿+地塞米松)等標(biāo)準(zhǔn)化療至少3個(gè)療程.3例患者以劇烈骨痛(均為腰椎壓縮性骨折)為主要表現(xiàn).1.2治療方案l8例所有患者均采用硼替佐米(商品名:萬(wàn)珂,規(guī)格:3.5rag/瓶,美國(guó)BenVenueLaboratoriesIne生產(chǎn))聯(lián)合地塞米松治療,硼替佐米1.3mg/m2,第1,4.8,11天快速靜脈注射;地塞米松常規(guī)劑量40mg/d,合并糖尿病及感染患者給予20mg/d,第14,811天靜脈滴注或口服;患者共接受16個(gè)療程治療(平均3.2個(gè)療程),同時(shí)每月給予1次帕米磷酸二鈉靜脈滴

11、注輔助治療.1.3療效評(píng)價(jià)根據(jù)EMBT(EuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation)標(biāo)準(zhǔn)刪,療效分為完全緩解(CR),部分緩解(PR),輕微反應(yīng)(MR),無(wú)變化(NC)和疾病進(jìn)展(PD).每個(gè)療程前均行血常規(guī),肝腎功能,電解質(zhì),血尿M蛋白鑒定,免疫球蛋白,蛋白電泳,骨髓形態(tài)學(xué)及免疫分型等檢查.不良反應(yīng)評(píng)價(jià):根據(jù)NCICTCAE(NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,version3.0)標(biāo)準(zhǔn)判斷不良反應(yīng),分為1,2,3,4級(jí).2結(jié)果2.1臨床療效18例接受

12、硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療的MM患者中位隨訪(fǎng)6個(gè)月(211個(gè)月),15例對(duì)治療有反應(yīng),總反應(yīng)率83.33%.12例初治患者中3例CR(25%),6例PR(50%),2例MR(16.67%),1例NC(8.33%),有效率為75%(9/12).6例難治復(fù)發(fā)患者中2例cR(33.33%),2例PR(33.33%),1例NR(16.67%),1例死亡(16.67%),有效率為66.67%(4/6).兩組有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>O.05).中位起效和達(dá)最佳療效時(shí)間分別為1個(gè)療程和4個(gè)療程后.其中2例初治患者CR后已進(jìn)行了自體外周血造血干細(xì)胞移植;3例劇烈骨痛的患者癥狀基本緩解;1例難治

13、性患者既往曾接受2個(gè)療程的VAD方案及1個(gè)療程的M2方案化療,有慢性支氣管炎病史,在給予1個(gè)療程硼替佐米+地塞米松聯(lián)合方案化療后1周出現(xiàn)高熱合并I型呼吸衰竭,1周后死亡.2.2不良反應(yīng)l8例MM患者在治療過(guò)程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),主要不良反應(yīng)為乏力,1I例(61.Il%)出現(xiàn)乏力癥狀,其中9例為I級(jí),2例為級(jí),均未給予特殊處理,療程結(jié)束后自行緩解;5例(27.67%)患者出現(xiàn)外周血血小板計(jì)數(shù)減少,血小板減少CTCAE1級(jí)1例,2級(jí)2例,3級(jí)1例,4級(jí)1例,4級(jí)需給予輸注血小板治療,血小板計(jì)數(shù)最低出現(xiàn)在治療第1216天,均能在第21天前后恢復(fù).白細(xì)胞減少2例(11.11%),CTCAE分級(jí)

14、1級(jí);腹瀉3例(16.67%),CTCAE為2級(jí);周?chē)窠?jīng)病變3例(16.67%),主要為手足麻木,CTCAE為12級(jí);陣發(fā)性房顫1例(5.56%),CTCAE為4級(jí),采用延遲療程,并給予強(qiáng)心劑及抗心律失常等治療1d后緩解.以上所有不良反應(yīng)均可經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù),無(wú)1例患者因藥物相關(guān)毒性停用硼替佐米.?藥物與臨床?3討論多發(fā)性骨髓瘤目前仍被認(rèn)為是一種不可治愈的血液系統(tǒng)惡性疾病,采用傳統(tǒng)化療雖可使病情得到一定程度的控制,但緩解率極低,尤其對(duì)于難治,復(fù)發(fā)性MM,很多患者皆因得不到有效治療而死亡,因此積極探討更加有效的化療方案具有重要j蕞義.近幾年來(lái),隨著對(duì)MM生物學(xué)特性的深入研究,蛋白酶體得到了格外

15、的關(guān)注.蛋白酶體是多酶復(fù)合體,存在于所有真核細(xì)胞,當(dāng)?shù)鞍酌阁w超出其正常生理作用時(shí)會(huì)引發(fā)各種腫瘤.抑制蛋白酶體能提高調(diào)節(jié)蛋白水平,阻止腫瘤生長(zhǎng),導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡,因此抑制蛋白酶體已成為抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn).硼替佐米(曾用名PS341)是一種人工合成的蛋白酶體競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,它對(duì)26S蛋白酶體具有高度特異性抑制能力,在骨髓瘤細(xì)胞中,抑制NFKB的激活,使骨髓瘤細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)受抑,白介素6(IL-6)等骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子,黏附分子等表達(dá)減少,最終骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡.在一項(xiàng)多中心期臨床SUMMIT研究中,硼替佐米顯示出令人鼓舞的療效回.202例曾接受過(guò)多種治療的復(fù)發(fā)難治骨髓瘤患者(64%曾接受造血

