中藥抗腫瘤作用分子機(jī)制研究進(jìn)展

1、整理課件整理課件 從天然物質(zhì)中尋找毒副作用小、安全有從天然物質(zhì)中尋找毒副作用小、安全有效的抗腫瘤藥物為近年的研究熱點(diǎn)。中效的抗腫瘤藥物為近年的研究熱點(diǎn)。中藥及其有效成分抗腫瘤作用的分子機(jī)制藥及其有效成分抗腫瘤作用的分子機(jī)制研究取得較大進(jìn)展研究取得較大進(jìn)展,可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞毒性作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、誘細(xì)胞毒性作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、抑制端粒導(dǎo)細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、抑制端粒酶活性等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。酶活性等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。 整理課件 抗腫瘤藥物發(fā)展的重點(diǎn)之一是從天然物抗腫瘤藥物發(fā)展的重點(diǎn)之一是從天然物質(zhì)中尋找活性成分。近年來質(zhì)中尋找

2、活性成分。近年來, ,人們將中藥人們將中藥及其提取成分用于抗腫瘤作用的研究及其提取成分用于抗腫瘤作用的研究, ,對(duì)對(duì)其分子機(jī)制有了不少新的發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)綜述其分子機(jī)制有了不少新的發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)綜述中藥體外抗腫瘤作用分子機(jī)制的研究進(jìn)中藥體外抗腫瘤作用分子機(jī)制的研究進(jìn)展展. . 整理課件 1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 已逐漸認(rèn)識(shí)到線粒體是細(xì)胞凋亡的已逐漸認(rèn)識(shí)到線粒體是細(xì)胞凋亡的“中中心執(zhí)行者心執(zhí)行者”,某些與凋亡相關(guān)的基因產(chǎn)物某些與凋亡相關(guān)的基因產(chǎn)物(蛋白質(zhì)和酶蛋白質(zhì)和酶)均可定位于線粒體。在細(xì)胞均可定位于線粒體。在細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)期凋亡的誘導(dǎo)期,線粒體的結(jié)構(gòu)和功能就開線粒體的結(jié)構(gòu)和功能就開始發(fā)生一些特征性的變化

3、。不少中藥成始發(fā)生一些特征性的變化。不少中藥成分是通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。分是通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。等等1用人參皂甙的細(xì)菌代謝產(chǎn)物處理用人參皂甙的細(xì)菌代謝產(chǎn)物處理人肝癌人肝癌2細(xì)胞后細(xì)胞后,可見典型的細(xì)可見典型的細(xì)胞凋亡現(xiàn)象胞凋亡現(xiàn)象.整理課件 檢測(cè)到檢測(cè)到-3及及-8活性升高活性升高;線粒體跨膜電位消減線粒體跨膜電位消減,細(xì)胞細(xì)胞色素釋放色素釋放;胞質(zhì)因子如、裂胞質(zhì)因子如、裂解解,轉(zhuǎn)入線粒體轉(zhuǎn)入線粒體.而此藥不能誘導(dǎo)而此藥不能誘導(dǎo)從大鼠分離的正常肝細(xì)胞凋亡。從大鼠分離的正常肝細(xì)胞凋亡。等等2報(bào)道報(bào)道,-常青藤素誘導(dǎo)鼠白血常青藤素誘導(dǎo)鼠白血病病388細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制是降低細(xì)胞細(xì)胞凋

4、亡的重要機(jī)制是降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽和蛋白硫醇含量?jī)?nèi)谷胱甘肽和蛋白硫醇含量,增加活性氧的增加活性氧的產(chǎn)生產(chǎn)生,導(dǎo)致線粒體功能紊亂。導(dǎo)致線粒體功能紊亂。 整理課件 有些中藥成分可通過其他途徑誘導(dǎo)細(xì)胞有些中藥成分可通過其他途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。白藜蘆醇只誘導(dǎo)凋亡。白藜蘆醇只誘導(dǎo)53表達(dá)陽性的表達(dá)陽性的2細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡,而對(duì)而對(duì)53表達(dá)陰性表達(dá)陰性的的3細(xì)胞無此效應(yīng)細(xì)胞無此效應(yīng),提示它可能提示它可能是通過是通過53途徑誘導(dǎo)凋亡的。途徑誘導(dǎo)凋亡的。等等3報(bào)道大黃素可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡報(bào)道大黃素可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡,并觀察到凋亡相關(guān)因子并觀察到凋亡相關(guān)因子53、21、-3水平升高。水平升高。等等4報(bào)道吳茱萸堿可破

