多發(fā)性硬化口服藥值得期烈

1、多發(fā)性硬化口服藥值得期烈觀察口BethanHughes多發(fā)性硬化口服藥值得期待復發(fā)一緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)有5種新型的口服治療藥物有望上市.9月份,默克遞交了克拉曲濱治療RRMS的新藥申請.同月,fingolimod(即FTY720)治療RRMS的III期安慰劑對照臨床試驗結果也出來了.五種新藥作用機制不同,見表1.多發(fā)性硬化(MS)的特點是局灶性,多個脫髓鞘的炎癥性斑塊,通常由RRMS轉化而來.RRMS的癥狀是病情進展,穩(wěn)定,再發(fā)展,最后出現(xiàn)不可逆轉的神經(jīng)變性,功能缺失.大部分患者開始時為RRMS,70%在1O15年問轉為繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化(SPMS),1O%15%的患者在起病時就表

2、現(xiàn)為進展性.MS主要的治療策略是在疾病的復發(fā)緩解期注射免疫抑制藥物,包括干擾素一la藥物Avonex(BiogenIdec)和Rebif(MerckSerono,輝瑞),重組干擾素Bib藥物Betaseron(拜耳)和格拉替雷(Copaxone,Teva).干擾素和格拉替雷已經(jīng)使用了大約l0b15年,只對部分患者有效.臨床證據(jù)表明,干擾素一1類藥物可延緩病情的進展,但對RRMS的復發(fā)率只能降低3O%.那他珠單抗和鹽酸米托蒽醌可進行階梯治療,但這兩種藥物有安全性問題,臨床上需要更安全,有效且使用方便的藥物治療RRMS.現(xiàn)在有5種口服藥物可以滿足這種16中國處方藥2009llNo92表1.進入II

3、I期臨床試驗的多發(fā)性硬化口服藥列表Perspective克拉曲濱(MerckSerono)嘌呤核苷酸類似物,I$1JDNA合成富馬酸二甲酯(BiogenIdec)口服富馬酸二甲酯,抑制依賴核因子一B(NFB)的促炎癥反應途徑Fingoimod(諾華)卜磷酸鞘氨醇受體激動劑,改變淋巴細胞趨化特立氟胺(賽諾菲一安萬特)異晤唑二氫乳清酸脫氫酶和酪氨酸激酶抑制劑需求(表1).克拉曲濱和fingolimod是其中最先上市的口服藥物,效果顯著,至少可達到干擾素的療效,有人甚至認為這兩種藥物比干擾素更有效.但這一評價不夠客觀,因為克拉曲濱僅進行了與安慰劑對照的III期臨床試驗,所納入的患者,病情以及基線水平

4、的RRMS復發(fā)率都不同,無法進行綜合分析.比較fingolimod與干擾素一la藥物Avonex治療RRMS的m期臨床試驗顯示,fingolimod可降低復發(fā)率,減少新病灶形成,但沒有明顯減緩神經(jīng)功能喪失的進程.l2個月后,腦部掃描表示患者復發(fā)減少,病灶形成減少,但功能喪失青況與使用干擾素一1a相同.但是對于Ms來說,試驗進行的時間太短,或許23年后兩者對功能喪失進程方面的影響才可能會出現(xiàn)差別.另外,為期2年的fingolimod與安慰劑的比較試驗也未發(fā)現(xiàn)fingolimod可減緩神經(jīng)功能喪失的進程.RRMS治療新藥的另一個關鍵問題就是安全性.由于這些藥物都是免疫抑制劑,所以副作用是一個重要問

5、題,對其長期療效還不完全清楚.這些藥物可能在一段時間內(nèi)使免疫細胞下降,人體如何進行免疫應答,是否會導致感染和惡性腫瘤也不清楚.那他珠單抗可能會增加進行性多灶性白質腦病的風險,只能作為其他藥物治療無效或不能耐受的Ms患者的治療.Mitoxantrone具有心臟毒性,SPMS或進展性復發(fā)或惡化的Ms患者才可使用.但有一點可以肯定,這些口服免疫調(diào)節(jié)藥物獲批后,會給患者治療帶來很大的方便,尤其是克拉曲濱.克拉曲濱第一年治療的療程僅需要幾周,而第二年再治療也只需幾周.另一個III期臨床試驗證實使用比較方便的藥物是阿侖單抗(alemtuzumab).該藥是可與52結合的人單克隆抗體,治療方案為連續(xù)5天,每天一次靜脈輸注給藥,但使用該藥會有3006的ls患者發(fā)生自身免疫性疾病.總的來