配位導(dǎo)向的分子內(nèi)C_sp_3_H鍵胺化反應(yīng)構(gòu)建含氮雜環(huán)的新進展_趙金缽

1、化 學(xué) 學(xué) 報 研究亮點 Highlight 配位導(dǎo)向的分子內(nèi) C(sp3H 鍵胺化反應(yīng)構(gòu)建含氮雜環(huán)的新進展 趙金缽 摘要 張前* 130024 (東北師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院 長春 含氮飽和雜環(huán)化合物, 如 -內(nèi)酰胺、氮雜環(huán)丙烷、四氫吡咯、哌啶及其苯并骨架吲哚啉、四氫喹啉、四氫異喹 啉等結(jié)構(gòu)單元是天然產(chǎn)物和藥物分子中常見的“優(yōu)勢骨架”, 在新藥的發(fā)現(xiàn)中起到了極其重要的作用. 配位導(dǎo)向的非 活化 C(sp3H 鍵的直接胺化方法可高效構(gòu)建 CN 鍵, 是 CH 鍵活化反應(yīng)方法學(xué)的重要研究內(nèi)容之一. 本文介紹了 近期配位導(dǎo)向的非活化 C(sp3H 鍵的分子內(nèi)直接胺化策略構(gòu)建含氮雜環(huán)的新進展, 其中包括雙齒

2、、單齒和分子內(nèi)本 身的二級胺作為定位基參與的活化模式, 探討了其反應(yīng)機制、選擇性、底物的適用性及其在合成中的應(yīng)用. 關(guān)鍵詞 CH 鍵活化; 胺化; 含氮雜環(huán); 分子內(nèi)反應(yīng) Zhao, Jinbo Zhang, Qian* (Department of Chemistry, Northeast Normal University, Changchun, Jilin 130024 Abstract Saturated N-heterocycles, such as -lactam, aziridine, pyrrolidine, piperidine and their benzo- struct

3、ures indoline, tetrahydroquinoline and tetrahydroisoquinoline, are important “privileged scaffolds” which are of pivotal importance to medicinal chemistry. Intramolecular CH bond amination reaction has emerged as a straightforward and atom-economical alternative for the synthesis of N-heterocycles.

4、Among the existing CH amination methodologies, the directed C(sp3H amination processes manifested unique reactivity and complementary selectivity profiles in comparison to those of the established methods such as Hoffman-Löffler-Freytag reaction and metal nitrenoid chemistry. These features ren

5、der directed C(sp3H amination an appealing and powerful addition to the amination toolbox available to synthetic chemists. Although this field is still in its infancy, its development has already uncovered fundamental understanding of the reactivity and selectivity patterns of various types of C(sp3

6、H bonds, upon which its synthetic applicability was elegantly demonstrated through the synthesis of several natural and artificial chemical entities of high therapeutic relevance. Highlighted herein is the recent important developments in the directing group enabled intramolecular C(sp3H amination s

7、trategies to construct N-heterocycles, with an emphasis on substrate scope and limitation, selectivity and synthetic applications. The reactions are classified based on the types of directing groups employed. The employment of chelating directing groups compensates entropy loss during catalyst-subst

8、rate interaction and enables successful activation of unactivated C(sp3H bonds and facile access to azetidines, -lactams and pyrrolidines via the intermediacy of 5/5 and 5/6 bicyclic metallacycles. Besides palladium catalyst, copper and nickel salts have also been reported to realize similar process

9、es with unique selectivities. Notably, amide directed C(sp3 H amidation reaction under a novel AgI/AgIII redox catalysis furnished the pyrrolidine scaffold via 6-membered metallacycle. It was applied in the efficient construction of the core structures of natural products (-codonopsinine and (-Marti

10、nellic acid in one operation. The use of innate functionality in the substrate as directing group obviates extra installation and removal steps required for CH activation reactions. Toward this end, catalytic carbonylation and aziridination reactions were developed via the intermediacy of a novel st

11、rained 4-membered palladacycle to afford strained aziridines and -lactams through PdII/PdIV and Pd0/PdII redox pathways, respectively. Taken together, the above developments have opened new avenues toward more efficient and atom-economic synthesis of important N-heterocycles. Keywords CH activation;

12、 amination; N-heterocycles; intramolecular reaction 1 引言 合成化學(xué)家們發(fā)展了各種構(gòu)建 CN 鍵的方法, 如 傳統(tǒng)的親核取代、含氮化合物的還原、亞胺的烷基化及 還原胺化反應(yīng)等. 近年來, 許多金屬參與的新方法, 如 CN 鍵偶聯(lián)反應(yīng)、 烯烴的胺化雙官能團化及氧化胺化、 烯丙基胺化反應(yīng)等不斷涌現(xiàn). 當前, 符合綠色化學(xué)要求 的直接從 CH 鍵構(gòu)建 CN 鍵反應(yīng)更是備受關(guān)注. 活 化的 C(sp3H 鍵如烯丙位、芐位、羰基 位 CH 鍵 的直接胺化反應(yīng)近期取得了重要進展. 從綠色化學(xué)和原 * E-mail: zhangq651; Tel.: 0