5、壞報(bào)道吳茱萸堿可破壞-2和基因表達(dá)的平衡和基因表達(dá)的平衡,通過通過途徑誘導(dǎo)人宮頸癌細(xì)胞凋亡途徑誘導(dǎo)人宮頸癌細(xì)胞凋亡 .整理課件 2細(xì)胞毒作用細(xì)胞毒作用 2.1抑制、蛋白質(zhì)合成抑制、蛋白質(zhì)合成 許多抗腫瘤和扶正中藥是通過改變癌細(xì)胞許多抗腫瘤和扶正中藥是通過改變癌細(xì)胞和蛋白質(zhì)代謝來發(fā)揮作用的。冬凌和蛋白質(zhì)代謝來發(fā)揮作用的。冬凌草甲素可抑制腫瘤細(xì)胞的、草甲素可抑制腫瘤細(xì)胞的、及蛋白質(zhì)的合成及蛋白質(zhì)的合成,其機(jī)制可能是抑制了其機(jī)制可能是抑制了聚合酶聚合酶的活性。等的活性。等5報(bào)道紫報(bào)道紫云英根水提液能抑制胃癌及云英根水提液能抑制胃癌及細(xì)胞生長(zhǎng)細(xì)胞生長(zhǎng),并可觀測(cè)到細(xì)胞的并可觀測(cè)到細(xì)胞的合成受到抑制合成受

6、到抑制,而未出現(xiàn)凋亡。而未出現(xiàn)凋亡。整理課件 2.2拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 真核細(xì)胞的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由兩種關(guān)鍵真核細(xì)胞的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由兩種關(guān)鍵拓?fù)洚悩?gòu)酶調(diào)節(jié)拓?fù)洚悩?gòu)酶調(diào)節(jié),它們?cè)趶?fù)制、轉(zhuǎn)它們?cè)趶?fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組錄、重組,以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用,如喜如喜樹堿化合物即為拓?fù)洚悩?gòu)酶樹堿化合物即為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑抑制劑,鬼鬼臼毒素類藥物為拓?fù)洚悩?gòu)酶臼毒素類藥物為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。抑制劑。研究證實(shí)綠茶中提取的表沒食子兒茶精研究證實(shí)綠茶中提取的表沒食子兒茶精-3-沒食子酸沒食子酸(-) -3-,可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶可抑

7、制拓?fù)洚悩?gòu)酶、的的活性?；钚?。 整理課件 有些中藥成分阻斷腫瘤細(xì)胞有絲分裂過程有些中藥成分阻斷腫瘤細(xì)胞有絲分裂過程, ,或是通過抑制微管蛋白聚合使細(xì)胞分裂?；蚴峭ㄟ^抑制微管蛋白聚合使細(xì)胞分裂停滯于有絲分裂中期。紫杉醇即為此類藥物。滯于有絲分裂中期。紫杉醇即為此類藥物。等等66用丹參中分離的用丹參中分離的處理多種人類腫瘤細(xì)胞株后處理多種人類腫瘤細(xì)胞株后, ,可觀可觀察到細(xì)胞周期受阻于有絲分裂期察到細(xì)胞周期受阻于有絲分裂期, ,免疫化學(xué)免疫化學(xué)研究顯示細(xì)胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變研究顯示細(xì)胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變, ,實(shí)驗(yàn)表實(shí)驗(yàn)表明它能夠抑制微管聚合。明它能夠抑制微管聚合。等等77報(bào)道紫花牡荊素能使細(xì)胞停報(bào)

