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1、中藥生物效應(yīng)檢測(cè)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)2020年9月目 錄一、概述1二、基本原則1(一)體現(xiàn)中醫(yī)藥特點(diǎn),反映有效性和安全性1(二)與現(xiàn)有理化檢測(cè)方法相互補(bǔ)充2(三)方法應(yīng)科學(xué)可行2三、基本內(nèi)容2(一)檢測(cè)方法的選擇3(二)供試品的制備4(三)參照物的選擇和標(biāo)定4(四)試驗(yàn)系的選擇5(五)檢測(cè)指標(biāo)的選擇5(六)其他6四、參考文獻(xiàn)6五、著者6中藥生物效應(yīng)檢測(cè)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)一、概述生物效應(yīng)檢測(cè)是利用藥物對(duì)試驗(yàn)系所產(chǎn)生的生物效應(yīng),以生物統(tǒng)計(jì)為工具,運(yùn)用特定的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),測(cè)定藥物有效性、安全性的一種方法,從而達(dá)到評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的作用。中藥具有多成份、多靶點(diǎn),整體發(fā)揮作用等特點(diǎn)。目前以
2、指標(biāo)性成份檢測(cè)為主的質(zhì)量控制方法與藥品 的有效性和安全性關(guān)聯(lián)性不強(qiáng),難以充分反映藥品的整體質(zhì)量,需研究探索反映中藥有效性、安全性及整體質(zhì)量的控制方法。生物效應(yīng)檢測(cè)能夠彌補(bǔ)指標(biāo)性成份檢測(cè)的不足,與現(xiàn)有方法互為補(bǔ)充。為鼓勵(lì)探索研究中藥生物效應(yīng)檢測(cè)方法,完善中藥質(zhì)量控制體系,制定本技術(shù)指導(dǎo)原則。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和中醫(yī)藥研究的不斷深入,本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善。二、基本原則(一)體現(xiàn)中醫(yī)藥特點(diǎn),反映有效性和安全性生物效應(yīng)檢測(cè)研究應(yīng)盡可能體現(xiàn)中藥多成份、多靶點(diǎn)、多功效及整體作用等特點(diǎn),反映中藥的有效性、安全性和質(zhì)量一致性。由于中醫(yī)的病證、癥候及中藥的功效難以用單一指標(biāo)表達(dá),開(kāi)展中藥生物效應(yīng)檢測(cè)研
3、究時(shí),應(yīng)盡可能考慮采用多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行研究,可通過(guò)加權(quán)擬合使其成為具有中醫(yī)藥特點(diǎn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。(二)與現(xiàn)有理化檢測(cè)方法相互補(bǔ)充中藥成份復(fù)雜、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究薄弱,現(xiàn)行以化學(xué)成份檢測(cè)為主的質(zhì)量控制方法雖簡(jiǎn)單易行,但不能較好地反映中藥的安全性、有效性以及整體質(zhì)量;生物效應(yīng)檢測(cè)方法相對(duì)復(fù)雜,但可以較好彌補(bǔ)指標(biāo)性成份檢測(cè)的不足,兩種方法互為補(bǔ)充,提高中藥質(zhì)量可控性,較為全面地反映中藥的整體質(zhì)量。鼓勵(lì)開(kāi)展中藥生物效應(yīng)檢測(cè)研究,并將成熟可行的方法列入標(biāo)準(zhǔn)。(三)方法應(yīng)科學(xué)可行中藥的生物效應(yīng)檢測(cè)影響因素較多,實(shí)驗(yàn)誤差較大,應(yīng)對(duì)試驗(yàn)條件、操作規(guī)范等建立嚴(yán)格的控制措施,并進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)考察和驗(yàn)證,保證方法專屬、準(zhǔn)確
