順鉑-白蛋白微球舌動(dòng)脈栓塞導(dǎo)向治療舌鱗癌的臨床應(yīng)用研究

1、    順鉑-白蛋白微球舌動(dòng)脈栓塞導(dǎo)向治療舌鱗癌的臨床應(yīng)用研究        摘要：目的研究、評(píng)價(jià)順鉑-白蛋白微球(CDDP-AMS)經(jīng)舌動(dòng)脈灌注治療舌癌的臨床效果。初步探討順鉑-白蛋白微球在頭頸部腫瘤治療上的價(jià)值。方法利用平均56.3m順鉑-白蛋白微球100mg(含CDDP 13.6mg)經(jīng)舌動(dòng)脈灌注，治療晚期舌癌患者18例，觀察分析治療效果。結(jié)果順鉑-白蛋白微球CDDP-AMS經(jīng)舌動(dòng)脈灌注治療舌癌18例，近期療效達(dá)特效者100%，配合其它治療后，經(jīng)5年觀察，原發(fā)灶無(wú)復(fù)發(fā)。

2、結(jié)論順鉑-白蛋白微球舌動(dòng)脈灌注治療舌癌具有確切的治療效果，可以做為舌癌的綜合治療措施之一。關(guān)鍵詞：舌癌；順鉑-白蛋白微球；導(dǎo)向；治療中分類號(hào)：R739.8文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1005-4979(2000)02-0095-04 THE RESEARCH OF THE CLINICAL APPLICATION OF ARTERIAL EMBOLISM WITH  CISPLATIN-LOADED ALBUMIN MICROSPHERES IN TREATING  SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF TONGUELI Hong-wei, WANG Chang

3、-mei, WEN Yu-ming, et alNanjing Medical University 210029Abstract： ObjectiveTo study and evaluate the clinical effect of cisplatin-loaded albumin microspheres(CDDP-AMS) infusion through lingual artery in treating carcinoma of tongue, to conduct an initial discussion on the value of cisplatin-loaded

4、albumin microspheres in treating tumors in head and neck.Material and methodsBiodegradable and nonantigenic in vivo albumin was selected as a carrier, and encapsulated the anticancer agent cisplatin to treat 18 patients with terminal carcinoma of tongue by infusion through lingual artery with cispla

5、tin-loaded albumin microspheres 56.3m in diametre, to observe and analyze the curative effect.ResultIn the treatment of 18 patients with carcinoma of tongue by CDDP-AMS infusion through tongue artery, 4 patients in this group are performed with focal excision 4 to 6 weeks after CDDP-AMS infusion, no

6、 carcinoma cells are found in the continuous pathological slices of the specimen, the lingual ulcer of the other 14 patients has healed completely 6 weeks after embolism, the cure rate reaches 100%. It is found in the 18 patients that P of all the check-up index of body fluid immunity is lower than

7、0.05 and there are prominent differences after the pairedt examination. Matched with other therapy, no recurrence is found on the original focus after five years of observation.ConclusionThe results indicated: infusion of cisplatin loaded albumin microspheres can block the blood supply to the tumor,

8、 which caused local ischemia and hypoxia. As the microspheres degradation, the drug was released to the tumor, and caused cytotoxic effect to kill the carcinoma cells. It may also provoked an immunoreaction to be engaged in copying with the tumor. CDDP-AMS superselective embolism treating carcinoma

9、of tongue was a simple method of high localization, effectiveness lasting and with minimal side effects. It can be used as one of the malignant tumor comprehensive treatment methods, which shows wide prospect for the treatment of oral and maxillofacial tumor.Key words： CDDP-AMS; Treatment; Carcinoma

10、 of tongue; Clinical application鱗癌是口腔頜面部最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中舌鱗癌在口腔癌構(gòu)成比中占居12位。當(dāng)前以手術(shù)為主的綜合治療5年生存率僅50%左右，而術(shù)后因舌的不同程度損傷常造成語(yǔ)音、咀嚼、吞咽等功能障礙，影響了病人術(shù)后生存質(zhì)量。因此，尋求和發(fā)展新的治療手段具有十分重要的臨床意義。近年隨著藥物載體靶向給藥系統(tǒng)的研究和臨床應(yīng)用，惡性腫瘤導(dǎo)向治療的栓塞性化學(xué)療法被用于臨床。目前該療法在肝1、腎、肺癌2的治療中已取得了較好的療效。作者在大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，利用順鉑-白蛋白微球(CDDP-AMS)經(jīng)舌動(dòng)脈灌注治療舌部鱗癌，經(jīng)過(guò)臨床初步應(yīng)用，取得了較為滿意的效果，現(xiàn)