8、道紫花牡荊素能使細(xì)胞停滯于滯于2 2期期, ,可觀測(cè)到紡錘體斷裂可觀測(cè)到紡錘體斷裂, ,提示此藥提示此藥具有抗有絲分裂活性的作用。具有抗有絲分裂活性的作用。 整理課件 3 3調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 3.13.1蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 蛋白接受信號(hào)蛋白接受信號(hào), ,通過胞內(nèi)第二信使激活通過胞內(nèi)第二信使激活蛋白激酶引起一系列生理效應(yīng)。蛋白激酶蛋白激酶引起一系列生理效應(yīng)。蛋白激酶包括依賴性的蛋白激酶包括依賴性的蛋白激酶( () )、依賴的蛋白激酶等。、依賴的蛋白激酶等。蛋白與鳥苷三磷酸蛋白與鳥苷三磷酸( () )結(jié)合后還可結(jié)合后還可激活磷脂酶激活磷脂酶, ,水解磷

9、酸肌醇為三磷酸肌水解磷酸肌醇為三磷酸肌醇醇( (3)3)和二?；视秃投；视? (),),作用于作用于2+2+和蛋白激酶和蛋白激酶( () )。整理課件 一般認(rèn)為一般認(rèn)為-與與-途徑為一種動(dòng)態(tài)的調(diào)控關(guān)系途徑為一種動(dòng)態(tài)的調(diào)控關(guān)系,前者對(duì)細(xì)胞增前者對(duì)細(xì)胞增殖起負(fù)調(diào)節(jié)作用殖起負(fù)調(diào)節(jié)作用,促進(jìn)其分化促進(jìn)其分化,而后者相反。而后者相反。白龍片可使人胃癌細(xì)胞內(nèi)水平和白龍片可使人胃癌細(xì)胞內(nèi)水平和活性升高、含量與活性活性升高、含量與活性下降。等下降。等8用植物用植物 的的水提液和提純的主要成分去甲二氫煎創(chuàng)木水提液和提純的主要成分去甲二氫煎創(chuàng)木脂酸作用于淋巴瘤脂酸作用于淋巴瘤-5147細(xì)胞細(xì)胞,結(jié)果顯結(jié)果顯

10、示水提液能升高細(xì)胞內(nèi)水平示水提液能升高細(xì)胞內(nèi)水平,同時(shí)同時(shí)還阻斷了通路和還阻斷了通路和2+的內(nèi)流的內(nèi)流,抑抑制細(xì)胞增殖制細(xì)胞增殖,而去甲二氫煎創(chuàng)木脂酸的抗腫而去甲二氫煎創(chuàng)木脂酸的抗腫瘤 作 用 只 與 的 抑 制 相 關(guān) 。瘤 作 用 只 與 的 抑 制 相 關(guān) 。 整理課件 3.2酶偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑酶偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 酶偶聯(lián)受體信號(hào)通路主要通過蛋白質(zhì)特酶偶聯(lián)受體信號(hào)通路主要通過蛋白質(zhì)特定氨基酸殘基的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)來傳遞定氨基酸殘基的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)來傳遞信息信息,一些受體具有酪氨酸激酶活性一些受體具有酪氨酸激酶活性,而而且有些原癌基因成員本身就是蛋白激酶。且有些原癌基因成員本身就是蛋白

11、激酶。在大多數(shù)腫瘤中在大多數(shù)腫瘤中,酪氨酸激酶活性升高酪氨酸激酶活性升高,許多研究發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物能抑制此類許多研究發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物能抑制此類激酶活性。絲裂原激活的蛋白激酶激酶活性。絲裂原激活的蛋白激酶()磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一條重要的信號(hào)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一條重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,與細(xì)胞的增殖、分化密切相關(guān)。與細(xì)胞的增殖、分化密切相關(guān)。整理課件 包括包括3組組:-端激酶端激酶()、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶()和和38激酶。可抑制腫瘤細(xì)胞激酶。可抑制腫瘤細(xì)胞酪氨酸激酶和的活性酪氨酸激酶和的活性,同時(shí)降低同時(shí)降低原癌基因和的水平。原癌基因和的水平。等等9報(bào)道紫草素能抑制人表皮樣報(bào)道