16、干細(xì)胞移植)接受硼替佐米治療的ORR為35%,CR4%,PR13%.中位總生存時(shí)間l7.5個(gè)月,明顯高于歷史對(duì)照組預(yù)期中位生存時(shí)間(69個(gè)月).另一項(xiàng)多中心期隨機(jī)對(duì)照CREST研究顯示,硼替佐米1.3mg/m單藥治療的總反應(yīng)率高于1.0mg/m組(50%,33%),而聯(lián)合應(yīng)用地塞米松可使反應(yīng)率增加18%91.APEX11I期臨床擴(kuò)大試罩僉Iq其ORR達(dá)35%,CR+nCR6%.而且,大量研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用,且未見(jiàn)增強(qiáng)不良反應(yīng)5,9oJ.本研究中的6例難治復(fù)發(fā)患者經(jīng)硼替佐米聯(lián)合其他化療藥物治療后,2例達(dá)CR,2例達(dá)PR,提示對(duì)傳統(tǒng)化療藥物耐藥的多發(fā)性骨髓瘤對(duì)硼替佐米治

17、療仍然敏感.本研究中硼替佐米對(duì)12例初治患者也取得了一定療效,l2例初治患者中3例CR,6例PR,2例MR,ORR為91.67%,其中2例初治患者CR后已進(jìn)行了自體外周血造血干細(xì)胞移植,提示硼替佐米治療不影響自體造血干細(xì)胞的動(dòng)員采集以及移植后的造血重建.本研究中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是乏力,其次為血小板減少,白細(xì)胞減少,周?chē)窠?jīng)病變,腹瀉和陣發(fā)性房顫等,除陣發(fā)性房顫外均為既往研究中所發(fā)現(xiàn)和報(bào)道的,且多數(shù)為輕度,可逆的,一般化療結(jié)束或?qū)ΠY治療后均可恢復(fù),無(wú)I例患者因藥物相關(guān)毒性停用硼替佐米.說(shuō)明硼替佐米的不良反應(yīng)是可以預(yù)見(jiàn)和控制的.故本研究提示,硼替佐米治療初發(fā)及難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤有較好療效,且嚴(yán)重

18、不良反應(yīng)較少,是一種新的安全,有效,可耐受的方案.但有1例出現(xiàn)陣發(fā)性房顫,考慮為患者既往曾有陣發(fā)性房顫發(fā)作病史,本次化療后再次誘發(fā),故對(duì)患有心臟基礎(chǔ)疾病的MM患者,在化療中應(yīng)同時(shí)給予保護(hù)心肌治療,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心臟功能,預(yù)防心臟急癥發(fā)生,為硼替佐米安全有效應(yīng)用提供更好的保障與依據(jù).【參考文獻(xiàn)】1】SmithRA,CokkinidesV,EyreHJ.AmericanCancerSocietyguidelinesfortheearlydetectionofcancer,2006田.CACancerJClinJT-CA:acalloerjournalforclinicians,2006,56(1):11

19、-25;4950.(下轉(zhuǎn)第75頁(yè))CHINAMODERNDOCTOR中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生492010年5月第48卷第13期1,21,合計(jì)8例.2.2膝關(guān)節(jié)韌帶損傷的MRI表現(xiàn)本組異常膝關(guān)節(jié)中韌帶損傷45例,與關(guān)節(jié)鏡及手術(shù)對(duì)比,MRI的診斷準(zhǔn)確符合率為91.1%(41/45).其中內(nèi)側(cè)副韌帶損傷9例,外側(cè)副韌帶損傷11例,前交叉韌帶損傷17例(部分撕裂12例,完全撕裂5例),后交叉韌帶損傷8例(部分撕裂6例,完全撕裂2例).膝關(guān)節(jié)韌帶損傷的MRI表現(xiàn)主要為韌帶纖維部分縱行撕裂,韌帶局部不同程度增生,邊緣模糊,出現(xiàn)不同程度縱形高信號(hào).其中I級(jí)損傷包括內(nèi)側(cè)副韌帶損傷2例,外側(cè)副韌帶損傷4例,MRI主要表現(xiàn)為

20、側(cè)副韌帶形態(tài)及厚度正常,連續(xù)性較好,周?chē)窘M織分界清楚,韌帶為T(mén).WI輕度增高或低信號(hào),EI呈縱形高信號(hào);II級(jí)損傷包括內(nèi)側(cè)副韌帶損傷4例,外側(cè)副韌帶損傷2例,MRI表現(xiàn)為韌帶纖維部分撕裂,韌帶局部增粗,變形,邊緣不規(guī)則,與鄰近的脂肪組織分界不清,TIWI及T2W顯示韌帶內(nèi)有不規(guī)則的高信號(hào).級(jí)損傷包括內(nèi)側(cè)副韌帶損傷3例,外側(cè)副韌帶損傷5例,MRI表現(xiàn)髕韌帶,交叉韌帶完全撕裂,表現(xiàn)為韌帶連續(xù)性中斷,韌帶行程改變或扭曲,外形異常增粗,TWI和T2WI序列中見(jiàn)彌漫性信號(hào)增高l1.部分患者經(jīng)MRI檢查的MRI圖像見(jiàn)圖1.圖1示前交叉韌帶不完全斷裂.前交叉韌帶內(nèi)可見(jiàn)長(zhǎng)T2信號(hào)影3討論近年來(lái),國(guó)內(nèi)利用M