11、報(bào)告如下。1材料和方法1.1CDDP-AMS的制備牛血清白蛋白、順鉑，采用常溫乳化化學(xué)交聯(lián)法，制備成直徑29116m的微球，平均直徑56.3m，其中直徑4070m的微球占總數(shù)的82.4%，每100mg微球中含順鉑13.6mg，均作100mg分裝，經(jīng)60Co照射滅菌。1.2研究對(duì)象經(jīng)病理證實(shí)的舌部鱗癌患者18例，其中男10例，女8例，年齡3268歲。臨床分期期者9例，期者9例。全部病例治療前均未接受過(guò)抗癌治療?；颊呷朐汉蟪餮Ｒ?guī)，肝腎功能，心電檢查外，均作IgG、IgA、IgE、C3、C4、循環(huán)免疫復(fù)合物等體液免疫指標(biāo)檢測(cè)。腫瘤記錄：由兩位醫(yī)師分別用游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤范圍相垂直的兩徑，以備與術(shù)后

12、測(cè)量對(duì)比。1.3CDDP-AMS的灌注在局部麻醉下，沿患者下頜角下1.5cm作長(zhǎng)約5cm弧形切口，暴露頸外動(dòng)脈，游離舌動(dòng)脈長(zhǎng)約2.5cm，穿過(guò)縫線兩根，以備固定和穿刺之用。用6號(hào)穿刺針向舌動(dòng)脈遠(yuǎn)心端穿入動(dòng)脈，有回血后用已備縫線結(jié)扎固定，外接三通管，推注混懸于3ml生理鹽水中的CDDP-AMS 100mg，3min后拔出穿刺針，局部加壓至穿刺孔無(wú)血，分層縫合創(chuàng)口。1.4療效觀察本組病例以灌注后4周作為療效評(píng)價(jià)期，因其中部分病例在4周時(shí)施行舌癌局灶切除術(shù)，因此臨床療效評(píng)價(jià)我們用近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合病理學(xué)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。(1) 臨床近期療效評(píng)價(jià)：潰瘍及腫塊消失為特效(CR)；潰瘍與腫塊最大兩垂直

13、徑的乘積與治療前相比縮小50%為顯效(PR)；縮小不足50%為無(wú)效(NR)。(2) 病理學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：療效評(píng)價(jià)癌巢角化壞死崩解淋巴巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)纖維組織形成1級(jí)少于1/3大量中等量2級(jí)介于1、3級(jí)間介于1、3級(jí)間介于1、3級(jí)間3級(jí)高于1/3呈結(jié)節(jié)狀浸潤(rùn)大量4級(jí)消失或殘余個(gè)別可疑癌細(xì)胞12級(jí)屬無(wú)效(NR)，3級(jí)顯效(PR)，4級(jí)特效(CR)1.5CDDP-AMS灌注后的治療本組4例于灌注治療46周時(shí)行局灶切除術(shù)，其余12例配合放射治療，2例因病員因素未給予其它治療。病員于灌注后4周進(jìn)行體液免疫指標(biāo)檢測(cè)，以與治療前檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 2結(jié)果2.1一般情況全組病例灌注術(shù)后，頸部創(chuàng)口均期愈合，灌注后

14、均無(wú)全身異常表現(xiàn)，無(wú)腦功能障礙，食欲體重?zé)o明顯變化，但有體溫升高和血象增高的表現(xiàn)，術(shù)后第7天恢復(fù)正常。灌注術(shù)前后肝腎功能監(jiān)測(cè)均無(wú)異常。2.2CDDP-AMS治療后腫瘤局部的變化患者CDDP-AMS注入后30min開始，患側(cè)舌腫脹，疼痛，并向顳部放射，持續(xù)710天，以后逐漸減輕。CDDP-AMS栓塞治療術(shù)后二天開始，腫瘤邊緣正常粘膜有潰瘍形成，潰瘍表面覆蓋白色薄層假膜，以后潰瘍面積漸增大，2周時(shí)最大，最后緩慢減小，至一月后消失。瘤體變化表現(xiàn)為瘤體大，超越中線，占據(jù)大部舌體者，灌注后半小時(shí)全舌腫脹嚴(yán)重，5天時(shí)瘤區(qū)色澤變暗，灰白。2周時(shí)形成有明顯分界的大塊壞死組織，34周時(shí)，壞死組織整塊脫落，脫落處

15、基底部有新生肉牙組織，觸之易出血，5周時(shí)創(chuàng)面基本愈合。瘤體較大，累及近半舌者，5天瘤區(qū)色澤變暗，灰白，1周時(shí)有瘤組織壞死逐漸溶解脫落，基部有肉芽組織形成，6周時(shí)創(chuàng)面愈合。(1，2，3)瘤體較小者灌注后早期僅有假膜形成，以后潰瘍面及瘤體均逐漸變小，約在6周后潰瘍面及瘤體消失，局部呈瘢痕愈合。2.3綜合治療及療效觀察本組病例灌注4周時(shí)，潰瘍面積開始縮小，消失。6周時(shí)所有病例潰瘍面均消失，但因基部纖維組織形成，局部捫診仍有硬塊，綜合長(zhǎng)期觀察，考慮以潰瘍面變化作為早期療效觀測(cè)指標(biāo)。本組病例4例在灌注治療后46周施行局灶切除術(shù)，術(shù)后標(biāo)本經(jīng)連續(xù)石蠟切片觀察均未發(fā)現(xiàn)明顯癌細(xì)胞，根據(jù)病理學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，作為特效。