13、086-0431-* Received January 25, 2015; published March 4, 2015. Project supported by the the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21372041 and 21402025. 項目受國家自然科學(xué)基金(Nos. 21372041, 21402025資助. Acta Chim. Sinica 2015, 73, 12351244 © 2015 Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chine

14、se Academy of Sciences http:/sioc- 1235 化 學(xué) 學(xué) 報 子經(jīng)濟性的角度來講, 分子內(nèi)廣泛存在的惰性 CH 鍵 的官能團化反應(yīng)有望革新分子合成模式、極大簡化復(fù)雜 分子的合成途徑, 因此, 從非活化 CH 鍵出發(fā)直接構(gòu) 建 CN 鍵無疑是合成含氮有機化合物的最有效方法之 一1. 含氮雜環(huán)是天然產(chǎn)物和小分子藥物中非常重要的 結(jié)構(gòu)單元. 飽和的含氮雜環(huán)如 -內(nèi)酰胺、氮雜環(huán)丙烷、 四氫吡咯、四氫哌啶和它們的苯并結(jié)構(gòu)如吲哚啉、四氫 喹啉和四氫異喹啉等結(jié)構(gòu)單元是天然產(chǎn)物和藥物分子 中常見的重要的“優(yōu)勢骨架”, 在藥物發(fā)現(xiàn)中具有非常 重要的意義. Hoffman-L&#

15、246;ffler-Freytag (HLF遠程官能團 化, 即 N-鹵代胺在熱或光照下產(chǎn)生的氮自由基分子內(nèi) 攫氫生成吡咯烷類化合物的反應(yīng), 是較早發(fā)現(xiàn)的 C(sp3H 鍵胺化反應(yīng)(圖 1, a2. 近幾十年來, 金屬乃 春參與的分子內(nèi) C(sp3H 鍵胺化反應(yīng)得到了快速發(fā)展. 尤其是其分子內(nèi)高對映選擇性不對稱催化過程的實現(xiàn), 使之成為高效構(gòu)建飽和含氮雜環(huán)化合物的重要方法之 一(圖 1, b3. 近年來, 隨著配位導(dǎo)向的非活化 CH 鍵 官能團化反應(yīng)的迅速發(fā)展, 非活化 C(sp3H 鍵的作用 模式和反應(yīng)活性也逐漸被揭示. 這類反應(yīng)已經(jīng)在合成碳 碳鍵和碳雜原子鍵、構(gòu)建碳環(huán)和雜環(huán)化合物方面顯示了

16、 重要的應(yīng)用價值1k1q. 其中, C(sp3H 鍵分子內(nèi)胺化 反應(yīng)為合成飽和氮雜環(huán)化合物提供了一條簡潔高效的 新型模式, 在選擇性方面也具有獨特的優(yōu)勢(圖 1, c. 該 領(lǐng)域的研究大致集中在兩個方向: 一方面, 雙齒螯合導(dǎo) 向基促進的非活化 C(sp3H 鍵胺化反應(yīng)在區(qū)域和立體 選擇性高效構(gòu)建四元、五元氮雜環(huán)中取得了重要進展; 另一方面, 單齒導(dǎo)向基配位活化方式和利用分子本身的 二級胺作為導(dǎo)向基團的研究工作也有了一些重大發(fā)現(xiàn), 為合成張力含氮小環(huán)和五、六元含氮雜環(huán)化合物提供了 綠色高效的新途徑. 本文將介紹近期在配位導(dǎo)向的非活 化 C(sp3H 鍵分子內(nèi)胺化策略構(gòu)建含氮雜環(huán)的一些重 要進展

17、, 探討了反應(yīng)機制、選擇性、底物的適用性及其 在天然產(chǎn)物和藥物分子合成中的應(yīng)用. R2 R1 H R2 R1 N H R3 R3 NXR H+ R2 R1 H R3 + 研究亮點 NR H nitrogen centered radical H abstraction/SN2 a R2 R1 H R3 cat. TM N3 R2 R1 R3 N=M H metal nitrenoid b C-H insertion R2 R1 N H R3 R2 R 1 n R3 HN DG cat. TM base R3 R2 n H DG = Directing Group C-N Red.Elim. n

18、 N M DG R1 metallacycle R3 NPG R2 R1 n = 0, 1, 2, 3 c 圖 1 非活化 C(sp3H 鍵胺化的反應(yīng)策略 Figure 1 Strategies for amination of unactivated C(sp3H bonds 2 螯合配位導(dǎo)向的非活化 C(sp3H 鍵的分子 內(nèi)胺化反應(yīng) 在芳香體系的 C(sp2H 鍵官能團化反應(yīng)中, 定位 基團通過與金屬催化劑配位將金屬拉近 C(sp2H 鍵, 其 -體系與金屬通過軌道相互作用發(fā)生親電金屬化反 應(yīng)形成含 sp2 碳金屬鍵的熱力學(xué)穩(wěn)定的五元或六元金 屬雜環(huán)中間體. 非活化的 C(sp3H 鍵與