4、、可重復(fù),客觀真實(shí)地反映其臨床有效性和安全性。方法應(yīng)簡(jiǎn)便、可行。三、基本內(nèi)容考慮到生物效應(yīng)檢測(cè)方法建立的難度、研究對(duì)象的復(fù)雜性及應(yīng)用的局限性,可優(yōu)先考慮將生物效應(yīng)檢測(cè)用于常規(guī)理化檢測(cè)方法難以充分評(píng)價(jià)的中藥品種進(jìn)行探索研究,包括但不限于以下情形:(1)藥理作用清楚、活性明顯、量效關(guān)系明確,但有效成份不清楚的中藥;(2)含毒性藥材和/或現(xiàn)代研究表明對(duì)人體具有較強(qiáng)的毒性反應(yīng)、但產(chǎn)生毒性反應(yīng)的成份尚不明確的中藥;(3)檢測(cè)的指標(biāo)性成份與臨床療效和安全性關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)的中藥。中藥生物效應(yīng)檢測(cè)研究主要包括檢測(cè)方法的選擇、供試品的選擇和制備、參照物的選擇和標(biāo)定、試驗(yàn)系的選擇、檢測(cè)指標(biāo)的選擇、判定標(biāo)準(zhǔn)、方法學(xué)驗(yàn)證
5、、結(jié)果統(tǒng)計(jì)與分析評(píng)價(jià)等。本指導(dǎo)原則主要包括以下內(nèi)容。(一)檢測(cè)方法的選擇中藥生物效應(yīng)檢測(cè)方法一般可分為定性檢測(cè)、定量及半定量檢測(cè),也可分為特異性檢測(cè)、非特異性檢測(cè),還可分為安全性相關(guān)的檢測(cè)、有效性相關(guān)的檢測(cè)和質(zhì)量一致性相關(guān)的檢測(cè)。在用于中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí),應(yīng)盡可能選擇與臨床的安全有效有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)(存在一定量效關(guān)系)的、研究較成熟(業(yè)界認(rèn)可度較高)的生物效應(yīng)檢測(cè)方法。根據(jù)評(píng)價(jià)的目的和需求,可選擇多種生物效應(yīng)檢測(cè)方法進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。相關(guān)評(píng)價(jià)方法包括但不限于以下內(nèi)容。生物活性的強(qiáng)度,一般可以采用生物效價(jià)的方法來(lái)測(cè)定。生物效價(jià)是指在特定的試驗(yàn)條件下,通過(guò)對(duì)比供試品與參照物對(duì)試驗(yàn)系的特定生物效應(yīng),按生物統(tǒng)計(jì)學(xué)方
6、法計(jì)算出供試品相當(dāng)于參照物的生物效應(yīng)強(qiáng)度單位。以評(píng)價(jià)毒性為目的的生物效價(jià),又稱為生物毒價(jià)。在難以選擇合適參照物的情況下,也可以采用通過(guò)產(chǎn)生一定生物活性/毒性反應(yīng)的供試品劑量來(lái)測(cè)定,并以此為指標(biāo)判定供試品是否符合規(guī)定的一種質(zhì)量控制方法。針對(duì)中藥多組分、復(fù)雜性的特點(diǎn),結(jié)合現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展,亦可建立和采用一些新技術(shù)和新方法。(二)供試品的制備應(yīng)綜合考慮中藥整體作用、臨床用藥特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝及選擇的試驗(yàn)系等,研究制備供試品。對(duì)于采用離體試驗(yàn)系時(shí),應(yīng)充分關(guān)注供試品中的鞣質(zhì)等物質(zhì)對(duì)測(cè)定結(jié)果的干擾。必要時(shí),可采用人工胃液、人工腸液等仿生提取,或采用含藥血清等作為供試品。(三)參照物的選擇和標(biāo)定中藥生物效應(yīng)檢