16、其余病例在6周時(shí)潰瘍面全部消失。因此，近期療效應(yīng)視為CR 100%(18/18)。全組病例除4例灌注術(shù)后46周行局灶切除術(shù)，其余12例配合放療，2例因病員因素未給予其它治療。所有病例經(jīng)5年隨訪，原發(fā)灶均無(wú)復(fù)發(fā)。其中一例在灌注后施行局灶切除術(shù)，術(shù)后6月出現(xiàn)頸部轉(zhuǎn)移，另3例灌注后612月出現(xiàn)頸轉(zhuǎn)移。此4例進(jìn)行了期頸清掃術(shù)。2.4CDDP-AMS灌注術(shù)后免疫檢測(cè)結(jié)果結(jié)果見(jiàn)附表。18例病人CDDP-AMS灌注術(shù)前后體液免疫各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，P值均小于0.05，存在顯著性差異。1某患者治療前原發(fā)灶情況2同一患者治療2周時(shí)病灶3治療6周時(shí)，同一患者癌瘤消失，原發(fā)灶呈纖維疤痕組織附表CDDP-AMS

17、灌注前后免疫指標(biāo)檢查結(jié)果(±s)指標(biāo)灌注前灌注后tPIgG(g/L)11.51±3.4314.64±3.035.440.001IgA(mg/L)2154.00±596.302652.50±618.224.730.002IgE(lu/ml)71.13±67.0293.50±62.084.660.002C3(g/L)1.01±0.261.34±0.244.320.003C4(g/L)0.21±0.070.27±0.043.820.007CIC(OD)0.11±0.040.21&#

18、177;0.103.280.0143討論 3.1CDDP-AMS舌動(dòng)脈灌注治療舌部鱗癌的療效順鉑是目前治療頭頸部腫瘤的首選藥物之一。有證據(jù)表明，除了通過(guò)DNA連接，觸發(fā)靶細(xì)胞程序死亡(apoptosis)等機(jī)制3殺傷腫瘤細(xì)胞外，還能通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的NK細(xì)胞活性以及4增加腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞的殺傷敏感性等途徑來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。但是，順鉑由于有嚴(yán)重的腎，胃腸道等毒副作用，在臨床使用中受到一定限制，甚至常因毒副作用而被迫停藥。許多資料表明降低順鉑腎毒性的研究?jī)?nèi)容長(zhǎng)期以來(lái)一直圍繞水化、利尿、高滲鹽水、解毒藥物和螯合劑等方面進(jìn)行。存在的問(wèn)題是大量水化對(duì)心腎功能不全，胸腹水及糖尿病患者不適宜，而解毒劑等僅

19、適用于雙路療法病人，且均可降低療效。本實(shí)驗(yàn)采用CDDP-AMS經(jīng)舌動(dòng)脈灌注治療舌癌，改變了順鉑的劑型，從而使順鉑在全身分布減小，減少了順鉑經(jīng)動(dòng)、靜脈途徑施藥所帶來(lái)的嚴(yán)重毒副作用。從作者以前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果5可知，單純白蛋白微球舌動(dòng)脈栓塞治療舌部鱗癌，僅能使腫瘤縮小1/31/4，不能使腫瘤完全消失。而本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：經(jīng)舌動(dòng)脈灌注CDDP-AMS 100mg(含CDDP 13.6mg)治療舌部鱗癌，臨床療效評(píng)價(jià)的18例患者，腫瘤原發(fā)灶潰瘍?nèi)肯?，治療后由于局部舌體纖維化，難于準(zhǔn)確判定腫瘤體積變化，但通過(guò)5年以上病例觀察，腫塊完全消失，舌體柔軟，故應(yīng)以潰瘍面變化作為早期觀察療效的指標(biāo)。本組病例中的4例于