19、金屬中心缺乏 軌道相互作用, 不利于金屬雜環(huán)中間體的形成. 使用雙 齒螯合定位基對金屬配位可以更有效補償活化過程所 需要的焓變和熵變, 抑制 -H 消除過程, 促進動力學(xué)有 利的五元金屬雜環(huán)的形成, 從而發(fā)生 C(sp3H 鍵的有 效官能團化1r. 受 Shilov 反應(yīng)和順鉑配位化學(xué)的啟發(fā), Sames 等在 2001 年報道了鉑催化的氨基酸的水相環(huán)合 1236 http:/sioc- 反應(yīng)4. 由于氨基酸的反應(yīng)選擇性與普通脂肪胺和羧酸 的選擇性差別較大, 因此 Sames 推斷反應(yīng)是通過雙齒螯 合配位的中間體進行的. 二價鉑和氨基酸首先發(fā)生螯合 配位生成二價鉑絡(luò)合物中間體 Int1. In

20、t1 被二價銅氧化 成四價鉑 Int2 以后發(fā)生環(huán)金屬化活化 -C(sp3H 鍵, 然后經(jīng)過 CO 鍵還原消除得到呋喃酮. 作者認為四氫 吡咯產(chǎn)物是通過 -C(sp3H 鍵的氯化和分子內(nèi)親核取 代反應(yīng)生成的(圖 2. 盡管該反應(yīng)的立體選擇性和化學(xué) 選擇性較差、產(chǎn)率較低, 使用螯合定位基的活化模式為 發(fā)展高效的 C(sp3H 鍵的官能團化反應(yīng)提供了新思路. 2005 年, Daugulis 課題組首先將雙齒螯合導(dǎo)向基吡 啶-2-酰胺(PA和 8-氨基喹啉(AQ用于 -C(sp3H 鍵的 芳基化反應(yīng)5a. 這些導(dǎo)向基后來也被用于 -C(sp3H 鍵的其他官能團化反應(yīng), 如烷基化、硼化反應(yīng)等5b5e

21、. 上述 -C(sp3H 鍵的官能團化反應(yīng)大都是利用形成動 力學(xué)穩(wěn)定的 5/5 鈀雜雙環(huán)中間體的還原消除來實現(xiàn) . 2012 年, Daugulis6a和陳弓6b課題組分別獨立報道了鈀 催化的吡啶 -2- 酰胺 (PA 螯合導(dǎo)向的氨基酸酯和普通脂 肪胺的 -C(sp3H 鍵分子內(nèi)胺化反應(yīng)(圖 3, 4. Daugulis 等發(fā)現(xiàn), 通過 5/6 鈀雜雙環(huán)中間體 Int3 的形成可以實現(xiàn) 非活化的 -C(sp3H 鍵的分子內(nèi)胺化環(huán)合得到吡咯烷 及其苯并骨架異吲哚啉(圖 3, a. 分子中沒有 -, -CH 鍵而存在 -C(sp2H 鍵時, 也可以通過生成的 5/7 鈀雜 雙環(huán)中間體 Int4 的

22、 CN 鍵還原消除得到苯并四氫喹啉 產(chǎn)物 6 (圖 3, b. © 2015 Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences Acta Chim. Sinica 2015, 73, 12351244 化 學(xué) 學(xué) 報 CO2H NH2 O O + NH2 1 2 2:1:3, 23% isolated yield -/ - products = 1/1 Cl H2N Pt Cl O Pt Int1 Cl R CO2H Cl NH2 Pt Cl R NH3+ R Cl O O CO2H NH2 N

23、HN Ph O O 5 Pd NH 7 Ph N Cl 2II 研究亮點 K2PtCl4/CuCl2 N Pd N O O + NH2 N H 3 N H R CuCl2 O H Cl Pt Cl Cl PtIV Int2 H2 N O O R3 4 HN CO2H 2 Ac (O d P O -N C . . & .E .A R O ond b R3 Int3 R1 R 2 O R1 R2 5% Pd(OAc2, PhI(OAc2 Tol, 80 120 oC 6 examples, 36% 88% yield N N R3 5 O R1 (a R2 R O R 3 Int4 Ph

24、(b N H CO2H N N 圖 2 螯合配位導(dǎo)向的氨基酸的分子內(nèi) C(sp H 鍵官能團化反應(yīng) Figure 2 Chelation directed platinum catalyzed intramolecular functionalization of C(sp3H bond of amino acids 6 86% 同時, 陳弓等在研究 -C(sp3H 鍵的雜原子官能 團化反應(yīng)時意外發(fā)現(xiàn) 5/5 鈀雜雙環(huán)中間體 Int5 發(fā)生分子 內(nèi) CN 鍵還原消除形成氮雜環(huán)丁烷 7 和少量 CH 鍵 乙酰氧化產(chǎn)物 8(圖 4. 底物拓展時發(fā)現(xiàn)當取代基 R2 較 大時, 7 的收率較高. 據(jù)此

25、, 陳弓等推斷反應(yīng)之所以對生 成具有環(huán)張力的四元氮雜環(huán)有利, 可能是由于四價鈀中 間體進行面外的 CO 鍵還原消除時需要克服 -位的取 代基 R2 與 -CH 鍵較大的旋轉(zhuǎn)位阻, 從而被迫進行面 內(nèi)的 CN 鍵還原消除得到有環(huán)張力的四元氮雜環(huán)(圖 4, TS-1. 當 R2H 時, R2 與 -CH 鍵旋轉(zhuǎn)位阻小, 相 應(yīng)的氮雜環(huán)丁烷產(chǎn)物 7 的收率只有 25%, 而乙酰氧化產(chǎn) 物 8 則成為主要產(chǎn)物. 底物中同時存在 2°-C(sp3H 鍵 和 1°-C(sp3H 鍵時, 優(yōu)先活化后者, 得到 5/6 鈀雜雙 環(huán)中間體 Int6. 取決于底物上取代基的不同, 反應(yīng)可以 生