21、RI診斷膝關(guān)節(jié)損傷已成為熱點(diǎn),MR可客觀(guān)顯示半月板損傷程度以及有無(wú)韌帶損傷,有無(wú)關(guān)節(jié)積液和骨,軟骨損傷等,對(duì)臨床醫(yī)生制定準(zhǔn)確的治療方案有重要價(jià)值.(上接第49頁(yè))?醫(yī)學(xué)影像?3.1MRI對(duì)半月板損傷的診斷價(jià)值正常半月板在所有序列的MRI成像中都呈現(xiàn)均勻的低信號(hào)結(jié)構(gòu),當(dāng)半月板出現(xiàn)撕裂時(shí),撕裂部位在sE序列TWI和質(zhì)子密度像信號(hào)增高,r2wI像信號(hào)有所減低,而梯度回波序列的T2wI呈現(xiàn)略高信號(hào).根據(jù)Mink和Fischer提出的半月板損傷的MRI信號(hào)分級(jí):0級(jí)半月板呈均勻一致的低信號(hào),形態(tài)規(guī)則;I級(jí)為半月板內(nèi)出現(xiàn)不與關(guān)節(jié)面相接觸的局限性的信號(hào)增高影;II級(jí)表現(xiàn)為半月板內(nèi)出現(xiàn)水平,例狀,斜形的高信號(hào)

22、影,不影響到關(guān)節(jié)緣;級(jí)為半月板內(nèi)的異常信號(hào)影累及關(guān)節(jié)面I引.半月板損傷及撕裂時(shí),低信號(hào)的半月板內(nèi)出現(xiàn)異常高信號(hào)影.當(dāng)半月板體部縱形撕裂時(shí),半月板內(nèi)側(cè)部分向中央移位,形成特殊的"水桶把手"樣改變H.3.2MRI對(duì)韌帶損傷的診斷價(jià)值正常韌帶MR成像描序列中均呈清晰低信號(hào),T2加權(quán)像是檢查韌帶損傷的敏感序列.將韌帶損傷程度分為損傷和撕裂,損傷表現(xiàn)為韌帶不同程度增粗,但連續(xù)性仍然存在,正常低信號(hào)內(nèi)出現(xiàn)不規(guī)則高信號(hào);撕裂表現(xiàn)為韌帶增粗,呈彌漫性高信號(hào),韌帶的連續(xù)性部分或完全中斷51.綜上所述,MRI能夠準(zhǔn)確診斷膝關(guān)節(jié)外傷,包括半月板損傷,韌帶損傷及骨折和骨挫傷等,是一種較理想的,非創(chuàng)

23、傷性的檢查方法,可為臨床治療提供準(zhǔn)確的依據(jù).【參考文獻(xiàn)】【I】周康榮,陳祖望.體部磁共振成像M.上海:上海醫(yī)科大學(xué)出版社,2000:1334-1335.【2】江浩.骨與關(guān)節(jié)MRIM.上海:科學(xué)技術(shù)出版社,2001:250,266292.【3】陳海南,董啟榕,汪益,等.低場(chǎng)磁共振成像診斷半月板撕裂的準(zhǔn)確性研究【J.中華創(chuàng)傷雜志,2004,2:8384.4】MinkJH,LevyT,CruesJV.Tearoftheanteriorandmeniscioftheknee:MRimagingevaluationsJ】.Radiology,1998,167(3):769-774.【5王武,張雪哲,盧廷

24、,等.膝關(guān)節(jié)側(cè)副韌帶及其損傷的研究J.中華放射學(xué)雜志,2001.35(11):810813.(收稿日期:2010-0315)2】RichardsonPG,Bo舀eB,BerensonNJ,eta1.Aphase2studyofbortezomibinrelapsed,refractorymyelomaJ.NEnglJMed,2003,348:26092617.3KropffMH,BispingG,WenningD,eta1.BoezomibincombinationwithdexamethasoneforrelapsedmultiplemyelomaJ.LeukRes,2005,29:5875

25、90.【4JagannathS,RichardsonPG,BarloeB,eto1.Bortezomibincombinationwithdexamethasoneforthetreatmentofpatientswithrelapsedand/orrefractorymultiplemyelomawithlessthanoptimalresponsetobortezomibaloneJ.Haematologiea,2006,91:929934.5】MitsiadesN,MitsiadesCS,RichardsonPG,eta1.TheproteasomeinhibitorPS一341potentiatessensitivityofmultiplemyelomacellstoconventionalchemothe