20、CDDP-AMS灌注后46周行局灶切除術(shù)，術(shù)后標(biāo)本連續(xù)病理切片均未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。特別是另外14例病員，CDDP-AMS灌注后12例配合放療，2例因病員因素未配合其他治療，所有病例均經(jīng)過(guò)5年的觀察，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶復(fù)發(fā)。因此，CDDP-AMS經(jīng)舌動(dòng)脈灌注治療舌部鱗癌原發(fā)灶是非常有效的，療效為CR 100%(18/18)，優(yōu)于單純CDDP舌動(dòng)脈給藥和AMS單純舌動(dòng)脈栓塞，其療效是基于CDDP-AMS舌動(dòng)脈栓塞阻斷腫瘤血供和局部CDDP高濃度、長(zhǎng)時(shí)間釋藥的基礎(chǔ)上，兩者具有協(xié)同作用。3.2CDDP-AMS舌動(dòng)脈灌注治療舌部鱗癌的頸淋巴結(jié)清掃問(wèn)題已知舌癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)50%-70%，CDDP-AMS舌動(dòng)

21、脈灌注治療，難于對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)產(chǎn)生療效。因此，對(duì)CDDP-AMS舌動(dòng)脈灌注治療舌部鱗癌的頸淋巴結(jié)清掃問(wèn)題應(yīng)持積極態(tài)度。本組病人中有4例雖然局灶切除同時(shí)摘除頸深上淋巴結(jié)活檢為陰性，但有一例于術(shù)后6月頸部出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，而其他CDDP-AMS舌動(dòng)脈灌注治療的病例之中有3例灌注612月頸部亦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。因此，CDDP-AMS舌動(dòng)脈灌注治療舌癌應(yīng)考慮根據(jù)實(shí)際情況行同期或延期頸淋巴清掃術(shù)。3.3CDDP-AMS舌動(dòng)脈注入后對(duì)體液免疫功能的影響本組18例患者進(jìn)行了CDDP-AMS灌注前后體液免疫檢測(cè)，結(jié)果顯示18例患者治療前后的免疫指標(biāo)均在正常值范圍。但是，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)IgG、IgA、IgE以及C3、C4

22、和CIC灌注前后值，經(jīng)t檢驗(yàn)，P值均小于0.05，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，CDDP-AMS治療后體液免疫功能明顯增強(qiáng)。究其原因有3個(gè)方面：(1)CDDP-AMS舌動(dòng)脈灌注后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，形成腫瘤壞死灶和患側(cè)舌的炎性潰瘍的發(fā)生，誘發(fā)其免疫功能增強(qiáng)。(2)CDDP能增強(qiáng)機(jī)體自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)和巨噬細(xì)胞MR的活性，從而使機(jī)體免疫功能增強(qiáng)6。(3)不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在腫瘤生長(zhǎng)惡化過(guò)程中，特別是腫瘤的晚期，病人的免疫功能普遍低下，但當(dāng)手術(shù)切除腫瘤，給予有效治療病情緩解后，免疫功能即有不同程度的恢復(fù)。本組中18例患者，均為臨床期和期病人，體液免疫功能檢測(cè)雖在正常范圍，但略偏低。當(dāng)CDDP-AMS灌注治療

23、時(shí)，殺死大量的腫瘤細(xì)胞后，病情好轉(zhuǎn)，體液免疫功能增強(qiáng)。從免疫學(xué)角度來(lái)考慮，對(duì)腫瘤的治療無(wú)疑是非常有意義的。3.4CDDP-AMS臨床應(yīng)用的優(yōu)點(diǎn)CDDP是治療頭頸部鱗癌的首選藥物之一，但其對(duì)腎、聽(tīng)力的損害及胃腸道等劑量相關(guān)毒性，致臨床應(yīng)用受到一定限制。本方法劑量小且停留在局部區(qū)域，降低了毒效。抗瘤效果是微球栓塞血管的缺血性壞死、化療藥物損傷、以及二者協(xié)同作用的結(jié)果。本劑型載體白蛋白經(jīng)46周降解，栓塞血管可再通，有利于下一步的全身化療或放療的實(shí)施，灌注微球4周內(nèi)手術(shù)，可減少局部病灶切除時(shí)的出血量。本劑型制備相對(duì)簡(jiǎn)單，可批量生產(chǎn)，不出現(xiàn)免疫反應(yīng)等毒副反應(yīng)，臨床上可廣泛應(yīng)用。本組實(shí)驗(yàn)近期療效CR可達(dá)100%，5年療效觀察，配合手術(shù)或放療，均無(wú)原發(fā)灶復(fù)發(fā)，特別是對(duì)于舌根等部位不易手術(shù)治療的癌腫，是一種很好的治療方法。因此，CDDP-AMS動(dòng)脈導(dǎo)向治療頭頸部腫瘤，療效肯定，可作為綜合治療的重要手段之一。本文校對(duì)：顧云峰基金項(xiàng)目：本課題為國(guó)家教委博士點(diǎn)基金項(xiàng)目(930007)作者簡(jiǎn)介： 李宏衛(wèi)(1966-)，男，西安市人，碩士，講師李宏衛(wèi)（南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院 210029）王昌美（華西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院)溫玉明（華西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院)李龍江（華西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院)陳亞多（華西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院)參考文獻(xiàn)：1Civeluk AC, Sitzma