26、成吡咯烷、 吲哚啉或異吲哚啉(圖 4, b. 經(jīng)過氘同位素 標記實驗, 作者確定了不同 sp3 CH 鍵的活性次序為 1°-C(sp3H1°-C(sp3H2°, 3°-C(sp3H 鍵6b. 陳弓等設(shè)想從氨基酸的碳端引入螯合定位基團 8胺基喹啉, 通過羧酸的 -C(sp3H 鍵的胺化來構(gòu)建 內(nèi)酰胺類化合物, 然而并沒有得到預(yù)期產(chǎn)物. 在鈀催化 劑的存在下, 利用氘代醋酸進行氘同位素置換實驗證實 -C(sp3H 鍵可以順利被活化(圖 5, a, 說明鈀雜雙環(huán) 中間體 Int7 可以形成. 推測可能是 Int7 難以被氧化導(dǎo) Acta Chim. Sinic

27、a 2015, 73, 12351244 圖 3 吡啶-2-酰胺(PA導(dǎo)向的 -C(sp2, sp3H 鍵和 -C(sp2H 鍵的 分子內(nèi)胺化反應(yīng) Figure 3 Pyridine-2-amide (PA directed intramolecular amination of -C(sp2, sp3H bond and -C(sp2H bond. 致反應(yīng)無法進行, 或者由于生成的四元雜環(huán)的環(huán)張力不 利于產(chǎn)物的生成. 使用 8-氨基喹啉(AQ或者吡啶-2-甲 胺(PM導(dǎo)向基時, 通過生成動力學(xué)較為不利的 5/6 鈀雜 雙環(huán)中間體 Int8 實現(xiàn)了 -C(sp3H 鍵胺化, 得到吡咯 烷酮化合

28、物(圖 5, b. 值得注意的是, 定位基 -位的取代 基為氫時, -C(sp3H 鍵不能發(fā)生官能團化. 同位素交 換實驗表明在這樣的底物中, 2°-C(sp3H 更容易發(fā)生 交換, 說明相應(yīng)的 5/5 鈀雜雙環(huán)中間體的形成更加有利. 另外, -C(sp2H 鍵也可以發(fā)生胺化環(huán)合得到吲哚酮7. 同年, 史曉東等利用 1,2,3-三唑酰胺為導(dǎo)向基也實現(xiàn)了 普通脂肪胺類化合物的 -C(sp3H 鍵胺化反應(yīng)得到四 元氮雜環(huán)8. 不久, 史炳鋒等利用 PIP(2-吡啶異丙基作為導(dǎo)向 基, 通過 -C(sp3H 鍵的連續(xù)芳基化和胺化, 實現(xiàn)了 從簡單的丙氨酸衍生物出發(fā)高非對映選擇性合成 -胺

29、基-芳基-內(nèi)酰胺的轉(zhuǎn)化9. -胺基-芳基-內(nèi)酰胺是 青霉素和頭孢菌素等抗生素的結(jié)構(gòu)骨架, 也是重要的有 機合成砌塊 . 丙氨酸衍生物 9 與芳基碘化物先發(fā)生 -C(sp3H 鍵的芳基化, 該過程中定位基團在單芳基 化和雙芳基化選擇性控制方面起到了重要作用. 接下來 http:/sioc- © 2015 Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences 1237 化 學(xué) 學(xué) 報 研究亮點 圖 4 吡啶-2-酰胺(PA導(dǎo)向的 ,-C(sp3H 鍵的分子內(nèi)胺化反應(yīng) Figure 4 Pyridine-2

30、-amide (PA directed - and -C(sp3H bond amination reactions 圖 5 8-氨基喹啉(AQ導(dǎo)向的分子內(nèi) -和 -C(sp3H 鍵胺化反應(yīng) Figure 5 8-Aminoquinoline (AQ directed intramolecular - and -C(sp3H amination reactions 產(chǎn)物 10 的芐位 2°-C(sp3H 鍵的活化及環(huán)合胺化實現(xiàn) 了 trans-胺基-芳基-內(nèi)酰胺 11 的高非對映選擇性 1238 合成. HPLC 分析表明在此反應(yīng)條件下 -氨基的構(gòu)型得 到了很好保持 , 生成的產(chǎn)物具

31、有 99% 的對映選擇性 Acta Chim. Sinica 2015, 73, 12351244 http:/sioc- © 2015 Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences 化 學(xué) 學(xué) 報 (圖 6. O N H R H 12 O N H N n 研究亮點 O N PdII(cat. AgOAc C6F5I N Q 14 20 examples 71% 96% R1 O N H Q 15 10 examples 48% 98% OMe (a R R = alkyl, aryl R1

