減少破傷風和白喉類毒素不良反應的合理方法

1、減少破傷風和白喉類毒素不良反應的合理方法         05-12-16 10:15:00     作者：佚名    編輯：studa9ngns摘要 本文概述了接種白喉和破傷風類毒素（DT）后產(chǎn)生不良反應的原因，并提出了減少這些不良反應的建議。 預防接種是控制傳染病最有效的方法。疫苗接種計劃的成功取決于許多因素，最重要的因素是群眾與醫(yī)生對免疫計劃的接受程度，而影響常規(guī)疫苗可接受性的關鍵因素之一是與局部和全身不良反應相關的安全性。以百日

2、咳菌苗為例，在某些國家，因大部分人群拒絕接種而造成百日咳病例增加。有時為了減少不良反應而修改免疫接種計劃，這也會造成發(fā)病率增高。最近在獨聯(lián)體國家發(fā)生的白喉流行就是例子，這是由于這些國家的低免疫覆蓋率及為防止不良反應而將成人型破傷風-白喉類毒素（Td）用于兒童初免而造成的。Td因白喉類毒素含量少而不能誘發(fā)長期保護作用。因此，為了使大規(guī)模接種獲得成功，應盡量減少不良反應。DTP的不良反應通常被歸咎于百日咳組分，但DT也會引起不良反應。一些國家研制和批準使用的百日咳無細胞菌苗DTP（DTaP）最終將取代DTP，提高破傷風和白喉類毒素純度，應能減少DTaP接種后的不良反應。 目前在大多數(shù)DTP和DTa

3、P中所使用的DT，與DtaP中高度純化的百日咳無細胞組分（90%）相比是部分純化的（抗原純度約為60%）。有足夠的數(shù)據(jù)表明DT接種后的不良反應是由于菌苗中存在高比例的污染物輔助抗原所致；也有報道表明，不良反應與高水平的全身性抗毒素抗體的存在有關。 大多數(shù)早期研究是用甲醛處理后提純的“所謂的高度純化類毒素”，它含有能與類毒素共價結合的反應原性污染抗原，或使用部分精制的毒素，這在當時（1938年）被認為是高度純化的制品。后來，更加純化的毒素是由發(fā)酵罐培養(yǎng)的細菌生產(chǎn)的。在本文中，作者綜合了有關DT不良反應的現(xiàn)有資料以期獲得有用信息，以便能夠采用合理的方法盡量減少不良反應，尤其是白喉類毒素的不良反應。

4、 類毒素的不良反應 對類毒素和滅活和減毒菌苗發(fā)生的反應已有許多報道。局部和全身性速發(fā)型過敏反應常常是由IgE抗體介導的，而遲發(fā)型過敏反應則是由T細胞介導的。雖然大多數(shù)反應是溫和的，但偶有某些菌苗相關性嚴重反應（壞死、高熱）和過敏反應發(fā)生，白喉類毒素接種后能引起各型變態(tài)反應。這些反應涉及不同機理，包括：（1）以前的接種或亞臨床感染引起的菌苗抗原或污染輔助抗原（菌苗雜質(zhì)）的致敏作用；（2）抗菌苗抗原反應素型（IgE）抗體的產(chǎn)生，這種抗體易由某些佐劑（如鋁佐劑）誘發(fā)；（3）Arthus型反應是由對多次菌苗加強接種的應答中存在的高水平的全身性特異性抗體而造成的。 佐劑的作用 能夠提高弱免疫原性類毒素免

5、疫應答的佐劑亦會產(chǎn)生不良副作用。精心篩選佐劑以保持佐劑性和反應原性之間平衡和較好的風險-受益比率，可最大限度降低不良反應。雖然礦質(zhì)性佐劑已廣泛使用多年，但仍有局限性，包括引起局部反應和誘導IgE抗體產(chǎn)生。為了增強或調(diào)節(jié)免疫應答，目前已對不同佐劑進行研究。在任何一種安全的、無致癌性新佐劑使用前均需對其進行長期監(jiān)測以便用于常規(guī)免疫。 佐劑選擇非常重要，最近在瑞典因懼怕百日咳組分引起不良反應而中止了DTP接種，采用氫氧化鋁吸附的DT對兒童進行接種。多數(shù)接種DT的兒童在10歲加強免疫時表現(xiàn)出對DT過敏，許多DT接種者表現(xiàn)出菌苗相關性不良反應。然而某些以無佐劑DTP免疫的兒童卻無反應。這些形容結果使一些