12、紫草素能抑制人表皮樣癌細(xì)胞生長(zhǎng)癌細(xì)胞生長(zhǎng),其機(jī)制與降低表皮生長(zhǎng)因子其機(jī)制與降低表皮生長(zhǎng)因子受體受體()、蛋白酪氨酸、蛋白酪氨酸激酶磷酸化水平激酶磷酸化水平,升高的水平有關(guān)。升高的水平有關(guān)。本身無酶活性的酪氨酸激酶偶聯(lián)受體偶本身無酶活性的酪氨酸激酶偶聯(lián)受體偶聯(lián)并激活胞內(nèi)蛋白激酶聯(lián)并激活胞內(nèi)蛋白激酶整理課件 繼續(xù)作用于下游的信號(hào)蛋白繼續(xù)作用于下游的信號(hào)蛋白,其中最重要其中最重要的為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活的為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活()。等等10報(bào)道葫蘆報(bào)道葫蘆素素能快速降低能快速降低-轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化的33細(xì)胞和人類肺腺癌細(xì)胞和人類肺腺癌549細(xì)胞中的細(xì)胞中的磷酸酪氨酸磷酸酪氨酸3的水平的水平,也能夠降也能夠降低

13、磷酸化水平低磷酸化水平,但不抑制其他信號(hào)但不抑制其他信號(hào)分子分子,如或如或,表明葫蘆素表明葫蘆素為為-3途徑的選擇性抑制途徑的選擇性抑制劑。劑。 整理課件 4誘導(dǎo)細(xì)胞分化誘導(dǎo)細(xì)胞分化 惡性腫瘤細(xì)胞在形態(tài)、功能等方面都類似惡性腫瘤細(xì)胞在形態(tài)、功能等方面都類似于未分化的胚胎細(xì)胞于未分化的胚胎細(xì)胞,分化誘導(dǎo)劑可使腫分化誘導(dǎo)劑可使腫瘤細(xì)胞向正常成熟方向逆轉(zhuǎn)瘤細(xì)胞向正常成熟方向逆轉(zhuǎn),一般不直接一般不直接殺傷腫瘤細(xì)胞。已發(fā)現(xiàn)有多種中藥成分可殺傷腫瘤細(xì)胞。已發(fā)現(xiàn)有多種中藥成分可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化。人參成分可促使肝癌誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化。人參成分可促使肝癌-7721細(xì)胞分化細(xì)胞分化,使其細(xì)胞形態(tài)使其細(xì)胞形態(tài)和超微結(jié)

14、構(gòu)趨于正常和超微結(jié)構(gòu)趨于正常,分泌減少分泌減少 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(-)及耐熱性堿性磷酸及耐熱性堿性磷酸酶酶()活性降低活性降低,白蛋白分泌增加白蛋白分泌增加且堿性磷酸酶且堿性磷酸酶()活性升高活性升高,并使并使211和和164表達(dá)升高。表達(dá)升高。 整理課件 等等11報(bào)道茯苓中的多糖片段報(bào)道茯苓中的多糖片段可使可使66.6%的人淋巴瘤的人淋巴瘤937細(xì)胞和細(xì)胞和49.4%的人早幼粒白血病的人早幼粒白血病-60細(xì)胞誘細(xì)胞誘導(dǎo)分化為成熟的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞導(dǎo)分化為成熟的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,表表現(xiàn)出正常的生理功能且表達(dá)標(biāo)志性表面現(xiàn)出正常的生理功能且表達(dá)標(biāo)志性表面抗原抗原11、68和和14;同時(shí)

15、同時(shí)可檢測(cè)到可檢測(cè)到-和和-水平升高。水平升高。等等12用黑豆中提取的多糖成用黑豆中提取的多糖成分加入用單核細(xì)胞制備而成的條件培養(yǎng)分加入用單核細(xì)胞制備而成的條件培養(yǎng)基基,可誘導(dǎo)可誘導(dǎo)937細(xì)胞分化細(xì)胞分化,同時(shí)測(cè)得同時(shí)測(cè)得、白介素等水平升高、白介素等水平升高,而單獨(dú)用多糖或而單獨(dú)用多糖或條件培養(yǎng)基處理細(xì)胞無此效果條件培養(yǎng)基處理細(xì)胞無此效果,說明多糖說明多糖成分可能是在條件培養(yǎng)基中激活了單核成分可能是在條件培養(yǎng)基中激活了單核細(xì)胞的免疫反應(yīng)細(xì)胞的免疫反應(yīng),從而抑制從而抑制937細(xì)胞增細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)分化。殖和誘導(dǎo)分化。 整理課件 5逆轉(zhuǎn)多藥耐藥逆轉(zhuǎn)多藥耐藥 腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥()是