32、n H H 13 2 steps 圖 6 2-吡啶異丙基(PIP定位基團導(dǎo)向的 -C(sp3H 鍵芳化/分子內(nèi) 芐位 -C(sp3H 鍵胺化環(huán)化合成 -胺基-芳基-內(nèi)酰胺 Figure 6 PIP-directed sequential -C(sp3H arylation/intramolecular benzylic -C(sp3H aminative annulation reaction for the synthesis of chiral -amino-aryl-lactam N H CO2H N Cbz O N NH L-Proline Pd(OAc2 (10 mol% AgOAc

33、 (1.2 equiv. C6F5I (6.6 equiv. MW, 160 C, 1.5 h 86% o (-16 OMe H N N Cbz H O (-17 H NH N H H 18 O HO O O N S O H H N HN O MK-8712 NH (b N deprotection 2 steps 55% overall yield 幾乎同時, 吳斌等對羧酸與 8-氨基喹啉形成酰胺的 2°-C(sp3H 鍵胺化反應(yīng)進行了研究, 發(fā)現(xiàn)五氟碘苯 作氧化劑可以促進芐位和非活化的 2°-C(sp3H 鍵的 分子內(nèi)胺化環(huán)合, 高效構(gòu)建各種 -烷基和芳基取代的 內(nèi)酰胺

34、 14 以及含有 cis-中環(huán)、 橋環(huán)的雙環(huán)內(nèi)酰胺 15 (圖 7, a. 利用這一策略可以從 L-脯氨酸出發(fā), 經(jīng)過簡單轉(zhuǎn) 化即得到中間體(-18, 從而完成了 Merck 公司開發(fā)的 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 MK-8712 的形式合成(圖 7, b10. 分子內(nèi) CH 鍵胺化高效合成 -內(nèi)酯的反應(yīng)引起了 廣泛興趣, 最近, Kuninobu, Kanai 等11a和葛海波課題 組11b幾乎同時報道了銅催化的 -C(sp3H 鍵分子內(nèi)胺 化反應(yīng). 在廉價的金屬銅的催化下, 酰胺 19 可以在較高 的溫度下發(fā)生分子內(nèi)胺化環(huán)合得到 -內(nèi)酰胺 20 (圖 8, a. 值得注意的是該反應(yīng)僅適合 -雙取代的

35、底物. 非活 化的 -C(sp3H 鍵的活性大于 -C(sp2H 鍵, 可能是 5/6 銅雜雙環(huán)中間體不易形成所致. 各種二級 -C(sp3 H 鍵的活性次序為芐位 CH 鍵環(huán)上 CH 鍵鏈狀 CH 鍵. 另外, 同位素標記的底物 21 在反應(yīng)過程中并 沒有 -C(sp3D 鍵中的氘損失(圖 8, b, 這與鈀催化的 過程有明顯的差異. 最近, 葛海波等利用鎳催化劑也實 現(xiàn)了這個反應(yīng)11c. 二價鎳鹽在單電子氧化劑 TEMPO 存 在下能夠?qū)崿F(xiàn) -C(sp3H 鍵的活化, 通過 NiII/NiIII 催化 循環(huán)完成分子內(nèi)的 CH 鍵胺化得到 -內(nèi)酰胺(圖 8, c. 與銅催化的反應(yīng)類似, 該反

36、應(yīng)也僅適合于 -雙取代的底 物. 鎳與銅催化體系對底物 C(sp3H 鍵的化學(xué)選擇性 不同. 例如當分子內(nèi)同時存在 -C(sp3H 鍵和 -C(sp2 H 鍵時, 在銅催化條件下二者都可以進行反應(yīng), 得到 -內(nèi)酰胺與少量吲哚酮類產(chǎn)物的混合物; 而在鎳 Acta Chim. Sinica 2015, 73, 12351244 -lactamase inhibitor 圖 7 鈀催化的 8-氨基喹啉導(dǎo)向的非活化 -C(sp3H 鍵的分子內(nèi)胺 化反應(yīng)及其在合成中的應(yīng)用 Figure 7 Palladium catalyzed AQ directed intramolecular amination

37、of -C(sp3H bond and its application in the formal total synthesis of MK-8712 催化條件下沒有觀察到任何 -C(sp2H 鍵活化的吲哚 酮產(chǎn)物生成, 說明相應(yīng)的 5/6 鎳雜雙環(huán)中間體較之 5/6 銅雜雙環(huán)中間體更難形成. 另外, 底物的普適性研究表 明銅催化劑對芐位 2°-C(sp3H 鍵的活化高于非活化 的 1°-C(sp3H 鍵, 鎳催化劑則恰好相反. 最近, 趙應(yīng)聲、 姚英明等利用弱配位的 N,O-雙齒導(dǎo) 向基實現(xiàn)了較溫和條件下 -和 -C(sp2H 鍵的分子內(nèi) 胺化, 得到五元、六元含氮雜環(huán)

38、四氫喹啉 24 和吲哚啉 2512. 其中, 四氫喹啉產(chǎn)物很可能是經(jīng)歷了一個較難形 成的七元鈀雜環(huán)中間體 Int9 實現(xiàn)的, 而該 N,O 導(dǎo)向基在 穩(wěn)定這種七元鈀雜環(huán)中間體中起到了重要作用(圖 9, a. 這種導(dǎo)向基還能實現(xiàn)分子內(nèi) -C(sp3H 鍵的分子內(nèi)胺 化反應(yīng), 經(jīng) 5/6 鈀雜雙環(huán)中間體得到吡咯啉及其苯并化 合物吲哚啉和異吲哚啉(圖 9, b. http:/sioc- © 2015 Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences 1239 NN H OR 1R 2RAg 2CO 3o