6、作者開始探求替代鋁劑的佐劑。他們指出用氫氧化鋁作佐劑會使接種者對菌苗抗原外的組分過敏。過敏反應由IgE抗體介導，它刺激組織胺及其他活性物質(zhì)釋放，增加抗原特異性IgE抗體產(chǎn)生。已弄清鋁佐劑可誘發(fā)Th2型應答，刺激IgE抗體產(chǎn)生。 使用磷酸鈣佐劑不誘生IgE抗體，在法國和其他國家多年來使用吸附的單一或結合的D、T、P、脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗，甚至使用變應原提取液，均可避免疫苗相關性（IgE介導）不良反應。由巴斯德研究院研制的無佐劑的、滅活的戊二醛聚合菌苗及變應原，在人和動物中均顯示出與礦質(zhì)性佐劑吸附菌苗相仿的高度免疫原性。 Aggerbeck等認為磷酸吸附DT比氫氧化鋁吸附制品更具有免疫原性，然而皮下

7、注射磷酸鈣吸附制劑引起的不良反應多于鋁吸附制劑。在近期發(fā)表的研究中，磷酸鈣制劑的劑量已降至鋁制劑的一半，兩種制劑顯示出相似的免疫原性，但磷酸鈣制劑引起的不良反應少于鋁 制劑。 接種途徑 對礦質(zhì)性佐劑吸附菌苗而言，接種途徑在避免局部不良反應中起著重要作用。吸附菌苗皮下注射可引起結節(jié)，而肌肉注射則無此反應，許多國家尤其是美國均推薦肌肉注射。雖然礦質(zhì)性佐劑吸附菌苗通常由肌肉注射途徑接種，但仍有皮下注射而造成局部副反應增加的例子。 菌苗和污染輔助抗原的致敏作用 50年代后期，巴斯德研究院的工作人員用Td進行加強接種后，觀察到了包括蕁麻疹在內(nèi)的嚴重不良反應。用稀釋的白喉或破傷風類毒素進行皮試，發(fā)現(xiàn)其致敏

8、作用僅與粗制白喉類毒素有關，隨后用純化毒素制成的類毒素經(jīng)磷酸鈣吸附后接種則不產(chǎn)生不良反應，這說明不良反應不是由類毒素引起的，而是存在于部分純化的DT中的污染輔助抗原所致。 為證實這些發(fā)現(xiàn)而進行了系統(tǒng)研究，大量受試者進行皮內(nèi)試驗以確定白喉類毒素制劑中的致敏組分。研究目的是為確定這種不良反應是由毒素分子本身還是由菌苗中污染的輔助抗原引起的。用下列制劑進行皮試：（1）D1，粗制白喉類毒素制品；（2）D2，純化毒素制成的白喉類毒素；（3）D3，粗制超濾類毒素滲透物；（4）D4，粗制超濾白喉類毒素。D1、D2或D4制品均稀釋到6Lf/ml，D3則稀釋到相應濃度水平。200名健康人于上臂皮內(nèi)注射0.1ml

9、每種制品，24小時后測量紅斑和丘疹的直徑。測試結果表明，75%對粗制類毒素（D1和D4）呈陽性反應，10%對精制類毒素（D2）呈陽性反應，而對D3的陽性反應少見且輕微。大多數(shù)受試者對純化類毒素（D2）及超濾類毒素滲透物（D3）不產(chǎn)生反應，而對粗制類毒素制劑（D1和D4）產(chǎn)生反應，許多人表現(xiàn)出較大范圍的局部反應。大多數(shù)20歲以上的受試者對純化類毒素（D2）不過敏或對粗制類毒素（D1）產(chǎn)生弱反應。因此，對粗制品或部分純化的白喉類毒素的不良反應大多與輔助抗原或培養(yǎng)濾液中的其他蛋白有關。這些抗原可能是在粗制毒素甲醛脫毒過程中通過共價亞甲基橋與毒素偶聯(lián)的。 錫克試驗 錫克試驗是測定抗白喉免疫力的有用方法。陽性反應是以在接種部位出現(xiàn)炎癥區(qū)為特征，系因血中缺乏抗毒素所致。給受試者上臂皮內(nèi)注射粗制和純白喉毒素，65%對粗制毒素呈陽性反應的人對精制毒素則呈陰性反應，用血