16、導(dǎo)致腫瘤是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的主要原因之一。的發(fā)化療失敗的主要原因之一。的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜生機(jī)制非常復(fù)雜,多藥耐藥基因多藥耐藥基因-1(-1)編碼的編碼的-糖蛋白糖蛋白(-)高表達(dá)高表達(dá)被認(rèn)為是產(chǎn)生最主要的原因。粉被認(rèn)為是產(chǎn)生最主要的原因。粉防已堿是目前報(bào)道最多的中藥單體逆轉(zhuǎn)防已堿是目前報(bào)道最多的中藥單體逆轉(zhuǎn)劑劑,可增加抗腫瘤藥物在耐藥細(xì)胞內(nèi)積聚可增加抗腫瘤藥物在耐藥細(xì)胞內(nèi)積聚,而對(duì)敏感細(xì)胞作用不明顯。等而對(duì)敏感細(xì)胞作用不明顯。等13報(bào)道人參皂甙報(bào)道人參皂甙(3)能促進(jìn)耐長(zhǎng)春新堿能促進(jìn)耐長(zhǎng)春新堿的人口腔上皮癌的人口腔上皮癌20細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)123的積聚的積聚,逆轉(zhuǎn)細(xì)胞對(duì)多種抗腫瘤藥物逆轉(zhuǎn)細(xì)胞對(duì)多種

17、抗腫瘤藥物的耐藥。的耐藥。整理課件 實(shí)驗(yàn)顯示人參皂甙實(shí)驗(yàn)顯示人參皂甙(3)不是通過抑制不是通過抑制r-1基因表達(dá)和基因表達(dá)和-水平發(fā)揮作水平發(fā)揮作用用,而是與抗腫瘤藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而是與抗腫瘤藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合-,從而阻止藥物流出。等從而阻止藥物流出。等14用用20種自然黃酮類處理乳腺癌耐藥種自然黃酮類處理乳腺癌耐藥蛋白過度表達(dá)的蛋白過度表達(dá)的-7細(xì)胞細(xì)胞,大多黃大多黃酮類能增加酮類能增加-7細(xì)胞內(nèi)的蒽類藥物細(xì)胞內(nèi)的蒽類藥物積聚積聚,逆轉(zhuǎn)蒽類耐藥。大量研究證實(shí)許多逆轉(zhuǎn)蒽類耐藥。大量研究證實(shí)許多中藥復(fù)方及一些有效單藥還可作用于谷中藥復(fù)方及一些有效單藥還可作用于谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶等逆轉(zhuǎn)腫瘤胱甘肽

18、轉(zhuǎn)硫酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶等逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥細(xì)胞耐藥,起到增效減毒的作用。起到增效減毒的作用。 整理課件 6抑制端粒酶活性抑制端粒酶活性 端粒酶具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性端粒酶具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性,能以自身能以自身亞單位為模板合成端粒亞單位為模板合成端粒,維持細(xì)維持細(xì)胞染色體端粒長(zhǎng)度胞染色體端粒長(zhǎng)度,從而穩(wěn)定染色體。端從而穩(wěn)定染色體。端粒酶在分化的體細(xì)胞中檢測(cè)不到粒酶在分化的體細(xì)胞中檢測(cè)不到,但是在但是在絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中端粒酶則重新被激活絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中端粒酶則重新被激活,使細(xì)胞永生化。一些中藥可作用于端粒酶使細(xì)胞永生化。一些中藥可作用于端粒酶,如復(fù)方健脾理氣方、扶正抑癌湯等如復(fù)方健脾理氣方、扶正抑癌湯等,淫羊淫羊藿苷也可抑制端粒酶活性藿苷也可抑制端粒酶活性,同時(shí)上調(diào)同時(shí)上調(diào)-21、下調(diào)、下調(diào)-的表達(dá)水平。還有研的表達(dá)水平。還有研究表明可抑制多種腫瘤細(xì)胞的端究表明可抑制多種腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性。粒酶活性。整理課件 等等15用苦參堿作用于人髓用苦參堿作用于人髓樣紅白血病樣紅白血病562細(xì)胞數(shù)天后細(xì)胞數(shù)天后,檢測(cè)到細(xì)檢測(cè)到細(xì)胞端粒酶活性顯著降低胞