39、r BQR =H,ArN NO CD 3NHQ O >99%D duroquinone (1.2equiv.PhCO 2Na (1.5equiv.o -xylene,air,160o CC D 2NQO >99%D CD 3NHQ O >99%D +57%recovered 192021R 3H N H O Q R 1R 2Ni(dme2I 2(10mol%TBAI (0.1equiv.TEMPO (3equiv.n-PrCN/PhCN,150o CR 3N O QR1R 2nn2223(a(b(cKanai,19examples,up to 93%yield 27examp

40、les up to 93%yieldK 2HPO 4(2equiv.cat.Cu(OAc2CuCl (20mol%37%Ge,20examples up to 94%yield圖8 銅和鎳催化的8-氨基喹啉導(dǎo)向的分子內(nèi)-C(sp 3H 鍵胺化環(huán)化反應(yīng)Figure 8 Copper and nickel catalyzed AQ directed intramolecular aminative annulation of -C(sp 3H bond3 單齒定位基和分子內(nèi)自身的二級胺導(dǎo)向的非活化C(sp 3H 鍵的直接胺化反應(yīng)單齒定位基導(dǎo)向的非活化C(sp 3H 鍵的官能團化反應(yīng)最近也取得了一些

41、重要進展. 2009年, Glorius 小組報道了鈀催化的2-叔丁基乙酰苯胺27的-C(sp 3H鍵分子內(nèi)胺化反應(yīng), 得到吲哚啉類產(chǎn)物2813. 反應(yīng)使用醋酸銀作氧化劑, 在140 下進行, 反應(yīng)普適性較好. 反應(yīng)可能經(jīng)過關(guān)鍵中間體Int10或Int11的C N 鍵還原消除得到環(huán)合產(chǎn)物28. 雖然還不能確定是Pd 0/Pd II 還是Pd II /Pd IV 的催化循環(huán)機理, 但對照實驗排除了C H 鍵乙酰氧化然后酰胺基親核取代得到最終產(chǎn)物的可能性. 底物中同時存在有-C(sp 2H 鍵時, 優(yōu)先進行-C(sp 2H 鍵的胺化得到咔唑30, 說明相同條件下, -C(sp 2H 鍵的活性高于-

42、C(sp 3H 鍵.最近, 施章杰課題組發(fā)現(xiàn)銀鹽能夠催化非活化的1° -C(sp 3H 鍵的分子內(nèi)胺化環(huán)合, 得到吡咯烷類化合物31 (圖11, a14. 另外, 對分子中的-C(sp 2H 鍵的胺化環(huán)合也能順利實現(xiàn)四氫喹啉類產(chǎn)物的合成. 值得注意的是, 與前面提到的一些反應(yīng)一樣, 底物中-碳的取代基對環(huán)合反應(yīng)有利, -碳上的取代基位阻增大時產(chǎn)物收率降低. 這說明底物的位阻對反應(yīng)活性有重要影響. 另外, 1° C(sp 3H 鍵反應(yīng)較好, 而非活化的2° C(sp 3H 鍵反應(yīng)較差, 非活化的3° C(sp 3H 鍵則不能發(fā)生反應(yīng). 這與Hoffman-

43、Löffler-Freytag 反應(yīng)和金屬乃春參與的反應(yīng)選擇性恰好相反. 動力學(xué)同位素效應(yīng)實驗表明C H 鍵的斷裂可能是反應(yīng)的慢步驟, 據(jù)此作者提出了新穎的Ag(I/Ag(III 氧化還原催化的機理. 如圖11b 所示, 與底物分子內(nèi)的酰胺基團配位的一價銀被氧化劑PhI(OTFA2氧化成三價銀中間體Int12, 三價銀在配位的三氟醋酸根離子協(xié)助下通過環(huán)狀過渡態(tài)經(jīng)歷協(xié)同的去氫金屬化過程活化-C(sp 3H 鍵得到環(huán)狀中間體Int13. Int13發(fā)生還原消除得到產(chǎn)物同時再生一價銀催化劑. 利用這一反應(yīng)的獨特選擇性可以實現(xiàn)從簡單易得的胺類衍生物出發(fā), 一步高效地構(gòu)建天然產(chǎn)物(-codon

44、opsinine 和(-Martinellic acid 的核心骨架32和33 (圖11, 尤其是32中的丙酮叉保護基不受影響, 顯示了反應(yīng)條件的溫和性, 充分表現(xiàn)了銀催化的C(sp 3H 鍵分子內(nèi)胺化反應(yīng)在構(gòu)建含氮雜環(huán)化合物中的巨大優(yōu)勢.HN XR13mol%Pd(OAc211.5equiv.PhI(OAc2Ar,60o C,24hX =CH 2,ON XROA =OON(i -Pr224,16examplesHNR 3OAR 2R 1R3N R1R 225,16examples RPd N XOi -Pr2O75aN H R 3R 1R 2OA5mol%Pd(OAc22.5equiv.Ph