7、測(cè)的參照物,包括中藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、對(duì)照提取物(隨行對(duì)照)和化學(xué)藥品。一般應(yīng)選擇與驗(yàn)證性臨床樣品質(zhì)量一致的樣品作為參照物。參照物應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和復(fù)核。參照物選擇應(yīng)與供試品在化學(xué)組成和/或生物效應(yīng)方面具有同質(zhì)性。對(duì)成份復(fù)雜的中藥來(lái)說(shuō),化學(xué)同質(zhì)性好的參照物一般難以獲得,基于中藥生物效應(yīng)檢測(cè)的目的和要求,也可根據(jù)以下條件選擇適宜的參照物:(1)在選定的生物試驗(yàn)系上,與供試品具有相同或相近的生物效應(yīng);(2)生物效價(jià)/毒價(jià)可標(biāo)定,穩(wěn)定性好;(3)質(zhì)量均一,可溯源。中藥參照物的標(biāo)定方法一般選擇與該供試品質(zhì)量控制相同或相近的方法,可分為生物效應(yīng)測(cè)定和理化測(cè)定。應(yīng)對(duì)參照物制備方法、質(zhì)量鑒定、標(biāo)定、貯存條件、穩(wěn)定性和
8、生物效應(yīng)測(cè)定結(jié)果等進(jìn)行研究。(四)試驗(yàn)系的選擇在能夠保證評(píng)價(jià)結(jié)果與臨床療效和安全性相關(guān)聯(lián)的前提下,優(yōu)先選擇相對(duì)簡(jiǎn)便、可操作性強(qiáng)、經(jīng)濟(jì)性好的試驗(yàn)系。生物效應(yīng)檢測(cè)可選擇的試驗(yàn)系包括整體動(dòng)物、離體組織、器官、細(xì)胞、微生物、受體、離子通道和酶等。整體動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果往往與臨床效應(yīng)更接近,但從動(dòng)物倫理、經(jīng)濟(jì)學(xué)及操作簡(jiǎn)便性方面考慮,原則上盡量采用離體試驗(yàn)系進(jìn)行研究。離體試驗(yàn)適用于效應(yīng)明顯、且有良好量效關(guān)系的情況。當(dāng)離體試驗(yàn)不能很好的模擬體內(nèi)情況或存在很大差異時(shí),應(yīng)考慮用整體動(dòng)物進(jìn)行研究。對(duì)中藥生物效應(yīng)檢測(cè)試驗(yàn)系應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化研究。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、離體器官或細(xì)胞等試驗(yàn)系的選擇應(yīng)與實(shí)驗(yàn)原理及測(cè)定指標(biāo)密切相關(guān),并有良好的可
9、重復(fù)性。(五)檢測(cè)指標(biāo)的選擇生物效應(yīng)檢測(cè)指標(biāo)應(yīng)反映或關(guān)聯(lián)中藥的藥效和/或毒性,選取已知或預(yù)期藥理作用的評(píng)價(jià)指標(biāo),也可考慮采用替代的生物效應(yīng)檢測(cè)指標(biāo),如電導(dǎo)率等反映生物體理化特征變化的指標(biāo)。生物效應(yīng)指標(biāo)原則應(yīng)以“專屬、準(zhǔn)確、可重復(fù)、一定的量效關(guān)系”來(lái)選定。中藥的某一功效往往表現(xiàn)為多種藥理作用,采用單一指標(biāo)往往不能反映其臨床主要療效及毒性情況,故可采用多項(xiàng)生物效應(yīng)指標(biāo)來(lái)考察其療效或毒性。整體動(dòng)物試驗(yàn)及部分離體試驗(yàn)可同時(shí)觀察多個(gè)生物效應(yīng)指標(biāo),也可通過(guò)多項(xiàng)試驗(yàn)不同的效應(yīng)指標(biāo)來(lái)考察其整體生物效應(yīng),在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)設(shè)定權(quán)重系數(shù)的情況下,通過(guò)加權(quán)擬合的方式綜合考察其生物效應(yīng)。鼓勵(lì)采用生物標(biāo)志物及生物效應(yīng)表達(dá)譜等作為生物效應(yīng)檢測(cè)指標(biāo)。生物標(biāo)志物是在特定的試驗(yàn)條件下,能夠反映供試品有效性、安全性和質(zhì)量一致性相關(guān)信息的生物物質(zhì)或指標(biāo),通常應(yīng)具有一定的特異性,包括與作用機(jī)制相關(guān)的基因、蛋白質(zhì)、代謝物等內(nèi)源性物質(zhì)。生物效應(yīng)表達(dá)譜是在特定的試驗(yàn)條件下,供試品作用于試驗(yàn)系所表達(dá)出的一
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