45、I(OAc2Ar,Mesitilene 80,120,or 140o CN R 1R 2R37examples,25%91%yieldbInt926圖9 N,O 雙齒弱配位定位基OA 導(dǎo)向的分子內(nèi),-C(sp 2H 鍵和-C(sp 3H 鍵胺化反應(yīng) Figure 9 Intramolecular ,-C(sp 2H and -C(sp 3H bond amination reactions directed by weak coordinating N,O bidentate auxiliary OA 圖10 酰胺導(dǎo)向的-C(sp3H 鍵分子內(nèi)胺化反應(yīng)Figure 10 Acetamide d

46、irected intramolecular amination of unactivated -C(sp3H bondNHTfR1R3 R2HAgOAc-dtbpy(20mol%K2CO3,PhCl/DCENTfR1R3R23118examples20%73%yieldPhI(OTFA2(2equiv.120o CHTfNOAcAgNNHTfNOAcAgNNOTFATFAOHNTfOAcAgOCF3ONTfOAcAgN N AgIN NCF3CO2HHNHTfOAcNTfAcO2PhICF3COInt12Int13Ln(a(b圖11 Ag(I-催化的-C(sp3H鍵分子內(nèi)胺化反應(yīng)及其可能的反

47、應(yīng)機理Figure 11 Ag(I-Catalyzed intramolecular aminative annulation of -C(sp3H bond and its plausible mechanism通過形成動力學(xué)有利的五元、六元環(huán)鈀中間體實現(xiàn)的催化CH鍵官能團化反應(yīng)較為常見, 而鈀雜三元和四元環(huán)中間體通常不穩(wěn)定, 涉及張力小環(huán)的環(huán)金屬中間體在催化反應(yīng)上的應(yīng)用更為少見. 另外, 以分子內(nèi)自身含有的一級、二級胺基等官能團作為導(dǎo)向基團的環(huán)金屬化生成鈀雜環(huán)的例子也較少, 這可能是由于底物容易發(fā)生兩分子配位形成穩(wěn)定的配位飽和的鈀絡(luò)合物, 難以對底物中的CH鍵發(fā)生活化. 最近, Gaunt

48、課題組發(fā)現(xiàn)在不含有可形成五元及更高元鈀雜環(huán)的CH鍵的分子中, 分子自身的二級胺可作為配位導(dǎo)向基而促進形成有張力的鈀雜四元環(huán)中間體Int14a, 其結(jié)構(gòu)通過其相應(yīng)的膦配合物中間體Int15a的X-射線衍射得到了確認(圖13, a15. 研究表明底物上羰基的微妙立體電子效應(yīng)對四元環(huán)鈀中間體的形成至關(guān)重要, 因為引入可以形成五元鈀雜環(huán)中間體的-C(sp3H鍵時(R=Me, 圖13, a,仍然專一地形成了四元環(huán)鈀中間體Int14b. 這種中間體用氧化劑PhI(OAc2處理時, 可能通過生成的四價鈀中間體Int16的分子內(nèi)C N 鍵的還原消除得到具有環(huán)張力的并環(huán)氮雜環(huán)丙烷產(chǎn)物35, 后者可以在碳、氮、氧

49、、硫、氟、氯等各種親核試劑的作用下發(fā)生開環(huán)得到多種取代產(chǎn)物36 (圖13, b. 值得注意的是, 分子中氮原子的兩個-碳須為季碳時反應(yīng)才能夠進行, 如當R 2或者R 3其中一個為氫時, 反應(yīng)不能發(fā)生. 部分原因可能是大位阻的氮原子-碳的存在不利于雙分子配位絡(luò)合物的形成, 從而在鈀的空配位位點發(fā)生底物中-C(sp 3H 鍵的活化. 不含內(nèi)酯基團的類似底物不能得到氮雜環(huán)丙烷, 而是得到了-C(sp 3H 鍵乙酰氧基取代的產(chǎn)物.四甲基哌啶與等物質(zhì)的量的Pd(OAc2反應(yīng)得到的四元鈀雜環(huán)中間體Int17較為穩(wěn)定, 可以直接分離得到. 其結(jié)構(gòu)也通過X-射線衍射得到了確定(圖14, a. Int17可以在

50、一氧化碳氛圍下順利發(fā)生插羰內(nèi)酰胺化反應(yīng)合成-內(nèi)酰胺. 在此基礎(chǔ)上, Gaunt 課題組發(fā)展了溫和條件下,'-四取代的二級胺一步高效轉(zhuǎn)化成雙環(huán)內(nèi)酰胺產(chǎn)物38的反應(yīng), 如圖14b 所示. 這種高效的Pd 0/Pd II 催化循環(huán)過程是用空氣作為最終氧化劑, 催化量的銅鹽作為助氧化劑實現(xiàn)的. 綜合以上兩個反應(yīng)可以看出, 這種二級胺導(dǎo)向形成的鈀雜環(huán)丁烷環(huán)絡(luò)合物可以兼容Pd 0/Pd II 和Pd II /Pd IV 的氧化還原催化過程, 使得從簡單胺出發(fā)高效綠色地順利構(gòu)建一些具有環(huán)張力的小環(huán)含氮雜環(huán)成為可能, 因此為設(shè)計新型的C(sp 3H 鍵官能團化反應(yīng)類型提供了嶄新的反應(yīng)模式.4 總結(jié)與展

51、望近年來, 配位導(dǎo)向的惰性C(sp 3H 鍵的分子內(nèi)直接胺化反應(yīng)成為重要的構(gòu)建含氮雜環(huán)的綠色高效新方法, 表現(xiàn)出了獨特的化學(xué)選擇性. C H 鍵活性次序一般為一級C(sp 3H 鍵>二級C(sp 3H 鍵, 很多情況下芐位2° C H 鍵活性要高于1°非活化的C H 鍵, 即與立體位阻和鍵能有關(guān), 這與C H 鍵進入金屬配位場發(fā)生環(huán)金屬化的機制是一致的, 而與HLF 反應(yīng)和金屬乃春參與的反應(yīng)選擇性恰好相反. 配位導(dǎo)向的惰性C(sp 3H 鍵胺化反應(yīng)的這種獨特的化學(xué)選擇性使其可以用來高效合成其它方法難以合成的含氮雜環(huán).通過對螯合配位導(dǎo)向?qū)崿F(xiàn)的C(sp 3H 鍵分子內(nèi)胺化

52、反應(yīng)的研究, 配位導(dǎo)向基不同位置和不同類型的C(sp 3H 鍵的活性次序得到了闡明, 在此基礎(chǔ)上實現(xiàn)了如-, -內(nèi)酰胺、四氫吡咯、四氫吲哚等重要含氮雜環(huán)的高效合成. 單齒定位基團參與的分子內(nèi)C(sp 3N 鍵形成反應(yīng)也有了重要進展. 除鈀之外, 廉價的銅、銀、鎳等金屬催化的非活化C(sp 3H 鍵的胺化過程的研究也為發(fā)展成本更加低廉、選擇性更多樣化的含氮雜環(huán)的合成反應(yīng)提供了可能. 隨著研究的深入, 利用分子自身的胺基也作導(dǎo)向基得到新型的四元環(huán)鈀中間體實現(xiàn)了催化的氮雜環(huán)丙烷、-內(nèi)酰胺等張力含氮小環(huán)化合物的高效合成. 這為設(shè)計新型的C H 鍵官能團化反應(yīng)提供了嶄新的活化模式和廣闊的發(fā)展前景.MeO

53、HOOTfHN AgOAc (1.0equiv.4,4'-dimethoxy-2,2'-bipyridine (20mol%PhI(OAc2(2equiv.,K 2CO 3(2equiv.PhCl/DCE,12h,36%MeOOOTf NNHTfNHTfH HAgOAc (2.0equiv.PhI(OAc2(4equiv.,K 2CO 3(4equiv.PhCl/DCE,10h,30%3,4,7,8-Tetramethyl-Phen (40mol%N Tf TfNMeOOHMe N(-CodonospinineN HNH NH N HO 2CHNNH(-Martinellic

54、acid32333圖12 Ag(I-催化的-C(sp 3H 鍵分子內(nèi)胺化反應(yīng)在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用Figure 12 Ag(I-catalyzed intramolecular amination of -C(sp 3H bond and its synthetic applicationsO N H Pd(OAc2,Tol60o COON PdH AcOO Ac Pd 2RR PAr 3,then NaCl (aq.Ar =3,5-(CF 32C 6H 3R =H,34aMe,34bR =H,Int14a Me,Int14bR =H,Int15a Me,Int15bO N R 3R 4H R

55、 1PhI(OAc2,Ac 2O Tol or PhCl,7080oCO N O R 3R 4R 1O NHR 3R 4R 1NuNu-H343536R 1=(substitutedalkyl chain R 2=H or alkyl;R 3,R 4=alkylR2R2Nu =C,N,O,S,F,halide based nucelophiles7examples 11examples 44%81%yieldO ON Pd H OAc R LOAc Int16O(a(b5mol%Pd(OAc2R =H,Int15a (X-rayMe,Int15b (X-rayOON Pd H RPCl Ar

56、Ar Ar R 2圖13 二級胺導(dǎo)向的C(sp 3H 鍵活化得到的四元含鈀雜環(huán)及其催化合成氮雜環(huán)丙烷Figure 13 Innate secondary amine directed formation of four-membered palladacycle and its application in Pd II /Pd IV catalysisNHPd(OAc2NHPd(OAc2(10mol%CO/air (1atm10mol%Cu(OAc2Tol,120o CNONOOO ON OTsNNONF FON OONON O PivOOPiv38b ,84%38c ,57%38d ,62%

57、38e ,71%38f ,72%38g ,55%38h ,66%37a38a ,87%(a(bOInt17(X-rayN PdHAc OO AcPd 2圖14 四甲基哌啶得到的四元含鈀雜環(huán)中間體及其參與的催化羰基化反應(yīng)合成-內(nèi)酰胺Figure 14 Four-membered palladacycle generated from tetramethylpiperidine and its applications in Pd II -catalyzed carbonylation reaction作者簡介 趙金缽博士于1982年出生于山東省德州市. 2004年畢業(yè)于天津大學(xué)化學(xué)系, 獲理學(xué)學(xué)士學(xué)位. 2010年畢業(yè)于中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所, 獲得有機化學(xué)博士學(xué)位(導(dǎo)師: 麻生明研究員. 于201020